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Le Professeur Berche fait ici le point sur les importants travaux en cours à l'Hôpital Necker-Enfants malades sur l'hypothèse infectieuse de la maladie de Crohn. Ces recherches soutenues depuis 1994 par l' afa et l'Institut Electricité Santé devraient permettre d'infirmer ou de confirmer l'hypothèse infectieuse de la maladie de Crohn, qui est importante pour ses conséquences thérapeutiques potentielles.

La maladie de Crohn réalise un processus inflammatoire chronique du tube digestif évoluant par poussées, nécessitant dans plus des deux tiers des cas, après plusieurs années d'évolution, la résection du segment intestinal lésé. Sa cause demeure aujourd'hui inconnue Parmi les étiologies évoquées depuis la découverte de cette maladie, l'origine infectieuse de la maladie a été évoquée, basée sur des arguments épidémiologiques et des arguments microbiologiques.

Epidémiologie de la maladie de Crohn

L'étude de la répartition géographique des patients atteints de la maladie de Crohn montre l'existence d'un gradient nord-sud, la maladie étant fréquente dans les pays occidentaux, incluant le nord des Etats-Unis, la Scandinavie, le Royaume-Uni et la France, alors qu'elle est beaucoup plus rare dans les pays tropicaux d'Afrique, d'Asie ou d'Amérique du Sud. L'incidence de la maladie oscille aux Etats-Unis entre 3,1 à 13,1 cas pour 100 000 habitants. En France, on sait que la région Nord-Pas-de-Calais est particulièrement touchée, avec un taux estimé à 6.3 cas pour 100 000 habitants comparable aux plus fortes incidences observées en Europe du Nord. L'existence de foyers de la maladie évoque la possibilité d'une maladie d'origine infectieuse.

L'existence de cas familiaux de maladie de Crohn pourrait plaider en faveur de l'origine génétique de cette maladie. L'analyse de plusieurs centaines de patients montre en effet l'existence d'un risque fortement accru de voir apparaître la maladie chez les membres de la famille proche. 5 à 10 % des patients ont des parents, ascendants, fratrie, cousins souffrant de la maladie. De plus, le risque de contracter une maladie de Crohn est 30 fois plus élevé chez les jumeaux vrais, même séparés, et 13 fois plus élevé chez les parents proches. Cependant, l'apparition de cas familiaux, touchant notamment les deux parents, pourtant génétiquement non apparentés, ont été rapportés dans la littérature à plusieurs reprises. Les conjoints sont souvent infectés successivement à plusieurs années de distance après leur rencontre (entre 4 et 8 ans).

Ces observations sur des couples mariés évoquent donc la possibilité d'une maladie transmissible où la promiscuité domestique pourrait jouer un rôle. L'ensemble des données épidémiologiques, notamment la progression régulière de la maladie, sa répartition en foyers parfois très actifs, l'existence de cas familiaux incluant des couples mariés non apparentés et leurs enfants, évoquent fortement le rôle de facteurs environnementaux, en particulier celui d'un agent infectieux transmissible à l'origine de la maladie. La rareté de la maladie avant l'âge de 10 ans et la cinétique d'apparition des cas familiaux survenant par vagues successives avec des décalages de plusieurs années plaident en faveur d'une maladie infectieuse à incubation longue liée à un agent infectieux à réplication lente. Cette longue incubation signifierait aussi que la contamination pourrait avoir lieu dans la petite enfance pour la majorité des patients atteints entre l'âge de 10 et 20 ans. Enfin, l'existence de longues phases de latence, avec des poussées de survenue imprévisible, évoque la possibilité d'un agent infectieux quiescent avec des reprises évolutives déclenchées peut-être plusieurs mois avant l'expression clinique de la poussée par des stimuli environnementaux.

La maladie de Crohn et les mycobactéries

L'hypothèse d'une mycobactérie à l'origine de la maladie a été suspectée dès la description anatomopathologique des lésions granulomateuses en 1913. Cette hypothèse est reconsidérée depuis quelques années, notamment du fait de l'apparition d'outils moléculaires permettant de sensibiliser considérablement le diagnostic microbiologique. Parmi les candidats, Mycobacterium paratuberculosis a été évoqué à partir de 1984. Il s'agit d'une mycobactérie responsable d'une maladie animale assez proche de la maladie de Crohn, la maladie de Johne, infection intestinale chronique où le rôle de M. paratuberculosis est prouvé. Il s'agit d'une espèce qui croît extrêmement difficilement en culture et qui a été mise seulement en évidence par cette technique chez 15 % des patients adultes atteints de maladie de Crohn. L'utilisation d'une technique d'amplification génomique (PCR) a permis d'obtenir, pour certaines équipes, des signaux positifs pour M. paratuberculosis à partir des tissus de patients atteints de maladie de Crohn, qu'il s'agissent de biopsies ou de pièces opératoires. Dans notre laboratoire à l'Hôpital Necker-Enfants Malades, une étude sur 18 enfants atteints de maladie de Crohn, a permis de détecter des signaux positifs chez 13 des 18 patients (72 %), et 7 signaux positifs sur 29 patients témoins atteints d'autres affections digestives (24  %). Cependant, ces résultats et ceux d'autres équipes restent contradictoires, liés au fait que la technique d'amplification génique est une technique très sensible qui peut éventuellement être sujette à des contaminations, et donc à des réactions faussement positives, mais aussi faussement négatives.
Il faut savoir que M. paratuberculosis est une espèce bactérienne très largement répandue dans la nature du fait de l'impact important de la maladie de Johne dans le bétail.
Cette infection intestinale chronique, principalement localisée à l'iléon et au côlon, entraîne une excrétion importante de bactéries dans l'environnement, avec la possibilité de contamination, notamment du lait.

L'hypothèse du rôle de M. paratuberculosis dans la maladie de Crohn impliquerait le scénario suivant:

1. Une contamination orale à partir de l'environnement, probablement par l'intermédiaire de l'eau ou du lait souillé par des mycobactéries provenant d'animaux malades ou asymptomatiques; cette contamination pourrait avoir lieu dans la petite enfance et être suivie d'une période d'incubation de 5 à 10 ans comme dans le cas de la lèpre.
2. Pendant cette période, les bactéries coloniseraient les formations lymphoïdes du tube digestif, telles que les plaques de Peyer, de façon totalement asymptomatique.
3. L'expression clinique de la maladie ne surviendrait que chez certains sujets génétiquement prédisposés; les bactéries en faible petit nombre persisteraient à l'état quiescent dans les granulomes non caséeux en dehors des poussées.
4. Les poussées pourraient être la conséquence d'une reprise de la croissance bactérienne et de son extension à des tissus sains entraînant une nouvelle réponse inflammatoire; certains stimuli, notamment alimentaires, pourraient favoriser la reprise de la croissance.

Ce scénario demeure hypothétique, mais n'exclut pas que la maladie de Crohn ,qui présente un certain polymorphisme clinique, puisse être due à plusieurs espèces de mycobactéries. S'il se confirmait, le scénario proposé permettrait de faire plusieurs prédictions. L'existence de foyers épidémiques devrait coïncider avec une infection massive du cheptel dans la région et avec des habitudes alimentaires particulières. De plus, les antibiotiques actifs de M. paratuberculosis, tels que la clarithromycine, la rifabutine ou l'éthambutol, devraient avoir un effet favorable sur l'évolution de la maladie. Aussi attrayant que soit ce scénario, il reste à démontrer et beaucoup de travail est encore nécessaire pour aboutir. Il ne faut pas non plus éliminer formellement la possibilité que d'autres bactéries soient à l'origine de cette maladie. C'est pourquoi il nous faut intensifier nos recherches pour éliminer ou conforter l'hypothèse infectieuse de la maladie de Crohn du fait des conséquences thérapeutiques qu'elle entraîne pour les malades.

Pr P. Berche

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