Archives de presse

Dr Xavier Dray
Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore (États-Unis)

 

 

Frøslie KF, Jahnsen J, Moum BA, Vatn MH; IBSEN Group. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology 2007 ; 133 : 412-22.

 

 

La persistance de lésions muqueuses pourrait représenter un facteur de récidive de MICI, même en l'absence de signes cliniques ou biologiques ; la médecine factuelle n'en a cependant pas apporté la preuve. Une étude de cohorte norvégienne fournit des données objectives solides sur le rôle pronostique de la cicatrisation muqueuse.

 

Cette étude prospective norvégienne avait pour objectifs, d'une part d'examiner les relations entre les caractéristiques cliniques au diagnostic de maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) et la survenue de cicatrisation muqueuse à 1 an et, d'autre part, d'étudier l'impact pronostique à 5 ans de l'obtention de la cicatrisation muqueuse un an après le diagnostic.

 

Résumé

Une cohorte de 843 cas incidents de MICI a été constituée entre 1990 et 1994, auprès de 15 hôpitaux et 1 200 médecins norvégiens dans un bassin de population d'un million d'habitants. Les traitements médicaux étaient laissés au libre choix des thérapeutes (les biothérapies n'étaient pas disponibles à cette époque), tandis que les indications chirurgicales étaient discutées de façon collégiale au sein du groupe d'étude. Après exclusion des patients opérés (103 d'emblée, 18 dans l'année suivant le diagnostic), 354 patients atteints de recto-colite hémorragique (RCH) et 141 patients atteints de maladie de Crohn (MC) ont eu une évaluation endoscopique, 14 mois en moyenne après le diagnostic de MICI.

 

Résultats initiaux

Les taux de cicatrisation muqueuse dans la RCH et la MC étaient respectivement de 50 % et 38 %.

• Dans la RCH, une analyse multivariée identifiait deux facteurs indépendants de cicatrisation muqueuse :
  • le niveau d'éducation (scolarité > 12 ans, odds ratio [OR] = 2,08 ; IC_{95 %} [1,27- 3,43] ; p = 0,004) ;
  • l'extension de la maladie (pancolite, OR = 2,56 ; IC_{95 %} [1,38-4,75], p = 0,02).
• Dans la MC, une fièvre lors du diagnostic était un facteur indépendant de cicatrisation muqueuse (OR = 2,97 ; IC_{95 %} [1,12-7,88] ; p = 0,03), tandis qu'un traitement par corticoïdes était associé négativement à la survenue d'une cicatrisation muqueuse (OR = 0,31 ; IC95 % [0,12-0,77] ; p = 0,01).

 

 

Résultats du suivi à 5 ans

Les patients ayant eu une première évaluation endoscopique étaient suivis 4 années supplémentaires, avec comme principal critère d'évolution péjorative la survenue d'une résection digestive.

• Dans le groupe RCH, 3 (2 %) des 178 patients ayant une cicatrisation muqueuse à 1 an ont eu une colectomie à 5 ans, versus 15 (9 %) des 172 patients sans cicatrisation muqueuse à 1 an. Cette différence était statistiquement significative (risque relatif [RR] de colectomie après cicatrisation muqueuse = 0,22 ; IC_{95 %} [0,06-0,79] ; p = 0,02), y compris après ajustement sur d'autres variables d'intérêt (âge, tabagisme, délai diagnostique, niveau d'éducation, extension de la maladie).
• Dans le groupe MC, 6 (12 %) des 50 patients avec cicatrisation muqueuse et 18 (22 %) des 80 patients sans cicatrisation muqueuse à 1 an ont eu une résection intestinale à 5 ans. Dans ce groupe, le risque relatif de résection intestinale après cicatrisation muqueuse était de 0,47 (IC_{95 %} [0,19-1,18] ; p = 0,10). La proportion de patients sous corticoïdes cinq ans après le diagnostic, était significativement plus faible dans le groupe ayant obtenu une cicatrisation muqueuse à 1 an (13 %) par rapport au groupe dans lesquel des lésions muqueuses persistaient (32 %, p = 0,02). Cependant, une proportion comparable de patients avaient reçu des corticoïdes au cours des 5 ans de suivi (73 % vs 80 %, respectivement). De même, il n'existait pas d'association significative entre cicatrisation muqueuse à 1 an et survenue de complications suppuratives de MC à 5 ans (abcès ou fistules, 22 % dans le groupe avec cicatrisation muqueuse à 1 an vs 30 % chez les patients avec persistance de lésions endoscopiques ; p = 0,37).

 

 

 

Commentaires:

Outre l'identification de facteurs explicatifs de cicatrisation muqueuse au cours des MICI, ce travail fournit des données objectives originales sur le rôle pronostique de la cicatrisation muqueuse, avec une réduction significative de recours à la colectomie dans la RCH et une tendance (différence non statistiquement significative) à la diminution des complications et au recours aux corticoïdes dans la MC. Certaines limites méritent cependant d'être soulignées. L'évaluation de la cicatrisation muqueuse est évalué à partir d'un nombre modéré d'évènements (chirurgie, complications) limitant la qualité de l'analyse multivariée (deux covariables au plus étant incluses dans les modèles de Cox) et la puissance statistique. Cette étude a néanmoins l'intérêt d'avoir été menée en population, sur une période relativement longue (5ans) pendant laquelle biothérapies et immunosuppresseurs n'étaient pas ou peu utilisés. Elle donne, rétrospectivement, davantage de poids encore aux essais thérapeutiques ayant utilisé la cicatrisation muqueuse comme critère d'efficacité e biothérapies [1-3] et d'immunosuppresseurs [4] dans les MICI. Baserons nous prochainement nos choix thérapeutiques, en pratique quotidienne, sur l'obtention d'une cicatrisation muqueuse endoscopique [5]?

Pourquoi pas?...Outre l'intérêt de l'obtention d'une cicatrisation muqueuse en termes de maintien de la rémission, d'autres bénéfices paraissent possibles.

 

Gastroenterology 2007

Références

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Dr Isabelle Jaisson-Hot, Dr Pascale Guerre, Dr Cyrille Colin, Pôle Information Médicale Evaluation Recherche des Hospices Civils de Lyon.

Dr Stéphane Nancey, Dr Bernard Flourié, Service d'Hépato-Gastroentérologie, Centre Hospitalier Lyon Sud

Dr Xavier Roblin, Service d'Hépato-Gastroentérologie, Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble

 

L’évolution chronique éventuellement invalidante des maladies inflammatoires de l’intestin nécessite une prise en compte du retentissement de la pathologie sur la vie quotidienne des malades.

La qualité de vie (QdV) des patients peut être mesurée avec différents outils : les questionnaires psychométriques et l’évaluation des préférences des patients. Les questionnaires psychométriques se présentent sous deux formes : les questionnaires génériques, tels que le Short Form-36 (SF-36) ou le Sickness impact profile (SIP), et
les questionnaires spécifiques, ciblés sur la maladie. L’Inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) est un questionnaire spécifique très largement utilisé dans l’évaluation de la QdV des patients atteints de MICI. Il existe un deuxième questionnaire, composé du SF-36, d’un module sommeil et du Rating form of
inflammatory bowel disease patient concerns (RFIPC). Chaque méthode présente des inconvénients : les instruments génériques peuvent être insuffisants pour avoir une approche précise liée à une maladie donnée, et les instruments spécifiques, à l’inverse sont parfois trop ciblés pour permettre aux patients d’intégrer des
aspects particuliers de leur QdV dans leurs réponses. L’évaluation des préférences des patients présente l’avantage de leur donner l’opportunité d’une prise en compte de facteurs qui ne sont pas obligatoirement communs à tous les malades. Les données relatives à la QdV des patients atteints de MICI permettent de constater que, si les questionnaires psychométriques sont largement utilisés, ce n’est pas encore le cas des méthodes d’évaluation des préférences des patients, alors que ces outils sous-tendent les analyses coûtutilité, très adaptées dans l’évaluation des stratégies thérapeutiques.

Globalement, les MICI ont un impact négatif sur la QdV quelle que soit leur durée d’évolution. Il est plus marqué dans la maladie de Crohn (MC) que dans les rectocolites hémorragiques (RCH) et équivalent ou moins important par rapport à la plupart des autres pathologies médicales. Le retentissement de la maladie sur la QdV dépend non seulement de l’état clinique et de la réponse au traitement mais aussi d’une composante individuelle mieux appréhendée par l’évaluation des préférences.

 

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) regroupent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Si la mortalité liée aux MICI est très faible, leur évolution est néanmoins parfois sévère et peut menacer directement la qualité de vie des patients. Les différents index de mesure de l’activité clinique des MICI n’apprécient pas le vécu des symptômes, la capacité à travailler normalement et les fonctions émotionnelles et sociales [1].

Seul, le recours aux échelles de qualité de vie (QdV) permet au médecin d’appréhender le patient dans sa globalité, au-delà des seuls dysfonctionnements organiques
et la QdV représente un paramètre intéressant dans les évaluations médico-économiques de stratégies médicales concurrentes [2]. Les analyses coûtutilité permettent ainsi de prendre en compte le jugement du patient (utilité) sur le résultat de santé obtenu [3]. Le résultat est exprimé le plus souvent en années de vie ajustées par la QdV dont l’unité est le QALY (quality adjusted life years) [4]. Après avoir passé en revue les méthodes d’évaluation de la QdV, qu’elles soient génériques ou spécifiques aux MICI, nous développerons les données marquantes concernant la QdV des patients ayant une MICI.

 

 

Méthodes d’évaluation de la qualité de vie

Deux grands types de méthodes sont employés pour évaluer la QdV. Elles utilisent des questionnaires psychométriques ou évaluent les préférences des malades.

 

La première méthode utilise des questionnaires psychométriques, qui peuvent être génériques ou spécifiques de la maladie étudiée. Les questionnaires génériques explorent les aspects physiques, mentaux et sociaux liés à la santé. Ils sont particulièrement utiles lorsque l’on souhaite comparer l’impact de maladies différentes
ou que l’on veut comparer des patients malades avec des témoins. Le plus fréquemment utilisé est le questionnaire Short Form-36 (SF-36) [5] qui comporte 36 items explorant 6 dimensions (fonctions physiques, fonctions sociales, état général, santé mentale, douleur physique et vitalité). S’il est facile à remplir et possède de bonnes propriétés psychométriques, le caractère général des items en fait toutefois un outil peu sensible aux changements d’état ressentis par le patient dans un contexte nosologique donné, comme l’ont montré Bernklev et al. [6] dans le cas précis des MICI. Il existe d’autres échelles génériques de QdV : on peut citer le Sickness impact profile (SIP) [7], plus lourd à administrer puisqu’il s’agit d’un auto-questionnaire comportant 136 items, mais dont la sensibilité notamment dans les MICI est meilleure que celle du SF-36 [8]. Le choix de
l’utilisation de l’un ou l’autre des questionnaires existant dépend de l’objectif de la mesure, des caractéristiques de la population étudiée (âge, état de santé, culture) et du contexte dans lequel l’évaluation de la QdV est réalisée [9]. Les questionnaires spécifiques se focalisent quant à eux sur des domaines pour lesquels le retentissement de la maladie est important, ce qui permet d’accroître la sensibilité de l’indicateur. L’IBDQ (Inflammatory bowel disease questionnaire) permet ainsi de mesurer de façon spécifique la QdV des patients atteints d’une MICI. Ce questionnaire comporte 32 items remplis par le patient, regroupés en quatre domaines (symptômes digestifs, signes généraux,
état émotionnel et retentissement sur la vie sociale). Chacun des items est scoré entre 1 et 7 (1 indiquant un problème sévère et 7 révélant au contraire une absence de problème) et les scores globaux (sommes des scores attribués à chacun des items) vont de 32 (très faible qualité de vie liée à la santé) à 224 (très bonne qualité de vie liée à la santé). Les qualités psychométriques de ce questionnaire (validité, reproductibilité, sensibilité) ont été validées [10] et celui-ci s’est imposé au cours des dernières années comme le questionnaire incontournable des grands essais thérapeutiques internationaux dans les MICI où il est désormais utilisé fréquemment comme critère secondaire. A
noter qu’il existe un autre questionnaire spécifique aux MICI, composé d’une partie générale (SF-36), d’un module sommeil de 6 items et d’une partie spécifique aux MICI : il s’agit du RFIPC (Rating form of inflammatory bowel disease patient concerns) qui comprend 28 items [11]. Au total, les instruments génériques peuvent comporter certains items dénués d’intérêt pour l’exploration d’une maladie en particulier car aucune modification n’est attendue dans ce champ, ou bien au contraire ils peuvent manquer d’items pertinents. A l’inverse, les instruments spécifiques sont plus précis dans une dimension particulière, mais ils peuvent être incapables de détecter un changement inattendu ou
des symptômes généraux qui sont importants pour la QdV du patient. L’idéal est donc l’association de ces deux types d’outils comme le recommandent McColl et al. [12] au terme d’une étude réalisée sur une série de patients atteints de RCH. Toutefois les scores globaux obtenus avec le RFIPC ou l’IBDQ reposent sur une échelle ordinale, qui n’est pas étalonnée à l’aide d’une mesure constante. Or, pour être utilisables dans les études de type coût-utilité, les mesures de QdV doivent être déterminées sur une échelle d’intervalle comprenant la parfaite santé et la mort [13] : on parle alors de préférences cardinales, par opposition aux préférences ordinales résultant de l’utilisation d’une méthode de mise en rang.

 

 

La seconde méthode utilise des outils expérimentaux

innovants de détermination des préférences conduisant à une estimation indirecte de la QdV des patients. Il s’agit d’une échelle graduée, du pari standard ou de
l’arbitrage temporel qui sont les trois outils les plus couramment employés [14] et qui répondent aux exigences méthodologiques sous-tendant la réalisation des analyses de type coût-utilité. L’approche la plus simple consiste à demander au patient de classer dans un premier temps les résultats de santé du plus apprécié au moins apprécié, puis de les placer sur une échelle, de sorte que les intervalles entre les positions correspondent aux différences de préférences telles qu’elles sont perçues par l’individu. Les scores d’une échelle graduée donnent à l’investigateur une indication claire sur le classement ordinal des états de santé, et une certaine information sur l’intensité des préférences.

 
Bien que les échelles graduées soient sujettes à des biais de mesure (biais d’extrémité d’échelle, ou d’étendue), cette approche mérite de garder sa place dans les outils utilisés dans les analyses coût-utilité [15]. Avec le pari standard [16], deux contrats sont proposés au patient : le premier est d’accepter de vivre avec certitude dans un état de santé donné ; le second comporte deux résultats possibles : une parfaite santé pendant le reste de sa vie, avec une probabilité p ou la probabilité complémentaire (1-p) de décéder immédiatement. On fait varier la probabilité p jusqu’à ce que la personne soit indifférente aux deux options. Cette valeur est celle de la préférence attribuée à l’état de santé étudié. Basé sur les axiomes fondamentaux de l’utilité neumanienne, le pari standard est classiquement considéré comme la méthode de référence pour les mesures de
préférences [17]. Avec l’arbitrage temporel [18], deux options sont proposées au patient : la première est de vivre dans son état de santé pendant une durée égale à l’espérance de vie d’un individu dans cet état (t), puis de mourir ; la deuxième est de vivre en parfaite santé pendant une durée plus courte (x), puis de mourir. On fait varier le temps x jusqu’à ce que la personne interrogée soit indifférente aux deux options, point auquel le score cherché de la préférence pour l’état de santé étudié est donné par le rapport x/t. Généralement, les scores de préférences sont modérément corrélés avec les scores de QdV [19] ; ceci met en exergue le fait que ces méthodes permettent à l’individu de faire peser dans sa réponse des aspects très personnels liés à sa santé alors que les questionnaires psychométriques sont plus restrictifs dans leur champ
d’évaluation. Une option alternative aux méthodes présentées ci-dessus consiste à utiliser des systèmes de classification d’états de santé multi-attribut qui sont préscorés et qui évitent donc le travail long et délicat d’évaluation des préférences individuelles des patients : les trois systèmes principaux sont le Quality of Well Being (QWB), le Health Utilities Index (HUI) et l’EuroQuol (EQ-5D), dont les fonctions scorages sont fondées respectivement sur des mesures d’échelle catégorielle pour le QWB et d’arbitrage temporel et/ou de pari standard pour les deux autres.

 

 

Revue des données relatives à la qualité de vie dans les MICI

 

Les MICI ont un impact négatif sur la QdV liée à la santé des patients, quelle que soit la durée d’évolution de la maladie [20]. Il est plus marqué dans la MC que dans la RCH et équivalent ou moins important par rapport à la plupart des autres pathologies médicales [21]. Une étude réalisée chez des patients atteints de MC et de RCH [22] sur la base d’une part de la version espagnole de l’IBDQ et d’autre part de l’EuroQol a montré la relation inverse existant entre le niveau de QdV et celui de la sévérité de la maladie. Elle confirme en cela les résultats de publications antérieures montrant des scores de QdV supérieurs dans les états de rémission ou de réponse aux traitements, que ce soit en
cas de RCH [23] ou de MC [24]. Ainsi, Andersson et al ont trouvé des scores de QdV comparables à ceux de la population générale chez des patients en rémission de MC [25]. Par ailleurs, si la QdV est améliorée en période post-opératoire immédiate, cet effet n’est pas maintenu à long terme [26]. Une équipe américaine [27] s’est intéressée à la recherche de facteurs prédictifs de l’altération de la QdV mesurée par le SF-36 et ses deux composantes évaluant respectivement le versant physique et mental. La sévérité de la MICI était le facteur prédictif le plus important pour les deux composantes.

 

L’existence de pathologie cardiaque, articulaire, l’âge, l’anémie, l’hypertension étaient quant à eux des facteurs liés à l’altération de la composante physique ; l’âge, l’anxiété, et les céphalées à celle de la composante mentale du SF-36. Un travail similaire a été réalisé par une équipe scandinave chez des patients 5 ans après le diagnostic de MICI. Les symptômes de la maladie digestive, les manifestations articulaires et le sexe féminin avaient une influence significative sur l’altération de la QdV appréciée par l’IBDQ. On peut citer également le travail de l’équipe de Mussell qui a également mis en évidence l’influence du sexe féminin et de la notion de dépression sousjacente sur la QdV des patients appréciée cette fois par la RFIPC [28]. La QdV des patients présentant une MICI semble être également altérée par l’incapacité de travail générée par la maladie [29]. Chez les patients atteints d’une MICI, la prévalence de la fatigue est élevée ; Minderhoud et al. ont mis en évidence une corrélation négative entre le score de mesure de la fatigue et celui estimant la QdV par l’IBDQ [30]. Un soutien social spécifique pour ces patients est en mesure d’améliorer les aspects émotionnels de la QdV [31]. De nombreuses études évaluant des stratégies thérapeutiques ont inclus dans leurs critères de jugement la QdV. Il en est ainsi notamment pour l’infliximab dont les effets positifs sur la QdV des traitements d’induction et de maintenance ont été largement étudiés que ce soit dans la RCH1 [32] ou dans la MC [33] au moyen du SF-36 et de l’IBDQ. Les publications
rapportant des mesures des préférences chez des patients présentant une MICI sont par contre peu nombreuses.

 

Dans une étude prospective réalisée sur 188 patients atteints d’une MC, Gregor et al.. [34] montrent que même les patients qui se trouvent dans les états de santé les moins sévères ont des scores de préférences altérés. Les auteurs rapportent également une corrélation, même si elle est modeste, entre les mesures d’utilités et les instruments classiques d’évaluation (CDAI, IBDQ). Ceci atteste de la validité de ces mesures tout en soulignant leur spécificité dans l’évaluation de certains paramètres du ressenti des patients qui peuvent passer inaperçus dans les mesures classiques de QdV. Un observatoire médico-économique [35] actuellement en cours dans 10 centres hospitalouniversitaires français a parmi ses objectifs l’évaluation de la QdV des patients atteints de MC. Trois méthodes ont été utilisées : le questionnaire spécifique RFIPC, le
pari standard et l’arbitrage temporel. Les résultas préliminaires de cette étude montrent de manière attendue une QdV d’autant meilleure que les patients présentent un état de santé moins sévère. Cependant, des différences de résultats entre les méthodes ont été relevées particulièrement chez les patients dans un état minime à modéré de la maladie, et recevant des traitements mineurs : en effet, si ces patients présentent une QdV très altérée avec les méthodes de mesure classiques, ils obtiennent de meilleurs scores avec la méthode de l’arbitrage temporel et du pari standard. Ces résultats soulignent l’aspect innovant apporté par les méthodes d’évaluation des préférences, qui permettent aux patients de révéler le poids de facteurs influents mais non abordés par les méthodes de mesure classiques de QdV. Un certain nombre d’études coût-utilité soustendues par des mesures de préférences des patients, ont été réalisées ces dernières années notamment avec l’apparition de l’infliximab, molécule efficace dans les
traitements des MICI mais aussi très coûteuse [36]. Une publication [37] rapporte les résultats préliminaires d’une étude coût-utilité avec l’infliximab dans les formes chroniques et actives de la MC. L’analyse repose sur l’application du modèle de Markov utilisé par Silverstein et al. [38] aux résultats tirés d’un essai randomisé avec l’infliximab [39] de façon à les projeter sur le long terme, les données sur les préférences étant celles de Gregor et al. [34]. Les résultats suggèrent que le traitement par infliximab serait coût-efficace si la rémission était durable et pourrait même être « cost-saving » si elle était équivalente à une rémission post-chirurgicale. Le même modèle a été utilisé avec les données provenant de l’essai ACCENT1 évaluant le traitement d’entretien par l’infliximab chez des patients ayant une MC. Même si les résultats préliminaires suggèrent le caractère coût-efficace de celui-ci, les données à long terme seront nécessaires pour confirmer cette première approche [40]. Une autre étude de type coût-utilité a évalué différentes stratégies thérapeutiques en cas de formes périanales fistulisées de la MC [41]. Les 3 interventions évaluées étaient l’association 6-mercaptopurine métronidazole, 3 perfusions d’infliximab puis association 6-mercaptopurine et métronidazole en seconde ligne en cas d’échec et enfin 3 perfusions d’infliximab puis reperfusion épisodique
en cas d’échec. Dans ce travail, un modèle de Markov a été utilisé pour simuler une période de traitement d’un an et les scores d’utilité ont été estimés par la méthode du pari standard chez 32 patients. Les ratios coût-utilité étaient respectivement de 355 450$/QALY (intervention I), 360 900 $/QALY (intervention II) et de 377 000 $/QALY (intervention III) ; ce qui signifie que la société devra payer plus de 350 000 $ pour chaque année de vie ajustée sur la qualité de la vie. Une modélisation française de type coût-utilité [42] s’est intéressée à la comparaison entre deux stratégies de traitement par infliximab (perfusion au moment des rechutes et perfusions systématiques toutes les 8 semaines) et le traitement de référence de la MC sévère en reprenant également les scores d’utilité de Gregor et al. [34]. La stratégie de traitement épisodique par infliximab entraînait un surcoût de 63 700 5/QALY gagné, alors que la stratégie reposant sur des perfusions systématiques dépassait largement les seuils raisonnablement admis de façon consensuelle (50 à 100 000 5/QALY) en économie de la santé avec un ratio de 784 057 5/QALY. Il existe également des évaluations médico-économiques d’autres stratégies thérapeutiques utilisées dans les MICI. Ainsi une étude de type coût-utilité a été réalisée pour évaluer l’impact médico-économique de l’utilisation des immunosuppresseurs dans le maintien en rémission des MICI [43], comparativement à l’absence de traitement. L’évaluation de la QdV des patients était réalisée dans cette
étude à l’aide du questionnaire EQ-5D. Les auteurs concluaient que l’administration d’immunosuppresseurs était génératrice d’économies, avec un ratio coût-utilité différentiel plus intéressant avec l’azathioprine qu’avec le méthotrexate et qui pouvait l’être encore plus par le phénotypage et/ou le génotypage du métabolisme de l’activité thiopurine méthyl transférase [44].

 


Conclusion

Si l’évaluation des interventions en santé est restée très longtemps basée sur la mise en balance du bénéfice purement clinique pour les malades au regard des effets indésirables potentiels, l’appréciation de la QdV des patients dans le cadre de leur prise en charge est devenue une dimension essentielle dans les démarches d’évaluation menée en santé publique. Il s’agit d’un critère particulièrement important dans le cas des MICI dans la mesure où les critères d’évaluation clinique ne reflètent que partiellement l’impact de la maladie sur le patient. Il est donc nécessaire que les professionnels de santé connaissent les méthodes utilisées pour évaluer la QdV ainsi que leurs enjeux notamment en termes d’évaluation du caractère rentable d’une stratégie pour la collectivité.

 

 

Hépato-Gastro, vol. 15, n°1, janvier-février 2008

 

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Dr Odile Biechler,

Peeters H et coll: Clinical et genetic factors associated with sacroiliitis in Crohn's disease. J Gastrol Hepatol 2008;

 

Les manifestations extra-intestinales des maladies inflammatoires intestinales sont fréquentes, avec des taux de prévalence compris entre 21 et 36 % : il s'agit le plus souvent d'atteintes ostéo-articulaires et cutanées. Les arthrites périphériques sont habituellement pauci-articulaires et asymétriques et l'atteinte axiale peut se traduire par des lombalgies d'allure inflammatoire, une spondylite et/ou une sacro-iliite, mais les critères de spondylarthrite ankylosante sont rarement tous remplis. Une étude de cohorte belge multicentrique a porté sur les caractéristiques cliniques et génétiques associées à la sacro-iliite chez des sujets présentant une maladie de Crohn.

Les 251 patients inclus dans l'étude ont bénéficié d'une radiographie des sacro-iliaques, avec lecture en double aveugle par deux rhumatologues. Par ailleurs 3 polymorphismes génétiques CARD15, fréquemment associés à la maladie de Crohn, ont été recherchés. Une sacro-iliite , définie au minimum par la présence d'une atteinte
radiographique unilatérale de grade 2, a été mise en évidence chez 27 % des sujets évalués, dont un quart seulement présentaient les critères de spondylarthrite ankylosante. Cette donnée confirme la forte prévalence de la sacro-iliite radiographique dans la maladie de Crohn.

Après analyse uni et multivariée, 2 associations significatives sont apparues : la première entre sacro-iliite et arthrite périphérique (p = 0,005), la deuxième entre spondylarthrite ankylosante et uvéite (p=0,005). L'association entre la présence d'une sacro-iliite (dans le cadre d'une spondylarthrite ankyosante ou non) et une plus grande incidence d'arthrites périphériques suggère l'existence de facteurs pathogénétiques communs aux manifestations articulaires de la maladie de Crohn. Une hypothèse possible est celle de la migration de cellules inflammatoires (lymphocytes?) ou de composants bactériens depuis la zone intestinale inflammatoire vers des sites extra-intestinaux.

Dans cette étude, 53 % des patients présentant une spondylarthrite ankylosante avérée étaient HLAB-27 positifs, contre 7 % seulement des porteurs d'une sacro-iliite radiologique isolée: ces 2 manifestations extra-digestives sont habituellement considérées comme des entités séparées dans les maladies inflammatoires intestinales. Aucune
corrélation de la sacro-iliite avec les polymorphismes génétiques CARD15 étudiés n'a été mise en évidence, contrairement à des travaux antérieurs, peut-être du fait de la faible reproductibilité des études d'association génétique dans les maladies multigéniques.

En dépit de sa fréquence, la signification clinique et l'évolutivité de la sacro-illite radiographique dans la maladie de Crohn demeurent inconnues. Aucune corrélation n'est apparue ici entre la durée de la maladie et la présence d'une spondylarthrite ankylosante ou d'une sacro-iliite radiographique, mais seules de plus vastes études permettront de
déterminer si l'atteinte radiologique de la sacro-iliaque représente ou non une forme fruste de SPA ou une image de réponse partielle au traitement.

 

Journal International de Médecine 2008.

Piste infectieuse à Escherichia coli dans la maladie de Crohn (MC) : principales avancées en quelques dates

 

Arlette Darfeuille-Michaud,
Pathogénie Bactérienne Intestinale, Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand

 

Pr Laurent Beaugerie (Commentaires)

Service de Gastroentérologie et de nutrition, Hôpital Saint-Antoine, Paris

 

 

La piste infectieuse a été explorée car il existait des arguments en faveur d'un rôle inducteur et amplificateur de bactéries de la flore saprophyte endogène dans l'inflammation intestinale. En effet, une amélioration de MC peut être obtenue par diminution du nombre de bactéries dans la lumière intestinale après une antibiothérapie ou un lavage de l'intestin.

Par ailleurs, une colonisation des lésions intestinales de MC (ulcères et fistules) par des bactéries de la flore saprophyte a été observée, et il est possible d'induire des colites expérimentales chez l'animal par des fragments de paroi bactérienne. Parmi les bactéries de la flore intestinale E. coli a été suspecté comme impliqué dans la genèse des lésions épithéliales car des antigènes spécifiques de E. coli sont retrouvés au niveau des macrophages et des cellules géantes à la base des ulcères, le long des fissures, dans la lamina propria et les granulomes.

De plus, le taux d'anticorps circulants dirigés contre E. coli est beaucoup plus élevé chez les patients atteints de MC que chez les sujets contrôles.

 

 

1998- Mise en évidence d'une colonisation anormale de la muqueuse iléale de patients atteints de maladie de Crohn par des souches de E. coli et des propriétés d'adhésion de ces bactéries aux cellules épithéliales intestinales

 

En collaboration avec le Professeur Jean-Frédéric Colombel (CHRU Lille) et le Docteur Christel Neut (Faculté de Pharmacie Lille), nous avons pu mettre en évidence que les biopsies iléales de patients atteints de MC étaient colonisées par des souches virulentes de E. coli. En effet, des études d'interaction E. coli - cellules épithéliales intestinales en culture ont indiqué que 84,6 % des souches de E. coli isolées au niveau de lésions iléales de patients avec MC possédaient des propriétés d'adhésion aux cellules versus 33 % pour les souches isolées de biopsies de sujets contrôles. Nous avons pu également établir une corrélation entre le pouvoir d'adhésion aux cellules intestinales et le taux de colonisation de la muqueuse intestinale des patients par E. coli. L'analyse approfondie de ces souches par recherche de facteurs de virulence a montré qu'elles étaient tout à fait originales.

Cette première étape a donc démontré qu'un sous-groupe notable de patients atteints de MC hébergeaient dans leur intestin une souche d'E. coli rarement présente chez les personnes indemnes de MC.
(ref. : bourse afa 1997)

 

 

1999- Les E. coli associés à la MC iléale sont des bactéries pathogènes ayant la capacité d'envahir les cellules épithéliales intestinales

 

Les souches de E. coli associées à la muqueuse iléale chez les patients atteints de MC sont non seulement capables d'adhérer mais également d'envahir les cellules épithéliales intestinales. Nous avons défini un nouveau groupe de E. coli pathogènes dénommé AIEC pour « Adherent-Invasive E. coli », dont la souche de référence est la souche AIEC LF82 isolée d'une lésion iléale chronique d'un patient atteint de MC.

Les souches d'E.coli « propres » à la MC étant alors bien identifiées, « référencées » en quelque sorte, il devenait possible d'étudier tous les mécanismes par lesquels elles pourraient induire des lésions intestinales.
(ref. : bourse afa 1997)

 

 

2001- Mise en évidence de la résistance des bactéries AIEC au pouvoir bactéricide des macrophages

 

Au niveau intestinal, les macrophages sont des cellules sentinelles de l'immunité ayant pour rôle d'éliminer, rapidement après phagocytose, toutes bactéries ayant traversé la barrière intestinale. Nous avons montré que les souches AIEC isolées de patients atteints de MC possèdent les propriétés non seulement de survivre, mais également de se multiplier dans les macrophages. Contrairement à d'autres bactéries pathogènes, les AIEC n'entraînent pas la mort des macrophages infectés. En revanche, la multiplication intracellulaire des AIEC dans les macrophages induit une très forte synthèse de cytokine pro-inflammatoire TNF.

Ces mécanismes de « survie » des E. coli propres à la MC contribuaient ainsi à expliquer pourquoi le système immunitaire des personnes atteintes de MC n'arrivait pas à se débarrasser des souches particulières d'E. coli, comme de n'importe quel agent bactérien d'une gastro-entérite aiguë.
(ref. : bourse afa 2000)

 

 

2002- La communauté scientifique internationale apporte de nouveaux arguments permettant de renforcer l'hypothèse d'une implication de E. coli dans la MC

 

L'équipe du Professeur Stephan Targan aux Etats-Unis a mis en évidence des taux très élevés d'anticorps dirigés contre la protéine de membrane externe OmpC de E. coli chez 55 % des patients atteints de MC. Une corrélation entre les taux d'anticorps anti-OmpC élevés et l'évolution clinique de la maladie a été décrite. De plus, l'équipe de Antoine Toubert (Hôpital Saint-Louis Paris) a montré qu'une infection bactérienne intestinale à E. coli peut conduire au développement de symptômes inflammatoires.

En effet, dans un modèle de cellules épithéliales en culture, l'expression apicale de molécules MICA (homologues des molécules du CMH1, impliquées dans la réaction de défense naturelle de l'organisme) est fortement augmentée en présence de E. coli. L'induction des molécules MICA résulte d'une adhésion des bactéries aux cellules épithéliales. La présence de MICA provoque le recrutement des cellules immunitaires de la réponse cellulaire non spécifique due à la sécrétion d'interféron-gamma (IFN) par les cellules NKG2D.

Tous ces mécanismes tendaient à montrer une réaction immunitaire potentiellement néfaste, spécifiquement déclenchée par les E. coli « propres » à la MC.

 

 

2004- Analyse de la prévalence des souches AIEC chez les patients atteints de MC et mise en évidence de la présence d'ADN de E. coli dans les granulomes de MC

 

L'équipe du Professeur Jonathan Rhodes en Angleterre confirme la présence de souches de E. coli invasives dans des biopsies de patients atteints de MC. Cette même année, notre équipe rapporte que des souches AIEC sont retrouvées chez 36,4 % des patients ayant une atteinte iléale de maladie de Crohn, et rarement présentes chez les patients atteints de recto-colite hémorragique et chez les sujets indemnes de toute maladie inflammatoire de l'intestin. Le fait de confirmer chez les patients la présence de bactéries invasives prend toute son importance en tenant compte du fait que de nombreux patients expriment un récepteur intracytoplasmique NOD2/CARD15 muté. En effet, ce récepteur a, en outre, une fonction anti-bactérienne permettant de contrôler la multiplication de bactéries intracellulaires dans les cellules épithéliales intestinales. Mais lorsque ce récepteur NOD2 est muté il ne peut vraisemblablement plus jouer un rôle dans l'éradication de bactéries invasives de type AIEC.

En parallèle, l'équipe du Professeur Fergus Shanahan en Irlande a mis en évidence, grâce à une technique de microdissection au laser, la présence d'ADN de E. coli dans 80 % des granulomes de patients. La formation de telles structures multi-cellulaires peut refléter une infection par des bactéries invasives, et renforce donc l'hypothèse d'une possible implication de E. coli invasifs dans cette pathologie.
(ref. : bourse afa 2001)

 

 

2005- Mise en évidence du pouvoir virulent des bactéries AIEC en macrophages

 

Les bactéries AIEC sont internalisées par les macrophages dans un phagosolysosome actif qui possède tout l'équipement enzymatique et chimique requis pour éliminer les bactéries intracellulaires. Ces bactéries sont capables de contrôler et d'échapper à l'activité bactéricide (pH acide, hydrolases, …) des macrophages, vraisemblablement par l'expression de facteurs de virulence spécifiques qui sont en cours de caractérisation grâce aux données de séquence du génome de la souche AIEC de référence LF82. Nous avons également montré que des drogues pouvant neutraliser le pH des phagolysosomes (comme la chloroquine) permettent de bloquer la multiplication des bactéries AIEC et de limiter la sécrétion de TNF.

Cette étape expérimentale a permis de mieux comprendre comment les E. coli « propres » à la MC peuvent survivre au sein de cellules « professionnelles » censées normalement les détruire.

 

 

En cours- Analyse de l'expression anormale d'un récepteur au niveau iléal chez les patients atteints de MC

 

Une implication possible d'un récepteur anormalement exprimé chez les patients a été suggérée par la forte prévalence de souches AIEC associées à la muqueuse iléale. Nous avons montré que la souche AIEC de référence LF82 est capable d'adhérer au pôle apical d'entérocytes isolés de pièces opératoires iléales de patients atteints de MC mais n'adhère pas à des entérocytes isolés de sujets contrôles. Cette adhésion se fait par l'intermédiaire de protéines bactériennes polymérisées sous forme de pili reconnaissant un récepteur riche en résidus mannose de la famille CEACAM exprimé à la surface des cellules épithéliales intestinales. Différentes expériences d'inhibition d'adhésion en présence d'anticorps dirigés contre les différents membres de la famille CEACAM ont indiqué que la souche AIEC LF82 adhère aux entérocytes via le récepteur CEACAM6.

L'étude de l'expression de CEACAM6 par immunohistochimie montre une expression iléale très anormalement augmentée de ce récepteur chez 40 % des patients atteints de MC. Ce résultat est fondamental pour permettre non seulement la mise en oeuvre d'un outil de diagnostic permettant de dépister les patients à risque, c'est-à-dire présentant une expression anormale de CEACAM6, mais également pour envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques ayant pour but de limiter la colonisation intestinale des patients par des bactéries invasives de type AIEC.

Toute cette partie de la recherche en cours va permettre de comprendre progressivement pourquoi les souches d'E. coli « propres » à la MC rentrent intimement en contact avec les cellules intestinales de leurs hôtes atteints de MC, grâce à un « cheval de Troie » moléculaire, dont la présence, non constatée chez les personnes indemnes de MC, pourrait être déterminée par un facteur génétique de prédisposition et/ou un environnement particulier.

Les outils les plus modernes de détection des composants bactériens dans les tissus permettaient ainsi de confirmer que les E. coli « propres » à la MC avaient bien envahi l'intestin de leur hôte et pouvaient être détectés au coeur même des lésions intestinales.
(ref. : bourse afa 2005)

 

 

Lettre de l'afa n°28 - Janvier 2007

Pr Bruno Bonaz

Département d'hépato-gastro-entérologie, CHU de Grenoble

 

Mawdsley JE, Marion G, Macey G et al. The effect of acute psychologic stress on systemic and rectal mucosal measures of inflammation in ulcerative colitis.

 

 

À la croisée de la vie quotidienne et des recherches fondamentales, les liens entre les événements de vie « stressants » et les maladies inflammatoires chroniques intestinales ont fait l'objet de nombreuses publications. Une des dernières en date, par l'équipe de J.E. Mawdsley, est détaillée et largement commentée ici par le professeur Bruno Bonaz, qui souligne les relations étroites entre système nerveux central et tube digestif :
L'implication potentielle du stress dans les poussées de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) est difficile à cerner. L'objectif du travail présenté ici était l'étude de l'effet d'un stress aigu – et non chronique – sur le cours évolutif de la rectocolite hémorragique (RCH) de patients en rémission.

 

 

Vingt-cinq patients atteints de RCH en rémission et 11 volontaires sains (VS) ont été soumis à une procédure de stress ; une procédure contrôle a été appliquée à 10 patients et 11 VS. L'effet du stress a été évalué sur des paramètres cliniques, systémiques et, chez les patients uniquement, sur la réponse inflammatoire de la muqueuse rectale. Pour cette dernière, une recto-sigmoïdoscopie était réalisée avec détermination du flux sanguin muqueux rectal (FSMR), prélèvement de fluide muqueux périrectal et biopsies pour histologie et mesure de la production de radicaux oxygénés (RO).

 

La procédure de stress consistait à demander aux sujets de répondre en temps limité à un test de QI, dans une ambiance auditive distractive (des types de musiques différentes étaient joués dans chaque oreille [dichotomous listening test]) ; à intervalle régulier, il était demandé aux sujets d'augmenter leur effort pour finir le test QI.

 

Dans la procédure contrôle, les sujets écoutaient la musique relaxante de leur choix pendant 50 minutes, sans évaluation du QI !

 

Le stress augmente de nombreux paramètres inflammatoires

Le stress augmentait significativement la fréquence cardiaque, avec retour à la normale 30 minutes après la fin du stress, dans les deux groupes (RCH, VS). La pression systolique (PAS) moyenne augmentait chez les malades (p < 0,0001) et les VS (p = 0,03) ; à 30 minutes, les patients du groupe RCH restaient avec une PAS plus élevée qu'en pré-stress.

Les patients RCH et les VS évaluaient le protocole comme stressant, avec une augmentation du score de 2,5. Un patient RCH et deux VS n'ayant pas évalué le stress comme « stressant » n'ont eu aucune modification du système nerveux autonome ou de la réponse inflammatoire.

Les modifications inflammatoires systémiques significatives sont indiquées dans le tableau ci-contre. Les concentrations d'IL-6 et d'IL-13 n'étaient pas affectées par le stress dans les deux groupes.

La comparaison des patients et des VS ne montrait pas de différence significative ni dans les paramètres mesurés à l'état basal, ni dans les changements induits par le protocole de stress.

Dans les deux groupes, le protocole contrôle n'entraînait aucun changement des variables.

Chez les patients RCH, la concentration médiane de TNF dans le fluide muqueux périrectal était augmentée de 102 % après stress (p = 0,03) alors que celle d'IL-13, d'histamine et de substance P était inchangée. La production muqueuse de RO augmentait de 475 % (p = 0,001) et le FSMR chutait de 22 % après stress (p = 0,05).

Aucune modification du score histologique global n'était observée, avec un score à 0 dans 12 des 17 paires de biopsies (pré- et post-stress) ; cependant, chez les cinq patients ayant un degré d'inflammation avant stress, il y avait une augmentation du score histologique en post-stress. La procédure contrôle n'entraînait aucune modification histologique.

Les auteurs concluent que, dans cette étude, un stress expérimental entraîne une augmentation de plusieurs paramètres inflammatoires systémiques et muqueux ; chacun d'entre eux pourrait contribuer à induire une rechute de RCH.

 

 

 

Commentaires

L'influence d'événements de vie dits « stressants » est un fait couramment retrouvé, en pratique clinique, chez les sujets atteints de MICI, dans la période précédant la survenue d'une poussée inflammatoire. Pour autant, il n'est pas possible d'établir un lien de cause à effet entre un facteur de stress et l'évolution de la maladie.

 

 

Des données cliniques contradictoires

Les études évaluant l'impact de facteurs psychologiques sur la récidive et sur la gravité de la colite donnent des résultats contradictoires ^[1,2] ; en outre, plusieurs études montrent une amélioration de la maladie de Crohn (MC) et de la RCH par l'effet placebo ^[3,4].

Bien que les mécanismes des interactions stress-inflammation digestive dans les MICI ne soient pas connus, des observations successives révèlent l'importance des relations neuro-endocriniennes immunitaires :

• l'efficacité thérapeutique des corticostéroïdes, produits de l'axe corticotrope et immunosuppresseurs connus, n'est plus à prouver dans les MICI ;
• des travaux, réalisés chez l'homme, montrent l'impact des stress psychologiques sur le système immunitaire ^[5] et donc, potentiellement, sur l'inflammation de la muqueuse intestinale ;
• enfin, dans une étude menée au sein du registre français EPIMAD (recherchant le rôle éventuel des événements de vie dans le déclenchement de la première poussée de MC ou de RCH), en analyse univariée, les événements stressants étaient plus fréquents dans le cas de la MC, mais pas de la RCH, ni chez les sujets contrôles. Cependant, après ajustement pour les scores de dépression et d'anxiété et d'autres caractéristiques (tabac, sociodémographie) cette association n'était plus significative ^[6].
  

 

 

Système nerveux central et tube digestif : des relations étroites

Le système nerveux autonome est très impliqué dans les relations stress-inflammation digestive. Au cours d'un stress aigu, il existe une activation du système sympathique et une inhibition du système parasympathique, notamment du nerf pneumo-gastrique qui est protecteur de l'inflammation en raison :

• d'une part, de ses afférences qui vont stimuler l'axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien. Il est bien démontré que les interleukines (IL-1, TNF) ont une action directe stimulante sur les afférences vagales ;
• d'autre part, de ses efférences, par la voie anti-inflammatoire cholinergique, faisant intervenir des récepteurs -7 nicotiniques ^[7]. Ces récepteurs sont présents sur les macrophages et leur activation a pour finalité d'inhiber la libération de TNF par le macrophage. Il s'agit donc d'un effet anti-TNF endogène qui pourrait être exploité en pratique clinique, soit par l'utilisation d'agonistes nicotiniques -7 (AR-R17779, plutôt que la nicotine mal tolérée), soit par neurostimulation des efférences vagales.

Il existe manifestement, au cours des MICI, une dysautonomie, ou neuropathie autonomique, comme on peut l'observer au cours des troubles fonctionnels digestifs ou de la fibromyalgie.

Un dysfonctionnement vagal a été observé au cours de la RCH et un dysfonctionnement sympathique au cours de la MC ^[8,9]. Ceci pourrait expliquer notamment l'effet différentiel du tabac, délétère dans la MC et protecteur dans la RCH. Il a récemment été montré une augmentation de l'activité sympathique au cours de la RCH, normalisée par un agoniste -2 ^[10].

Le stress, en activant le système sympathique, entraîne une altération des fonctions immunes, une augmentation de la perméabilité intestinale et des modifications du mucus ^[11-13]. La noradrénaline et l'adrénaline, via la stimulation des récepteurs -2 adrénergiques, inhibent la production de cytokines pro-inflammatoires de type TH1.

Les agonistes -2 adrénergiques n'inhibent pas directement la production d'interféron-, d'où leur intérêt dans le traitement des affections de type TH1 ; ils peuvent, à l'inverse, aggraver les affections de type TH1 (psoriasis), mais seraient en revanche intéressants dans la RCH. Cependant, il n'existe pas de données cliniques disponibles dans ce domaine.

 

 

Le rôle clé du CRF au sein de l'axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien

Au sein de cet axe neuro-endocrinien immunitaire, le CRF (corticotropin-releasing factor) a un rôle protecteur car il entraîne une libération périphérique de corticoïdes qui vont atténuer l'inflammation. Si dans les conditions de stress aigu, on assiste à une hyper-expression de CRF dans l'hypothalamus, dans les conditions de stress chronique (plus proches de nos préoccupations cliniques), on assiste à des phénomènes d'adaptation (d'habituation) du système CRFergique ^[14]. Le neuromédiateur du stress qui prend le relais du CRF dans ce cas est probablement l'AVP (arginine vasopressine) hypothalamique.

Qu'en est-il de l'activation de l'axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien au cours d'un stress inflammatoire chronique? Dans un modèle d'arthrite expérimentale analogue à la polyarthrite rhumatoïde, on observe aussi une diminution de l'expression de CRF dans l'hypothalamus et une diminution de sa libération ^[15] et le neuromédiateur qui prend le relais est, ici aussi, l'AVP. Au cours des MICI, aucune donnée n'existe actuellement. Par homologie au modèle expérimental arthritique, on peut penser que l'axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien est inhibé par l'inflammation chronique, compromettant ainsi la capacité de l'organisme à contrebalancer l'inflammation muqueuse. Au cours des MICI, il existerait peut-être une prédisposition génétique à un axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien hyporéactif et une inhibition de la réponse centrale à un stress chronique de type intéroceptif représenté par l'inflammation muqueuse. On doit souligner ici la différence par rapport au syndrome de l'intestin irritable, la fibromyalgie et le syndrome dépressif posttraumatique, qui sont plutôt caractérisés par une hypersécrétion de CRF.

 

 

Le CRF périphérique

Le CRF est également produit en dehors du SNC, en particulier par les cellules entérochromaffines du côlon et le tissu lymphoïde ^[16]. L'identification des récepteurs du CRF dans les tissus périphériques, en particulier sur les cellules endothéliales, les macrophages, les lymphocytes T et dans le côlon, rend probable une action directe, de type autocrine ou paracrine, du CRF dans ces tissus ^[17]. En effet, le CRF est augmenté dans les tissus inflammatoires, comme par exemple l'intestin de patients atteints de RCH ^[18]. D'autre part, les agonistes et antagonistes du CRF injectés en périphérie modifient le cours de l'inflammation ^[19]. Si le CRF central a un rôle protecteur de l'inflammation, le CRF périphérique a plutôt un rôle pro-inflammatoire. L'urocortine, qui est un agoniste CRFergique endogène se liant avec une plus grande affinité aux récepteurs CRF2, est présente, comme le CRF, dans l'intestin et pourrait modifier l'inflammation tissulaire dans certains modèles ^[20]. Elle pourrait avoir un rôle voisin du CRF périphérique dans les colites inflammatoires. Des données très récentes montrent, chez des souris invalidées pour le CRF2, un rôle pro-inflammatoire de ce récepteur dans un modèle d'inflammation intestinale produite par la toxine A de Clostridium difficile ^[21].

 

 

Augmentation de la perméabilité intestinale

Le stress entraîne une augmentation de la perméabilité intestinale ^[12,13] qui serait à l'origine de poussée de MICI, par analogie au rôle des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Cette augmentation de la perméabilité faciliterait la rétrodiffusion des bactéries intestinales dans la paroi intestinale, siège d'un emballement de la réponse immunitaire. Des données expérimentales récentes montrent que les probiotiques, dont on note le regain d'intérêt dans la pathologie intestinale, peuvent prévenir ces effets du stress ^[22].

L'ensemble de ces données sont en faveur d'un rôle délétère du stress sur l'inflammation digestive, en particulier dans le cas de la récidive d'une colite. Elles mettent également en lumière, dans cette relation, le rôle pivot du CRF et l'importance des régulations périphériques. Des applications pharmacologiques sont envisageables.

 

 

 

Conclusion

 

L'article de J.E. Mawdsley et coll. met en évidence une partie des mécanismes évoqués ci-dessus, en particulier inflammatoires systémiques/muqueux et autonomiques qui pourraient contribuer à une exacerbation des MICI et, dans ce cas particulier, de la RCH. Ces données viennent renforcer celles publiées par A. Farhadi et coll. ^[23] qui montraient, chez 15 patients atteints de MICI, des modifications plus marquées de paramètres hémodynamiques, hormonaux, mastocytaires muqueux coliques, mitochondriaux et oxydatifs sous l'effet d'un stress (main immergée dans de l'eau froide). On pourrait reprocher à cette étude de s'intéresser, non pas aux phénomènes de stress chronique, plus proches de nos préoccupations cliniques, mais au stress aigu. Bien entendu, la population étudiée est faible et d'autres études, impliquant des populations de patients plus larges, sont nécessaires, mais cette étude a le mérite de « poser les jalons » de l'implication du stress dans les MICI. Sa publication dans la revue qui fait référence en matière de gastro-entérologie témoigne également de son sérieux.

Ce travail soulève aussi l'intérêt de la prise en charge éducationnelle des patients atteints de MICI, en considérant notamment la prise en charge psychologique et la « gestion du stress », trop souvent négligées.

 

 

Crohn - RCH n° 25 - Janvier 2007
Réalisé à l'initiative de Solvay Pharma

 

Références

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10. Furlan R, Ardizzone S, Palazzolo L et al. Sympathetic overactivity in active ulcerative colitis: effects of clonidine. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006 ; 290 : R224-32.

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13. Söderlholm JD, Perdue MH. Stress and the gastrointestinal tract. II. Stress and intestinal barrier function. Am J Physiol 2001 ; 280 : G7-G13.

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19. Correa SG, Riera CM, Spiess J, Bianco ID. Modulation of the inflammatory response by corticotropin-releasing factor. Eur J Pharmacol 1997 ; 319 : 85-90.

20. Turnbull AV, Vale W, Rivier C. Urocortin, a corticotropin-releasing factor-related mammalian peptide, inhibits edema due to thermal injury in rats. Eur J Pharmacol 1996 ; 303 : 213-6.

21. Kokkotou E, Torres D, Moss AC et al. Corticotropin-releasing hormone receptor 2-deficient mice have reduced intestinal inflammatory responses. J Immunol 2006 ; 177 : 3355-61.

22. Zareie M, Johnson-Henry K, Jury J et al. Probiotics prevent bacterial translocation and improve intestinal barrier function in rats following chronic psychological stress. Gut 2006 ; 55 : 1553-60.

 

Pr Yves Panis

Service de chirurgie générale et viscérale, Hôpital Lariboisière, Paris

Propos recueillis par A. le Masne

La prise en charge chirurgicale concerne, à un moment ou à un autre de l'évolution de la maladie, une grande partie de nos patients, tant en cas de maladie de Crohn que de rectocolite hémorragique. Les techniques opératoires sont en progrès constants, grâce à l'expérience acquise par les équipes chirurgicales et à l'apport des discussions multidisciplinaires préopératoires. La laparoscopie est au tout premier plan de ces avancées techniques ; le professeur Yves Panis nous en rappelle les indications, modalités et bénéfices attendus, notamment en termes de qualité de vie postopératoire.
La chirurgie laparoscopique des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) est en plein essor. Une méta-analyse récente, comparant la laparoscopie à la laparotomie, a montré plusieurs avantages de l'abord coelioscopique, notamment une reprise plus rapide du transit intestinal et une moindre durée d'hospitalisation ^[1]. Le professeur Yves Panis est l'un des plus grands experts français, sinon européens, de la chirurgie laparoscopique des MICI. La revue Crohn-RCH a souhaité en savoir plus sur son expérience.

 

Crohn & RCH : Depuis quand cette technique est-elle utilisée dans la chirurgie des MICI?

Pr Y. Panis : L'arrivée de la laparoscopie en chirurgie digestive date de 1985. Six ans plus tard, cette technique a été utilisée en chirurgie colo-rectale, où elle s'est progressivement développée ; ainsi, c'est à la fin des années 1990 que certains centres experts ont commencé à la pratiquer chez les patients atteints de MICI.

 

Crohn & RCH : Quelles sont les conditions humaines et techniques requises pour la pratique de la chirurgie laparoscopique des MICI?

Pr Y. Panis : Comme pour tout type de chirurgie, l'expérience du chirurgien est un prérequis indispensable. En chirurgie du cancer colique, les recommandations américaines préconisent une expérience de 30 à 40 colectomies laparoscopiques pour lésions bénignes avant de pratiquer une intervention en contexte de malignité.

Pour les MICI, s'il n‘est pas possible d'envisager un tel chiffrage, on peut quand même retenir que les compétences de l'opérateur doivent être doubles : d'une part en chirurgie « classique » des MICI et, d'autre part, en chirurgie colo-rectale laparoscopique. Seul un petit nombre de centres conjuguent ces deux expériences. La formation technique des chirurgiens se fait dans les blocs opératoires des centres hospitalo-universitaires, elle concerne bien sûr les internes et les chefs de clinique, mais certains de nos collègues plus âgés viennent aussi se former à nos côtés.

Le matériel utilisé dans la laparoscopie des MICI est le même que celui de toute cœlioscopie. La plupart des équipes utilisent cependant des procédés de dissections spécifiques à la chirurgie laparoscopique colo-rectale, tels que les dissecteurs ultrasoniques (Ultracision® ou LigaSure^TM).

 

Crohn & RCH : Quelles sont les meilleures indications pour la chirurgie laparoscopique des MICI? Quelles sont les interventions possibles?

Pr Y. Panis : La résection iléo-cæcale simple pour maladie de Crohn (MC) est l'intervention la plus standardisée, la moins complexe et celle pour laquelle nous disposons d'études randomisées montrant le bénéfice de la laparoscopie ^[2]. Cette indication bien codifiée représente le premier stade dans la chirurgie laparoscopique des MICI et l'on peut aujourd'hui espérer que la cœlioscopie sera utilisée dans cette indication dans plus de 50 % des centres.

• La MC compliquée, avec abcès ou fistule, représente un deuxième stade de complexité de la résection laparoscopique, nécessitant une expertise plus importante. Les difficultés laparoscopiques rencontrées au cours des réinterventions itératives ou des sténoses multiples de l'intestin grêle font que la plupart des équipes choisissent la laparotomie d'emblée dans ces indications. De même, l'urgence de la péritonite généralisée par perforation n'autorise que très exceptionnellement le recours à la laparoscopie.
• Dans la recto-colite hémorragique (RCH) les deux cas de figure les plus fréquents sont la colite aiguë grave nécessitant une intervention en urgence et la colo-proctectomie totale avec anastomose iléo-anale.
  Ces deux interventions peuvent, certes, être réalisées par laparoscopie ^[3], mais nécessitent alors une expérience importante et restent réservées à des centres experts dans ce domaine.

Crohn & RCH : Existe-t-il des contre-indications?

Pr Y. Panis : Les patient atteints de MICI n'ont pas de contre-indications spécifiques à la réalisation d'une laparoscopie ; comme chez tous les malades, cette technique sera contre-indiquée dans les situations à risque de décompensation lors de l'insufflation du pneumopéritoine (hypertension intracrânienne ou insuffisance cardiaque droite, notamment).

Dans notre expérience, ni l'âge ni l'obésité n'augmentent
la morbidité de la laparoscopie par rapport à la laparotomie.

Les interventions abdominales multiples rendent plus difficile la laparoscopie, du fait des craintes d'adhérences, et représentaient, il y a quelques années, une contre-indication. Aujourd'hui, la laparoscopie est cependant tentée dans les centres experts, d'autant plus si la date de la dernière intervention est éloignée.

 

Crohn & RCH : Dans quelles situations peut-on être amené à proposer une conversion de laparoscopie en laparotomie? Dans quel pourcentage de cas en pratique?

Pr Y. Panis : Les formes compliquées de MC avec abcès ou fistule sont les plus pourvoyeuses de conversions.

Globalement, le taux de conversion est de l'ordre de 18 %. Il dépend en fait largement de la complexité de l'intervention initiale : de 11 % dans mon expérience personnelle d'anastomoses iléo-anales, à 25 % en cas de formes compliquées de MC avec abcès ou fistule ^[4].

Une étude menée dans notre centre sur 200 opérés de MICI a montré que la conversion rapide en laparotomie prolonge un peu la durée d'hospitalisation, mais n'augmente pas la morbidité de l'intervention ; la mortalité reste nulle dans les deux cas ^[4]. Dans l'intérêt du malade (et en mettant de côté l'amour-propre du chirurgien), il ne faut donc pas hésiter à convertir précocement, plutôt que de prolonger une situation coelioscopique difficile ou dangereuse. Le patient doit toujours être prévenu de cette éventualité lors de la discussion préopératoire.

 

Crohn & RCH : Le risque de stérilité augmente après colo-proctectomie et anastomose iléo-anale, vraisemblablement en raison du risque d'adhérences postopératoires. Dans votre expérience, et avec les avantages potentiels conférés par la chirurgie laparoscopique (diminution du risque d'adhérences), l'anastomose iléo-anale pourrait-elle représenter une indication privilégiée de la chirurgie laparoscopique chez les femmes jeunes?

Pr Y. Panis : Le problème se pose uniquement en cas d'ablation du rectum, car ce geste nécessite une dissection pelvienne qui peut être à l'origine d'adhérences au niveau des trompes, entraînant une stérilité tubaire. Cette complication est clairement démontrée chez les femmes ayant eu une anastomose iléo-anale par laparotomie pour RCH, dont le taux de fécondité n'est que d'environ 20 % ^[5].

Un des bénéfices attendus de la laparoscopie est la diminution des adhérences et des études rétrospectives semblent suggérer que les adhérences abdominales sont moins nombreuses après laparoscopie.

Il n'est donc pas illégitime d'extrapoler ces résultats et de penser que le risque d'adhérences tubaires, et donc de stérilité, est moindre. Il ne s'agit que d'un espoir qui n'est aujourd'hui pas démontré, notamment car les cas sont trop peu nombreux pour disposer de données suffisantes comparant les deux techniques spécifiquement chez la femme jeune atteinte de RCH.

En pratique, dans de tels cas, nous cherchons plutôt à conserver le rectum le plus longtemps possible en réalisant une anastomose iléo-rectale dans un premier temps.

 

Crohn & RCH : Pensez-vous que nous disposerons un jour d'essais contrôlés randomisés de bonne qualité, comparant ces deux techniques?

Pr Y. Panis : Nous disposons déjà de trois essais randomisés et d'une méta-analyse ^[1] dans les résections iléo-cæcales de MC, qui montrent un discret bénéfice de la laparoscopie sur la laparotomie. Un petit essai contrôlé sur l'anastomose iléo-anale dans la RCH montre également un bénéfice ^[6]. Je pense qu'il est aujourd'hui bien tard pour envisager d'autres études. La comparaison des deux techniques ayant déjà établi l'équivalence en termes de mortalité et de morbidité, c'est en termes de qualité de vie des patients que nous devons aujourd'hui raisonner. La durée d'hospitalisation, la douleur postopératoire, la taille de la cicatrice ainsi que les moindres risques d'occlusion sur bride et d'éventration sur la ligne médiane représentent autant d'éléments en faveur de la laparoscopie. À titre personnel, je ne me verrais pas imposer à mes patients, qui doivent déjà subir les lourdes conséquences de leur maladie, un tirage au sort entre les deux techniques.

Enfin, puisqu'à l'heure de la T2A (tarification à l'activité) nous ne pouvons plus aujourd'hui négliger les aspects économiques de nos actes, rappelons que, si la mise en place de la technique est probablement coûteuse, la réduction de la durée d'hospitalisation (dans notre centre, 9 jours en cas de laparoscopie versus 12 jours en cas de laparotomie) représente vraisemblablement un gain global en faveur de la laparoscopie.

 

La laparoscopie représente un immense progrès en chirurgie digestive. Toutes les études dans les MICI vont dans le sens d'un bénéfice de la laparoscopie par rapport à la laparotomie. La mortalité des deux techniques est équivalente et, quand bien même leurs morbidités le seraient, les critères dits « mineurs » (douleur postopératoire, taille de la cicatrice, durée d'hospitalisation) deviennent prépondérants pour le patient. À ce titre, je pense que la laparoscopie dans les MICI ne peut que s'imposer partout, comme elle l'a déjà fait dans les centres experts, pour une amélioration de la qualité de vie des patients et une meilleure acceptation des interventions.

 

Crohn - RCH n° 25 - Janvier 2007
Réalisé à l'initiative de Solvay Pharma

 

 

Références

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3. Ouaïssi M, Alves A, Bouhnik Y, Valleur P, Panis Y. Three-step ileal pouch-anal anastomosis under total laparoscopic approach for acute or severe colitis complicating inflammatory bowel disease. J Am Coll Surg 2006 ; 202 : 637-42.

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Maartense S, Dunker MS, Slors JF et al. Hand-assisted laparoscopic versus open restorative proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis: a randomized trial. Ann Surg 2004 ; 240 : 984-9

Pr Marc Bardou,

Unité de pharmacologie clinique, centre d'investigations cliniques, CHU de Dijon

 

La curcumine est la substance phytochimique biologiquement active du curcuma (turmeric Curcuma longa), que l’on retrouve dans certains épices comme les poudres de curry indien.
Elle a une action pharmacologique qui pourrait être bénéfique aux patients atteints de rectocolite ulcéro-hémorragique (RCH).

Cet essai randomisé en double aveugle a donc évalué, chez 98 patients ayant une RCH quiescente, la capacité de la curcumine à maintenir la rémission. Quarante-cinq malades ont reçu de la curcumine, 1g matin et soir après le repas et 44 un placebo de présentation identique pendant 6 mois. Les scores d’activité clinique (SAC) et endoscopique (SAE) étaient évalués à l’inclusion, puis tous les deux mois pendant le traitement et lors du suivi post thérapeutique à 6 mois. Sept patients n’ont pas respecté le protocole.

Parmi les 43 patients sous curcumine, 2 ont récidivé durant les 6 mois de traitement (4,65 %), contre 8 parmi les 39 patients (20,51 %) du groupe placebo (p = 0,040). Les taux de récidive, évalués en intention de traiter, montraient un bénéfice significatif en faveur de la curcumine par rapport au placebo (p = 0,049). De plus la curcumine a amélioré à la fois le SAC (p = 0,038) et le SAE (p = 0,0001), diminuant ainsi la morbidité en rapport avec la RCH.

Lors du suivi à 6 mois après la fin du traitement, tous les malades recevant alors sulfasalazine ou mésalamine, 8 patients supplémentaires du groupe curcumine et 6 du groupe placebo avaient récidivé (et la différence entre les deux groupes, bien que numériquement en faveur du groupe curcumine n’était plus statistiquement significative).

 

Cette première étude suggère que la curcumine pourrait permettre efficacement (et sans risque) de maintenir en rémission des patients présentant une RCH quiescente mais ces résultats méritent bien sûr d’être confirmés par des études de plus grande ampleur.

 

Journal International de Médecine 2007

Andoh A et coll. : “Curcumin Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis: Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial” Clin Gastroenterol Hepatol., 2006 ; 4 : 1502-1506

F. Couttenier, M. Baldé, C. Gower-Rousseau, G. Vernier-Massouille, O. Mouterde, J. Dupas, J. Salomez, R. Marti, E. Lerebours, A. Cortot, J. Colombel, D. Turck

Introduction

Les études réalisées chez l'adulte montrent une absence de retentissement de la maladie de Crohn (MC) sur le niveau socio-éducatif. La MC peut toucher l'enfant, surtout après l'âge de 10 ans, c'est-à-dire pendant la pré-adolescence et l'adolescence. Cette période est déterminante pour l'orientation scolaire et socio-professionnelle. Le but du travail était d'évaluer le retentissement socio-éducatif de la MC dans une cohorte pédiatrique recensée en population générale.

Patients et méthodes

Tous les cas de MC diagnostiqués avant l'âge de 17 ans ont été recensés entre 1988 et 2002. 472 cas de MC ont été enregistrés (8% de l'ensemble des cas). Les informations suivantes ont été recueillies rétrospectivement à partir des dossiers des gastro-entérologues (n = 242) et des pédiatres (n = 6) : nature et âge d'obtention du dernier diplôme obtenu, activité professionnelle (étudiant/lycéen, actif, chômeur, autre), caractéristiques de la MC (localisation et type de présentation selon la classification de Montréal, traitement, et activité de la MC selon la classification de Langholz et al.). Les données socio-éducatives ont été comparées à celles de la population générale du même âge (données INSEE). L'influence des caractéristiques de la MC sur le niveau socio-éducatif a été recherchée.

Résultats

Les données socio-éducatives étaient disponibles chez 358 patients (sexe ratio F/G = 0,91). La médiane d'âge au diagnostic était de 13 ans (Q₁ 11-Q₃ 15). La médiane de suivi était de 6,5 ans (Q₁ 4-Q₃ 10). La médiane d'âge de la population était de 20 ans (Q₁ 17-Q₃ 23). La médiane du rapport de la durée totale d'activité de la MC (activités modérée et intense) sur la durée totale de suivi était de 15% (Q₁ 8-Q₃ 26). Il n'existait pas de différence significative du niveau éducatif par rapport à la population générale. La seule caractéristique de la MC ayant un rôle péjoratif sur le niveau éducatif était un rapport de la durée totale d'activité sur la durée 8% (Q >totale de suivi ₁) (p = 0,015). Il existait une différence significative d'activité professionnelle dans les tranches d'âge 20-24 ans (p<0,001), et ≥ 25 ans (p = 0,0003). Cette différence était due à un pourcentage plus élevé d'étudiants chez les patients atteints de MC (61,7% contre 41,7% chez les 20-24 ans et 15,9% contre 4,9% chez les 25 ans et plus).

 

Conclusion

Le niveau éducatif des enfants atteints de MC n'est pas différent en moyenne de celui de la population générale, mais il est influencé de façon péjorative par la durée d'activité de la MC. Le pourcentage plus élevé d'étudiants dans la tranche d'âge ≥ 20 ans chez les patients que dans la population générale suggère un retard dans le début des études supérieures ou un allongement de leur durée.

 

SNFGE, 2007

F.Troadec, J. Bretagne, D. Heresbach, M. Pagenault, L Siproudhis, A. Dabadie

Service Hépato gastro-entérologie, CHU Rennes

 

Objectif

La chronicité des maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin (MICI), débutant souvent dans l'enfance, implique la nécessité d'un transfert de soins de la pédiatrie à la médecine d'adultes. L'objectif de l'étude était d'évaluer le vécu des patients, ainsi que de leurs parents, lors de cette transition.

Patients et Méthodes

L'étude a inclus tous les enfants suivis pour MICI de façon régulière entre 1986 et 2006, devenus adultes au cours de cette période et désormais suivis par un gastroentérologue d'adultes. Un recueil de données a été réalisé à partir du dossier médical pédiatrique sur les modalités du relais, notamment l'organisation d'une consultation commune pédiatre-gastroentérologue mise en place en 1988. L'analyse du vécu de la transition a été réalisée à partir de questionnaires adressés aux patients et à leurs parents.

Résultats

Quarante neuf patients ont été inclus. Tous les patients ont été informés plus d'un an avant le relais ayant eu lieu à une moyenne d'âge de 17,8 ans. Vingt sept ont eu une consultation commune.
Le taux de réponses était de 65 % (32/49). 90 % ont jugé avoir été informés assez tôt et se sentaient prêts pour le passage. Plus de parents (11) que de patients (6) ont appréhendé la transition. Deux se sont sentis perturbés dans la gestion de leur maladie.
La consultation commune a été jugée par tous les patients et tous les parents comme bénéfique ou très bénéfique pour la suite de la prise en charge et la confiance accordée au nouveau référent. 6 patients sur 14 et 9 parents sur 13 ont estimé qu'une seule consultation était insuffisante. 80 % des patients sont actuellement toujours suivis par le gastroentérologue choisi lors du relais.

 

Conclusion

La transition à 18 ans permet à l'adolescent d'acquérir plus de maturité mais aussi d'achever sa croissance et sa puberté souvent retardées dans la maladie de Crohn. La consultation commune concrétise pour le jeune et sa famille la coopération et la coordination des intervenants dans le relais médical et leur permet de rencontrer le futur référent dans un climat de confiance. Il semblerait néanmoins souhaitable d'organiser à la demande une deuxième consultation commune afin de renforcer encore la relation de confiance avec le nouveau référent.

 

 

© SNFGE, 2007

Pr Hervé. Hagège,
Service d'Hépato-Gastroentérologie, CHI de Créteil
 

Pr Jean-Pierre Gendre,
Service d'Hépato-Gastroéntérologie, Hôpital saint Antoine Paris

 

Introduction

Les MICI ont des conséquences souvent majeures sur la qualité de vie, mais le vécu des patients a peu été évalué. Cette enquête à l'échelle nationale réalisée à la demande de l'AFA (Association François Aupetit) par TNS Healthcare, avait pour objectifs d'évaluer le vécu de la maladie par le patient et d'identifier des décalages avec la perception de son entourage et de son médecin.

Patients et Méthodes

Le vécu des patients a été évalué par un questionnaire spécifique intégrant notamment les questionnaires validés RFIPC et MFI 20. Les réponses de chaque patient ont été comparées avec celles données par le médecin et le membre de l'entourage qu'il a désignés.

Résultats

Cette enquête a concerné 2424 patients : 1494 (62%) avaient une maladie de Crohn (MC), 741 (30%) une rectocolite hémorragique (RCH) et 189 (8%) une maladie mal étiquetée. L'âge moyen au moment du diagnostic était de 29,1 ans pour la MC et 34,5 ans pour la RCH. A l'annonce du diagnostic, 73% des patients se sont dit angoissés, mais en même temps soulagés de pouvoir mettre un nom sur leurs symptômes. Parmi les multiples réponses on retiendra surtout la fatigue (66%) et son impact sur les activités quotidiennes. En liaison avec cette fatigue, 71% des patients ont le sentiment qu'ils ont à fournir un effort plus important pour effectuer leurs activités quotidiennes. Toutefois, 77% disent maintenir leur niveau d'activité quel que soit l'effort qu'il leur coûte. La maladie a également des répercussions négatives sur leurs activités de loisirs (78%), sur leur vie professionnelle (71%) et sur leur vie familiale (68%) et intime (46%). La hiérarchisation des craintes (sur une échelle de 0 à 100) montre que le caractère imprévisible de la maladie est l'aspect le plus important (78) suivi par le fait d'avoir une stomie (73), d'être moins en forme (72) et d'être (re) opéré (72). Pour l'évaluation de concordance l'analyse a porté sur 770 couples patient/médecin (gastro-entérologue dans 80% des cas) et 1104 couples patient/membre de l'entourage (conjoint dans 61% des cas). Une première analyse à l'aide des coefficients Kappa montre que la concordance entre les réponses du patient et de son médecin ou de son entourage est bonne (coefficients entre 0,61 et 0,80). Seules les questions explorant les aspects les plus intimes obtiennent des valeurs légèrement inférieures. Une analyse faisant intervenir le sens de la divergence observée montre que le médecin a tendance à surestimer le degré d'information des patients et à sous-estimer les répercussions de leur maladie sur la vie professionnelle (32%) ainsi que son retentissement sur la vie familiale (31%).

 

Conclusion

Ces résultats confirment la dégradation de la qualité de vie des patients ayant une MICI. Il existe une très bonne concordance entre les réponses des patients et celles de leur entourage proche. Globalement bonne, la concordance entre le malade et son médecin montre toutefois une tendance à la sous-estimation du retentissement de la maladie sur la vie du patient. Cette enquête met particulièrement en relief un aspect peu étudié : le niveau de fatigue des patients et leur volonté de maintenir sans aide extérieure une activité normale.

 

© SNFGE, 2007

R. Belbouab, M. Bellaiche, M. Rybojad, C. Martinez Vinson, J. Viala, J. Hugot, J. Cezard

Introduction

de plus en plus utilisé dans aL'infliximab est un anti TNF la stratégie thérapeutique des MICI de l'enfant. Ses effets adverses allergiques et systémiques sont bien répertoriés. Nous rapportons notre expérience à propos de 5 cas de manifestations cutanées non allergiques probablement imputables à l'injection d'Infliximab.

Patients et Méthodes

36 enfants (20 F, 16 G) sont suivis en hôpital de jour pour injections régulières toutes les 8 semaines d'Infliximab. Leur âge moyen est de 14 ans 3 mois, avec une maladie qui évolue en moyenne depuis 4 ans 9 mois. Ils étaient sous traitement immunosuppresseur azathioprine (n = 28), méthotrexate (n = 7), tacrolimus (n = 1) depuis en moyenne 1 an 10 mois avant l'administration d'infliximab. Le nombre moyen d'injections d'infliximab était de 13 avec comme indication : corticodépendance ou résistance (n = 31), maladie fistulisante (n = 5).

Résultats

Parmi cette population 5 enfants ont présenté des lésions dermatologiques. Les lésions observées ont été : une éruption psoriasiforme, deux zonas thoraciques, deux pyodermites (une à streptocoque et une à staphylocoque). L'âge moyen était de 16 ans. Ils avaient reçu chacun en moyenne 10 Injections d'infliximab. Ils étaient sous immunosuppresseur depuis en moyenne 2,7 ans. Aucune modification thérapeutique n'a eu lieu dans les mois précédents l'apparition des lésions dermatologiques. Pour 4 enfants, les injections d'infliximab ont été poursuivies avec des traitements dermatologiques adaptés (Aciclovir pour les zonas, antibiothérapie pour les pyodermites). Pour l'enfant atteint d'éruption psoriasiforme les injections ont été interrompues avec projet en cas de rechute. ade substitution par un autre anti TNF.

 

Conclusion

Des lésions dermatologiques (psoriaris, zona, pyodermite) sont intervenues chez 14 % des enfants traités par injections itératives d'Infliximab. Les mécanismes responsables de ces effets adverses (immunosuppression spécifiques ou non spécifiques) restent à explorer.

 

 

© SNFGE, 2007

Pr Jean Frédéric Colombel & Pr Alain Cortot & Pr Remo Panaccione

Service des maladies de l'appareil digestif, Hôpital Huriez, CHR Lile

Introduction

Le Natalizumab est un traitement efficace pour l'induction et le maintien en rémission dans la maladie de Crohn (MC) modérée à sévère. Dans l'essai ENACT¹, 55% des malades ayant répondu à un traitement d'induction par le Natalizumab étaient en remission (CDAI<150) après 15 mois de traitement continu (300 mg i.v/semaine toutes les 4 semaines) vs 22% dans le groupe placebo (p<0,001).

Le but de ce travail a été d'évaluer la tolérance et l'efficacité du Natalizumab dans le maintien (> 2 ans) de la rémission.

Patients et Méthodes

Etaient inclus les malades en rémission après 15 mois de traitement continu par le Natalizumab à l'issue du protocole ENACT. Ils recevaient 12 mois supplémentaires de 300 mg de Natalizumab une fois par mois. Les pourcentages de maintien en rémission étaient calculés selon la date des dernières nouvelles.

 

Résultats

87 malades ont été inclus dans l'étude dont 22 ayant reçu par le passé de l'Infliximab. Quatre-vingt un/87 (93%) étaient encore en rémission après 6 mois de traitement et 75/87 (86%) après 12 mois. Parmi les malades ayant reçu au préalable de l'Infliximab, 20/22 (91%) étaient en rémission après 6 et 12 mois. Les effets secondaires les plus fréquents (>10% des malades) étaient une rhinopharyngite, des maux de tête et une poussée de MC. Quatre malades (5%) ont eu une infection sévère. Six malades ont arrêté le traitement du fait d'un effet secondaire. Aucun malade n'a développé d'anticorps anti-Natalizumab.

 

Conclusion

Un traitement d'entretien par le Natalizumab 300 mg une fois/mois permet le maintien pendant plus de 2 ans d'une rémission chez presque tous les malades initialement répondeurs au traitement y compris ceux en échec de l'Infliximab.

 

 

© SNFGE, 2007

Prise en charge des fistules rectovaginales sur maladie de Crohn à l'ère de l'Infliximab : à propos d'une série de 35 patientes

Pr Jean-Luc Faucheron, Service de chirurgie général et digestive, CHU Grenoble

Pr David Voirin, Chirurgie digestive, CHU Grenoble

Pr Xavier Roblin, Département médico-chirurgical de pathologies digestives, CHU Grenoble

Pr Bruno Bonaz, Département d'hépato-gastro-entérologie, CHU de Grenoble

 

Introduction

Les modalités chirurgicales de prise en charge des fistules rectovaginales sur maladie de Crohn sont multiples et font intervenir l'abstension, le drainage en séton, le lambeau d'abaissement rectal, l'encollage biologique, la fistulotomie, la stomie de dérivation et l'amputation abdominopérinéale.

Patients et Méthodes

De janvier 2001 à juin 2006, 35 patientes d'une moyenne d'âge de 33 ans (20 - 72) ont été prises en charge dans notre Unité de Chirurgie Colorectale pour le traitement d'une fistule rectovaginale (31) ou anovulvaire (4) sur maladie de Crohn. Nous rapportons les techniques utilisées. Vingt six patientes ont reçu entre 3 et 23 cures d'Infliximab en traitement complémentaire du geste chirurgical.

Résultats

Pendant la période d'étude, 61 interventions chirurgicales sous anesthésie générale ont été réalisées chez les 35 patientes. Il y a eu 11 examens sous anesthésie générale qui ont abouti à un drainage tubulaire d'un abcès dans 7 cas. Quatorze patientes ont eu un drainage en séton prolongé (plus de 4 mois) devant des trajets complexes sur fond septique douloureux, qui a représenté le seul traitement en raison de son efficacité dans 5 cas. Treize patientes ont eu une injection de colle biologique en dehors de toute période de suppuration, mais seules deux patientes en ont tiré bénéfice. Un lambeau d'abaissement a été proposé dans 9 cas (rectal huit fois et vaginal trois fois), devant des trajets haut situés, à orifice primaire large, en dehors de toute suppuration et de maladie de Crohn active : ce lambeau a cicatrisé dans 5 cas pendant la période d'étude. Quatorze patientes ont eu une stomie, dont 5 une amputation abdominopérinéale (jamais de première intention dans notre expérience). A la fin du suivi, le taux de cicatrisation a été de 68% (24 patientes sur 35).

Discussion

L'infliximab permettrait la cicatrisation des fistules de la maladie de Crohn dans près de 50% des cas (contre environ 15% par placebo). Les définitions de la cicatrisation sont variables et il faut plutôt parler de réponse plus ou moins complète. D'ailleurs, les contrôles echo-endoscopiques objectivent souvent la persistance des trajets. Les fistules rectovaginales sont très symptomatiques et les patientes savent toujours dire si la guérison a été obtenue ou non. Dans notre étude, les bons résultats ont été obtenus par l'association de gestes chirurgicaux aux injections d'Infliximab.

 

Conclusion:

Le traitement des fistules rectovaginales sur maladie de Crohn doit faire appel à l'infliximab mais aussi à des gestes chirrugicaux spécifiques, de manière à permettre une cicatrisation dans plus de deux tiers des cas.

 

© SNFGE, 2007

A. Balamane, M. Nakmouche, N. Kaddache, L. Gamar, A. Boutaleb, N. Bounab, L. Kecili, K. Belhocine, K. Layaida, A. Nani, N. Afredj, N. Debzi, N. Baiod, T. Boucekkine

Introduction

L'efficacité des corticostéroides (CS) dans l'induction de la rémission clinique de la poussée d'une maladie de Crohn (MC) est un fait démontré. Cependant leur capacité à cicatriser des lésions intestinales de cette affection a été peu évaluée. Le but de ce travail est d'étudier de façon prospective l'incidence et les caractères de la rémission endoscopique (RE) de la MC traitée par les CS.

Patients et Méthodes

Ce travail porte sur 182 patients adultes présentant une MC iléocolique non compliquée et non opérée, dont la rémission clinique complète (145/182 ; 79,6%) ou partielle (37/182 ; 20,4%) avait été obtenue par les CS : Prednisolone 1 mg/kg/j pendant 3 à 6 semaines jusqu'à l'amorce de la rémission par diminution par paliers de 5 mg/semaine jusqu'à l'arrêt total des CS. Une iléocoloscopie avait été effectuée avant et après traitement. Les lésions avaient fait l'objet d'un score de 0 à 10 en fonction de leur sévérité et de leur extension.

Résultats

L'étude a concerné 98 hommes et 84 femmes (SR H/F = 1,16%) 6,4ans ; 88 (48,3%) sont fumeurs. Les lésions ±dont l'âge moyen est de 34,7 intestinales ont intéressé le plus souvent le colon et l'iléon terminal (n = 125 ; 68,7%) plus rarement le colon seul (n = 45 ; 24,7%) ou l'iléon terminal (n = 12 ; 6,5%). Ces lésions étaient sévères (LS) chez 69 patients (38%) et non sévères (LNS) dans 62% des cas (n = 113). Le score endoscopique initial était de 5,7 dans les LS et de 2,6 dans les LNS.
- Une RE (= cicatrisation complète des ulcérations muqueuses) a été obtenue 48 fois (26,3%).
- La RE est plus souvent observée chez les patients présentant une rémission complète (n = 45/145 : 31%) que lors d'une rémission clinique partielle (n = 3/37 ; 8%). Elle est de 11,6% dans les LS (n = 8/69) et de 35,4% (n = 40/112) dans les LNS.
- Les scores moyens diminuent de 45,6% (de 5,7 à 3,1) lorsque les lésions sont sévères et de 34,7% (de 2,6 à 1,7) lorsqu'elles ne le sont pas.
- Aucun critère prédictif de la rémission endoscopique n'a été retrouvé parmi les paramètres suivants : âge, sexe, tabagisme, ancienneté de la maladie, nombre moyen de poussées antérieures, manifestations extradigestives, topographie initiale des lésion.

 

Conclusion

Les résultats de ce travail confirment le faible taux de RE dans la maladie de Crohn traitée par les corticostéroides. La RE a été le plus souvent observée dans les formes non sévères de la maladie et chez les patients en rémission clinique complète ; aucun critère prédictif de RE n'a pu être mis en évidence.

 

 

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L'Adalimumab induit une réponse et une rémission clinique rapide chez des malades avec maladie de Crohn (MC) en échec de l'Infliximab: étude GAIN

J. Colombel, P. Rutgeerts, W. Sandborn, R. Enns, S. Hanauer, J. Kent, P. Pollack

Introduction

L'Adalimumab (ADA) est un anticorps antiTNFα humanisé, administré par voie sous-cutanée, efficace dans le traitement d'attaque¹ et d'entretien² de la MC.
But du travail : Evaluer l'efficacité de l'ADA dans l'induction d'une rémission et sa tolérance chez des malades avec MC en échec de l'Infliximab (IFX).


Patients et Méthodes

GAIN était une étude de phase III en double aveugle contre placebo (PBO) chez des malades avec MC active modérée à sévère (CDAI 220-450) ayant reçu de l'IFX mais ayant perdu la réponse ou étant devenus intolérants. Ils ont été randomisés dans un bras ADA (160 mg à la semaine S0 et 80 mg à S2) ou PBO. Le critère principal de jugement était la rémission clinique (CDAI <150) à S4. Un critère secondaire était la réponse clinique : baisse du CDAI ≥70 et ≥100 points.

Résultats

325 malades (âge moyen 38 ans, F 65%, CDAI moyen à l'entrée 313) ont reçu de l'ADA (n = 159) ou du PBO (n = 166). Les caractéristiques démographiques et cliniques des 2 groupes étaient similaires. Le pourcentage de rémission à S4 était plus élevé dans le groupe ADA que PBO (Tableau). Une réponse rapide au traitement était observée : à S2, 21% des malades étaient en rémission dans le groupe ADA vs 6% dans le groupe placebo (p<0,001). Les pourcentages de réponse étaient supérieurs dans le groupe ADA à S2 et S4 (Tableau).
 

		PBO (%) (n=166)	ADA 160/80mg (n=159)	p
Rémission	S4	12/166 (7%)	34/159 (21%)	p<0,001
Réponse 100	S2	30/166 (18%)	58/159 (37%)	p<0,001
Réponse 100	S4	41/166 (25%)	61/159 (38%)	p=0,008
Réponse 70	S2	54/166 (33%)	83/159 (52%)	p<0,001
Réponse 70	S4	56/166 (34%)	82/159 (52%)	p=0,001

Des effets secondaires graves ont été observés chez 4,8% des malades du groupe PBO (abcés, 3 ; sepsis, 1 ; poussée de MC, 1 ; douleur abdominale, 2) bs 1,3% (déshydratation, 2) du groupe ADA.

Conclusion

L'ADA a induit une réponse et une rémission clinique rapide chez des malades avec MC en échec de l'IFX. Le traitement était bien toléré.

 

© SNFGE, 2007

Histoire naturelle de la maladie de Crohn chez l'enfant : une étude de cohorte en population générale dans le Nord de la France

 

G. Vernier-Massouille, M. Baldé, C. Gower-Rousseau, D. Turck, J. Dupas, O. Mouterde, J. Salomez, R. Marti, E. Lerebours, A. Cortot, J. Colombel

Introduction

L'histoire naturelle de la maladie de Crohn (MC) chez l'enfant reste mal connue, la plupart des études provenant de populations de référence hospitalières. Le but de ce travail était de décrire la prise en charge et l'évolution de la MC dans une cohorte pédiatrique, en population générale.

Patients et Méthodes

Tous les cas de MC diagnostiqués avant l'âge de 17 ans ont été recensés entre 1988 et 2002 dans le registre EPIMAD du Nord-Ouest de la France (1 312 141 enfants). 472 MC ont été enregistrées (8 % de l'ensemble des cas) permettant d'établir une incidence standardisée de 2,5/100 000 habitants. Les informations initiales et de suivi ont été recueillies rétrospectivement à partir des dossiers au cabinet des gastro-entérologues (n = 242) et des pédiatres (n = 6).

Résultats

Un suivi était disponible chez 447 enfants, dont 404 avec un recul > 2 ans. Les résultats (médiane) concernent ce seul sous groupe : âge au diagnostic = 14 ans [11-15] ; sexe ratio M/F = 1,18 ; suivi = 84 mois [52-124]. Les localisations initiales et au suivi étaient : iléale (15 et 7%), colique (23 et 11%) et iléocolique (61 et 81%) et les lésions de type inflammatoire (72 et 41 %), sténosant (24 et 44 %) ou pénétrant (4 et 15 %). Lors du bilan initial et du suivi, 31 et 47 % des enfants avaient respectivement des lésions digestives hautes et 9 et 27% des lésions anopérinéales. 87% (n = 353) ont reçu une corticothérapie, avec à 1 an 24 % de corticodépendance et 5% de corticorésistance. 248 enfants (61%) ont reçu des immunosuppresseurs avec une efficacité dans 72 %, une intolérance dans 14 % et un échec dans 26 % des cas. 97 enfants (24%) ont été traités par Infliximab, avec une efficacité dans 78% des cas. Les pourcentages de résection chirurgicale à 1, 3 et 5 ans étaient respectivement de 9%, 20% et 35%, non différents chez les enfants traités par immunosuppresseurs ou non.

Conclusion

Dans cette population, la MC pédiatrique était caractérisée par une atteinte étendue avec une localisation digestive haute chez près d'un enfant sur 2 et une évolution rapide vers des formes compliquées sténosantes et pénétrantes. Malgré un recours rapide aux corticoïdes et fréquent aux immunosuppresseurs, un tiers des enfants avait du subir une résection chirurgicale à 5 ans.

 

 

© SNFGE, 2007

Pr Marc-André Bigard

Service d'hépato-gastro-entérologie - CHU de Nancy

 

D'après l'exposé de Dr Jean-François Contou,
Service d'hépato-gastro-entérologie et nutrition - Hôpital Saint-Antoine, Paris

 

 

"Parler de la vraie vie est nécessaire et complémentaire de l'evidence-based medicine dans le domaine des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) : en effet, beaucoup de situations fréquentes ne sont pas incluses dans les études, en particulier lorsqu'elles sont trop complexes."

 

 

Épidémiologie

Un malade sur deux aura une lésion ano-périnéale (LAP). Les LAP sont d'autant plus fréquentes que la MICI est distale (12 % dans les formes iléales pures, 92 % dans les atteintes rectales). Elles sont également plus sévères et plus graves quand la MICI est distale. La fréquence des fistules est de 17 à 43 %, et l'incidence cumulée des fistules à partir du diagnostic est de 33 % après 10 ans et de 50 % après 20 ans.

 

Clinique

Les motifs de plainte n'ont rien d'original. Il s'agit de :

• douleurs, et l'on doit penser à une collection abcédée en cas de douleur permanente ;
• suintements purulents entraînant une irritation périnéale en cas d'atteinte rectale, de fistule péri-anale ou de fistule recto-vaginale ;
• troubles de la continence ;
• troubles de l'exonération en cas de sténose ;
• tuméfactions marginales (“oreilles d'éléphant” des Anglo-Saxons) très gênantes pour les malades.

Ces motifs de plainte ont une répercussion sur la vie sociale, professionnelle et sexuelle.

 

Les lésions

Trois types de lésions ont été décrits, et sont distingués dans la classification de CARDIFF avec une lettre U, F ou S :

• les lésions primaires inflammatoires (fissures, ulcérations) : (U), dans 21 à 35 % des cas ; elles accompagnent les poussées inflammatoires intestinales ;
• les lésions secondaires infectieuses, à type d'abcès, de fistule : (F) ;
• les lésions secondaires cicatricielles à type de rétrécissement ou de sténose : (S).

Les lésions primaires inflammatoires (U) sont au nombre de 4 :

• la fissure crohnienne (figure 1), large, indolente, sans hypertonie sphinctérienne ;
• la pseudomarisque ulcérée, pathognomonique (figure 2) ;
• l'ulcération creusante, très douloureuse (figure 3) ;
• l'ulcération marginale extensive, pouvant entamer le scrotum, la région périvulvaire, voire les fesses (figure 4).

Les lésions secondaires infectieuses (F) sont au nombre de 4 :

• les abcès (figure 5) ;
• les fistules ano-périnéales : soit fistules simples à trajet bas, avec un orifice primaire juxta-pectinéal, un orifice secondaire unique, sans diverticule, avec rectum sain, soit fistules complexes (figure 6), avec des trajets hauts (intersphinctériens hauts, extrasphinctériens), un orifice primaire ulcéré, profond, extrapectinéal, des orifices secondaires multiples avec des diverticules suppurants, un rectum inflammatoire ;
• les fistules recto-vaginales ;
• les sinus, collections suppurées borgnes avec un seul orifice.

Les lésions secondaires cicatricielles (S) peuvent être anales, distales, ano-rectales ou rectales basses. Elles peuvent être membraneuses, endoluminales, faciles à traiter, ou péri-ano-rectales, tunnellaires, de thérapeutique compliquée.

 

 

La prise en charge

 

Inventaire

L'examen clinique est l'examen primordial. L'endoscopie permet d'apprécier l'état du rectum. L'imagerie, soit endosonographie, soit IRM, en association à l'examen sous anesthésie générale, permet une cartographie précise. Les lésions peuvent être classées et une synthèse est alors faite.

 

Grands principes

Il faut essayer de contrôler la maladie de Crohn intestinale. Il est indispensable de contrôler l'infection, puis de traiter l'inflammation jusqu'à cicatrisation. Il faut prévenir les récidives, préserver la continuité digestive. Les facteurs décisionnels sont la symptomatologie, l'activité de la maladie de Crohn d'amont et la complexité des LAP. Le traitement est généralement médico-chirurgical.

 

Moyens thérapeutiques médicaux

• Les corticoïdes ou les amino-salicylés n'ont pas de place, sauf pour traiter la maladie intestinale d'amont dans le cas de corticoïdes.
• Les antibiotiques paraissent logiques en cas de lésion infectée. Le niveau d'Evidence-Based Medicine (EBM) est très faible, mais ils sont très utilisés (soit métronidazole 20 mg/kg/j per os, soit ciprofloxacine 1-1,5 g/j per os).
• Les immunosuppresseurs ont été étudiés pour la maladie intestinale, mais les données sont parcellaires pour les LAP. L'azathioprine ou la 6-mercaptopurine entraînent une réponse partielle dans 55 à 65 % des cas, avec un délai d'action de 3 à 6 mois et un assèchement des fistules dans 25 à 30 % des cas, avec des rechutes à l'arrêt. Le méthotrexate semble pouvoir agir sur les fistules.
• Les immunosuppresseurs d'induction, actifs en quelques jours, sont la ciclosporine ou le tacrolimus. L'effet de la ciclosporine semble s'épuiser rapidement, et ce type de traitement s'adapte plutôt à la bridge therapy en attendant l'efficacité d'autres médicaments.
• Les anti-TNF : l'infliximab peut être utilisé en induction et en maintien de la réponse. Il faut canaliser l'infection en drainant les fistules et les suppurations. L'effet supplémentaire par rapport au placebo est d'environ 20 %, ce qui fait que le nombre d'interventions chirurgicales n'a pas été modifié. L'adalimumab a également été proposé, en monothérapie.
• Divers traitements : on peut citer le thalidomide, le mycophénolate mofétil, le charbon adsorbant sphérique, la crème au métronidazole, la pommade au tacrolimus, les infiltrations de corticoïdes retard.

Moyens thérapeutiques chirurgicaux

Ils sont variés et peuvent être conservateurs :

• incision/curetage/drainage ;
• drainage en séton prolongé, indispensable en cas de fistule complexe ; fistulotomie en 1 à 2 temps
• lambeau d'avancement (endo-anal, vaginal, périnéal) ;
• colles biologiques et obturateurs.

Les moyens chirurgicaux majeurs sont la dérivation fécale, de moins en moins utilisée, la résection intestinale proximale ou la proctectomie dans 5 à 25 % des cas. Il n'est pas démontré que le taux de proctectomie ait diminué depuis les biothérapies.

 

La sélection thérapeutique

Il faut traiter l'infection par antibiotiques et drainage en séton. L'inflammation est ensuite traitée par des médicaments d'action rapide, puis il est nécessaire de maintenir la rémission. Il faut utiliser des associations synergiques comme infliximab, immunosuppresseurs, antibiotiques, drainage en séton.

 

Stratégie nosologique

• LAP primaire : il est nécessaire de contrôler la MICI intestinale sans faire de geste sur les LAP. Quelquefois, on adjoindra de petits moyens pour attendre l'efficacité des thérapeutiques de la maladie intestinale. On peut alors proposer l'injection de corticoïdes retard, les suppositoires ou pommades aux corticoïdes, la pommade au tacrolimus ou au métronidazole, le débridement d'une fissure infectée ;
• Sténose, rétrécissement : la dilatation est efficace si la sténose est endoluminale, mais si elle est tunnellaire, la dilatation est moins efficace et une proctectomie est nécessaire dans 40 % des cas ;
• Abcès, sinus, rétentions suppurées : après l'imagerie, il faut libérer le pus par une chirurgie locale en associant une antibiothérapie. Les récidives sont fréquentes ;
• Les fistules basses simples (rectum sain) : si elles sont paucisymptomatiques, elles peuvent être traitées par antibiothérapie avec une surveillance attentive. Si elles sont symptomatiques, on peut réaliser des fistulotomies, surtout après une période de drainage et en se méfiant chez la femme en cas de fistule antérieure. Les résultats sont bons, avec 70 à 90 % de cicatrisation, moins de 20 % de récidives et moins de 10 % d'hypocontinence si l'on a bien sélectionné les malades ;
• Les fistules hautes complexes : le drainage en séton est nécessaire (figure 7). Si le rectum est malade, on aura recours à l'association infliximab + immunosuppresseurs, avec un traitement d'entretien plutôt par biothérapie. Si on n'a pas de résultat, une chirurgie majeure est souvent nécessaire. Si le rectum a été cicatrisé, on peut utiliser la colle, les obturateurs ou le lambeau fermant l'orifice primaire ;
• Les fistules ano-recto-vaginales : si elles sont paucisymptomatiques, on se contentera d'une surveillance, avec éventuellement un drainage auau séton. Si elles sont très symptomatiques :
  • avec un rectum sain, on utilise un lambeau ou une colle ;
  • avec un rectum atteint, on propose tout d'abord un traitement médical, puis, en fonction de la réponse, il faut faire une chirurgie réparatrice ou se résoudre à une proctectomie.

Compte rendu de congrès - Symposium de Paris, 8 mars 2007

Pr Marc-André Bigard

Service d'hépato-gastro-entérologie - CHU de Nancy

 

D'après l'exposé de Dr Hani Hoballah,
Hépato-gastro-entérologue - Centre des maladies de l'appareil digestif et de proctologie Paradis-Mermoz, Marseille

 

Les “vers” sont une question récurrente des patients qui surfent sur Internet. Tout est parti du constat de la rareté des MICI chez les patients porteurs de parasitoses. En épidémiologie, il existe une faible incidence et une faible prévalence des MICI en Afrique subsaharienne, qui n'est pas expliquée par des facteurs génétiques. Du point de vue immunologique, on sait qu'il existe une altération de la réponse Th1 chez les patients infectés par Schistosoma mansoni.

 

L'équipe d'Elliot et Summers a montré initialement que l'exposition à des œufs de schistosome protège les souris des colites induites par le TNBS. Ces auteurs ont ensuite réalisé une étude de faisabilité avec des œufs de nématodes. La publication princeps a eu lieu dans Gut en 2005 et concerne le traitement de la maladie de Crohn par des œufs de Trichuris suis ^[1].

Trichuris suis est un helminthe des porcs non pathogène pour l'homme. Il est proche de Trichuris trichiura, responsable de la trichiurose chez l'homme. Trichuris suis peut séjourner un ou deux ans chez l'homme.

L'étude ouverte a inclus 29 patients atteints de maladie de Crohn avec un CDAI > 250 (Crohn's Disease Activity Index). Les patients ingéraient 2 500 œufs vivants de Trichuris suis à raison d'une dose toutes les trois semaines pendant 24 semaines. La rémission correspondait à un CDAI < 150, et la réponse à une diminution du CDAI d'au moins 100 points.

À la 24^e semaine, 79,3 % des patients avaient répondu et 72,4 % étaient considérés comme étant en rémission. Le CDAI moyen des répondeurs était de 177. Les résultats intermédiaires à la 12e semaine étaient superposables et aucun eff et indésirable n'a été noté. Les auteurs concluaient que l'administration de Trichuris suis pouvait constituer une alternative ou un complément thérapeutiques.

La même équipe a publié dans Gastroenterology la même année une étude randomisée en double aveugle contre placebo dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) ^[2]. Les sujets absorbaient 2 500 œufs de Trichuris suis toutes les semaines pendant 12 semaines, ou un placebo. Une amélioration correspondant à une baisse du score UC-CDAI était obtenue chez 44,3 % des patients traités contre 16,7 % des patients sous placebo (p = 0,04).

Les mécanismes d'action de Trichuris suis ont été recherchés. On sait que l'infection à helminthes constitue un modèle d'adaptation du parasite chez l'hôte à son avantage. Le parasite fait baisser les réponses immunitaires de l'hôte (travaux avec la schistomiase et l'anguillulose).

Les MICI sont associées à une dysrégulation de la réponse immunitaire et l'infection à Trichuris suis est associée à un emballement de la réponse Th2 qui va s'opposer à celui de la réponse Th1 observée dans la maladie de Crohn. Cette infection joue sur les lymphocytes T régulateurs et va faciliter la sécrétion de TGF et de l'IL-10. Au total, il existe une diminution des réponses immunitaires et inflammatoires.

 

Quelles sont les perspectives de cette approche thérapeutique ?

Il est tout d'abord nécessaire de prouver que l'ingestion d'œufs de Trichuris suis est vraiment anodine au long cours.

De grandes études randomisées et contrôlées sont indispensables. L'identification d'antigènes et d'épitopes jouant un rôle régulateur de l'immunité des vers permettrait d'envisager une thérapeutique avec des molécules plutôt que des organismes vivants.

Un traitement utilisant le SOLN (schistosome oligosaccharide lacto-N-néotétraose) a montré qu'il était possible de créer une déviation vers la voie Th2.

 

En conclusion, il s'agit d'une perspective prometteuse avec un intérêt physiopathologique. Il est nécessaire d'attendre les résultats d'études randomisées multicentriques. Il existe un espoir dans des molécules non pathogènes telles que le SOLN.

 

Compte rendu de congrès - Symposium de Marseille, 5 avril 2007

Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M et al. Long-term outcome of treatment with infliximab in 440 Crohn's disease patients: results from a single center cohort. Journal of Crohn's and Colitis Supplements 2007;1:1(Abstr.).

 

 

L'équipe de Louvain, dirigée par Paul Rutgeerts, a livré les résultats de la plus grande expérience monocentrique de traitement de la maladie de Crohn par infliximab. Le suivi a porté sur les 440 premiers patients traités (sur un nombre total de 562 patients) pour maladie de Crohn soit luminale (n = 359) soit fistulisante (n = 81). Le traitement était épisodique dans 48 % des cas, d'entretien programmé (25 %) ou initialement épisodique, puis passé à un traitement régulier (27 %).

Un traitement immunosuppresseur associé a été fréquemment prescrit (azathioprine dans 52 % des cas, méthotrexate dans 10,5 % des cas), tandis que 37 % des malades suivaient une corticothérapie.

Un total impressionnant de 5 029 perfusions d'infliximab a été réalisé (avec une médiane de huit perfusions par patient) sur une durée médiane de 41 mois. Un bénéfice à long terme de l'infliximab a été observé chez 262 patients (60 % des cas), parmi lesquels 186 avaient un bénéfice prolongé tandis que, chez 76 malades, l'infliximab ne pouvait être arrêté. Soixante-treize pour cent des patients initialement sous corticothérapie pouvaient arrêter ce traitement après l'infliximab. Le traitement programmé toutes les huit semaines était suffisant pour maintenir la réponse dans 64 % des cas.

Seuls 8 % des patients étaient jugés non répondeurs après un maximum de trois perfusions. Chez 9 % des patients, le traitement devait être arrêté en raison d'effets secondaires. Chez 85 malades, il fut nécessaire de modifier définitivement le traitement, essentiellement en raison d'une perte de réponse. En cas de non-réponse primaire à l'infliximab, une chirurgie digestive majeure fut nécessaire dans la moitié des cas (51 %, contre 21 % pour les sujets répondeurs).

 

 

Cette remarquable expérience en provenance d'un seul centre permet de bien résumer les caractéristiques essentielles du traitement de la maladie de Crohn pour l'infliximab :

 

• peu de non-réponses primaires (8 %) mais, dans ce cas, nécessité d'une intervention chirurgicale dans la moitié des cas ;
• possibilité d'arrêter totalement la corticothérapie dans près de trois quart des cas ;
• perte de réponse secondaire pouvant être managée par un rapprochement des perfusions ou une augmentation des doses, mais cette nécessité ne survient que dans un tiers des cas ;
• arrêt du traitement pour effets secondaires chez un patient sur 10 (réactions sévères lors des perfusions, hypersensibilité retardée notamment). Aucun cas de lymphome n'a été observé dans cette cohorte.

La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°5-6 - mai-juin 2007

 

Les microparticules lymphocytaires dans la maladie de Crohn induisent une hyporéactivité vasculaire corrigée par la rosiglitazone, un agoniste de PPAR-g

 

F. Barreau, U. Meinzer, F. Chareyre, D. Berrebi, M. Niwa-Kawakita, M. Dussaillant, V. Ollendorff, M. Heyman, S. Bonacorsi, T. Lesuffleur, G. Sterkers, M. Giovannini, J. Hugot

Introduction

Chez l'homme, les mutations du gène Card15/Nod2 sont connues pour être associées au développement de la maladie de Crohn (MC). Bien que la physiopathologie de la MC soit mal connue, les plaques de Peyers (PP) ainsi que la translocation bactérienne ont été proposée pour participer au développement de cette maladie. Le but de ce travail est d'évaluer le rôle de Card15/Nod2 dans le développement et la fonctionnalité des PP chez la souris.

Matériels et Méthodes

Le nombre de PP a été determiné dans un nouveau modèle de souris invalidées (KO) pour le gène Card15/Nod2 à la naissance et à 1, 3 et 12 mois. A 3 mois, le nombre de cellule et le pourcentage de cellules dendritiques, de lymphocytes T (Ly T) et B (Ly B) et de Ly T CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺ et CD3⁺CD4^-CD8^- au niveau des PP et de la rate ont été déterminés par cytométrie en flux. L'expression de l'IL-1β, TNF
,ãIFNá IL-12 et de l'IL-4 a été étudiée par ELISA dans les PP et la rate. La perméabilité paracellulaire et la translocation d'E. Coli au niveau des PP ont été étudiées par la technique des chambres de Ussing. Les résultats sont exprimés en moy±SEM.

Résultats

Chez les souris KO de 1, 3 et 12 mois, les PP étaient plus nombreuses (par intestin grêle), que chez les souris WT. Cette augmentation apparaît après la naissance suggérant qu'elle résulte de l'exposition à la flore résidente. A 3 mois, le nombre de cellules par PP était plus élevé chez les souris KO (P<0.05). Cependant, la composition cellulaire des PP en Ly T (26.4±2.9% vs. 24.0±4.1%), Ly B (65.4±3.6% vs. 67.9±3.0%) et cellules dendritiques (9.1±4.5% vs. 7.4±3.1%) n'était pas différentes entre les souris KO et WT. Par contre, bien que le pourcentage de lymphocytes CD3⁺CD8⁺ était comparable entre les souris KO et WT (26.5±2.8% vs. 31.1±3.2%), une augmentation du nombre de lymphocytes CD3⁺CD4⁺ (59.2±3.2% vs. 45.5±3.1% ; P<0.01) et de CD3⁺CD4^-CD8^- (18.3±2.4 vs. 11.6±1.9% ; P<0.05) était observé chez les souris KO. Les concentrations de TNFα, IFNγ, IL-12 et de l'IL-4 étaient significativement augmentées chez les souris KO, étaient comparables dans les PP de souris KO et WT.âalors que les taux d'IL-1 Par contre, aucune différence en terme de composition cellulaire ou d'expression cytokinique n'a été décelée au niveau de la rate. Finalement, la perméabilité paracellulaire (178.3±22.9 vs. 113.2±18.4 (flux de Dextran-FITC/h/cm² de PP) ; P<0.05) ainsi que la translocation d'E. Coli (K 12) (3.2×10⁵±0.2 vs. 2.2×10⁵±0.3 (flux de cfu/h/cm² de PP), P<0.01) étaient plus élevées au niveau des PP des souris KO.

Conclusion

L'invalidation du gène Card15/Nod2 entraîne une hyperplasie des PP. Celles-ci ont un phénotype caractérisé par une augmentation du nombre de cellules CD4⁺ et des taux de cytokine Th1 et Th2. Ces altérations sont associées à une augmentation de la perméabilité paracellulaire et de la translocation bactérienne. Card15/Nod2 apparaît donc comme nécessaire au maintien de l'homéostasie des PP. L'altération de cette fonction apparaît comme particulièrement pertinente pour expliquer le rôle de Card15/Nod2.

© SNFGE, 2007

Pr Marc-André Bigard

Service d'hépato-gastro-entérologie - CHU de Nancy

 

 

Cet exposé est centré sur la RCH et sur le problème posé par les résections digestives dans cette maladie.

Une collaboration médico-chirurgicale est indispensable. Elle est illustrée dans le cas clinique suivant : une femme de 36 ans, sans enfant, souffrant de RCH depuis 12 ans, a une maladie peu active et étendue jusqu'au transverse gauche avec deux zones de dysplasie de haut grade à ce niveau. Une indication opératoire est évidente.

 

 

Les questions posées par la patiente sont les suivantes :

 

 

Quand dois-je être opérée?

Rapidement, avec un délai maximum de 1 à 2 mois en raison de la dysplasie de haut grade :

 

 

Quelle intervention? Le rectum sera-t-il conservé?

On peut opposer l'anastomose iléo-rectale et l'anastomose iléo-anale. En effet, cette dernière, qui était la technique de référence, est discutée depuis quelques années en raison des problèmes de continence et de stérilité.

Les avantages et les inconvénients de ces deux interventions sont résumés dans le tableau I.

Le rectum n'étant pas trop atteint chez cette malade, on peut envisager de le conserver. L'anastomose iléo-rectale assure une meilleure fonction digestive et n'entraîne pas de baisse de fertilité, mais il existe un risque de cancérisation sur le rectum restant, pouvant nécessiter une éventuelle réintervention. Le délai moyen de proctectomie après anastomose iléo-rectale est compris entre 5 et 10 ans selon les équipes, et cette information doit être fournie à la patiente.

L'anastomose iléo-anale modifie beaucoup plus la fonction digestive, entraîne une baisse de fertilité, mais il n'y a plus de risque de cancérisation, donc pas de nécessité de réintervention.

 

 

Quel est le risque de troubles de la continence après anastomose iléo-anale?

Le tableau II montre les résultats de la grande série de Fazio ainsi que les nôtres. Dans la série de Fazio, l'incontinence est quasi absente, mais un risque d'incontinence passagère en cas de diarrhée subsiste. Le nombre moyen de selles est de 6, dont une selle nocturne. Les souillures préoccupent un tiers des patients, et un patient sur 5 porte une protection nocturne.

Dans notre série plus récente, incluant des modifications techniques de l'intervention, aucun malade n'est incontinent. Le nombre des selles est de 4 par 24 heures. Les souillures sont relativement rares, de même que le port de protections. La fonction anale postopératoire n'est donc pas un obstacle majeur à l'anastomose iléo-anale.

 

 

Quel est le risque d'infertilité postopératoire?

Le taux d'infertilité est plus important chez les femmes traitées par anastomose iléo-anale que chez celles traitées médicalement (37 % versus 13 %). Il augmente après anastomose iléo-anale et semble lié à l'intervention elle-même. Le taux de grossesses à terme après anastomose iléo-anale chez des femmes ayant un désir de grossesse est, dans une série récente, de 62 %.

 

 

Comment vais-je être opérée?

Probablement par laparoscopie, même si la voie d'abord est un problème secondaire. D'après notre expérience, l'abord laparoscopique est devenu progressivement prédominant, et, actuellement, la plupart des anastomoses iléo-anales sont faites par cœlioscopie. Une étude multicentrique reste à faire pour savoir si la voie d'abord laparoscopique diminue le risque d'infertilité.

• Des points de détail pratiques :
  Il n'y a pas de préparation colique pour une anatomose iléo-anale. Des drainages sont nécessaires, mais, heureusement, la sonde gastrique a disparu, ce qui a représenté un réel progrès pour le confort des malades.
  La qualité de vie des patients est bonne. D'après notre expérience, les activités quotidiennes sont améliorées après anastomose iléo-anale dans 37 cas, pour 2 cas avec détérioration. De même, les activités professionnelles ont été améliorées 18 fois sur 20 et les activités sportives dans 28 cas sur 29.
  Il reste enfin à s'intéresser de plus près aux aspects sexuels en préopératoire ainsi qu'en postopératoire. On peut cependant dire aux hommes que le risque d'impuissance est rare (moins d'un cas pour 1 000), en raison de la proctectomie eff ectuée au ras du tube digestif pour épargner les nerfs. Le risque de séquelles urinaires est également très diminué. L'anastomose est généralement faite de manière mécanique, avec un agrafage sur la ligne pectinée, ce qui contre-indique a priori les rapports par voie anale en postopératoire.
  
• Au cours de la maladie de Crohn, les situations sont très différentes :
  Les stomies provisoires sont faites après résection du grêle ou du côlon s'il existe des facteurs de risque de lâchage anastomotique. Dans ce cas, une double stomie en canon de fusil est réalisée si possible. Une iléostomie latérale provisoire peut être pratiquée pour protéger une anastomose. Enfin, des stomies provisoires sont quelquefois faites au-dessus des lésions périnéales, mais on n'est jamais certain de pouvoir les fermer.
  Les stomies définitives sont effectuées pour les lésions périnéales avec destruction sphinctérienne ou après colo-proctectomie.
  Les facteurs de risque au cours de la maladie de Crohn qui doivent conduire à envisager une stomie sont l'existence d'une corticothérapie en cours (mais la dose et la durée sont mal déterminées), la dénutrition (difficile à corriger), l'existence d'une fistule, d'un abcès ou d'une péritonite. Si deux de ces facteurs sont présents, il faut envisager de principe une stomie. Un drainage préopératoire des abcès peut permettre d'éviter une stomie.

Conclusion

Dans la RCH, les stomies sont surtout provisoires, alors que dans la maladie de Crohn, elles peuvent être provisoires ou définitives. Dans les MICI, l'espérance de vie est intacte.

 

 

Compte rendu de congrès - Symposium de Marseille, 5 avril 2007

Pr Marc-André Bigard

Service d'hépato-gastro-entérologie - CHU de Nancy

 

 

“Les MICI dans la vraie vie”. Cette expression peut être interprétée de différentes façons. Les exposés de cette réunion seront centrés essentiellement sur les thérapeutiques médicales des MICI, car il s'agit du quotidien à la fois du malade et du médecin.

La femme atteinte de MICI pose des problèmes spécifiques.

 

 

Contraception

Les contraceptifs oraux n'influencent pas l'évolution des MICI. Il faut préférer une pilule à faible risque vasculaire en cas “d'hyperplaquettose”. La pilule est efficace même en cas de malabsorption, après résection extensive du grêle par exemple.

Le stérilet est efficace même si l'on donne un traitement anti-inflammatoire, car le stérilet agit, outre par l'inflammation qu'il déclenche, également par effet géométrique.

 

 

Fertilité

Elle est normale sauf dans de petits sous-groupes :

• maladie de Crohn active, avec jusqu'à 35 % de fausses-couches ;
• patientes opérées pour maladie de Crohn ;
• patientes avec lésions ano-périnéales avec dyspareunie ;
• risque d'infertilité multiplié par trois après anastomose iléo-anale. Une méta-analyse (7 études) récente a montré que le risque relatif était de 3,17, passant de 15 à 48 %.

Dans la RCH, en cas de chirurgie indiquée chez une femme jeune désireuse d'avoir un ou des enfants après le geste chirurgical, il faut préférer l'anastomose iléo-rectale si l'état du rectum le permet ou faire une colectomie avec iléostomie laissée en place jusqu'à obtention de la ou des grossesse(s) désirée(s). Des méthodes comme le déplacement des ovaires et la mise en place de plaques anti-adhérences sont mal évaluées.

La fertilité masculine est normale, même si la qualité du sperme dépend de l'activité de la maladie et de l'état nutritionnel. Il existe une oligospermie sous sulfasalazine, réversible après arrêt du traitement, et le méthotrexate doit être arrêté 3 mois avant la conception.

Au total, la fertilité est normale, mais il existe une fausse infertilité par restriction volontaire de grossesse. L'absence de grossesse est de 6,2 % dans la population générale, mais de 18 % dans la maladie de Crohn et de 14 % dans la RCH. Les causes sont avant tout psychologiques, certaines patientes ne se sentant pas la force d'élever des enfants ou craignant de transmettre la maladie.

 

 

Effets des MICI sur la grossesse

La méta-analyse de Cornish à propos de 4 000 femmes atteintes de MICI (deux tiers de maladies de Crohn) et de 300 000 témoins appariés a montré que le risque de prématurité était multiplié par deux, sans différence entre Crohn et RCH. Cette prématurité (avant 37 semaines d'aménorrhée) est “bénigne”, sans retentissement sur la croissance ultérieure des enfants. Il existe également une hypotrophie néonatale (< 2 500 g) multipliée par deux dans la maladie de Crohn. Enfi n, le risque de césariennes est multiplié par deux dans la maladie de Crohn du fait des lésions ano-périnéales.

Il n'y a pas d'augmentation du risque naturel de malformation. À l'accouchement, il faut préférer la césarienne en cas de lésions ano-périnéales de la maladie de Crohn, éventuellement en cas d'anastomose iléo-anale pour RCH, en fonction du poids du nouveau-né. Une collaboration gastro-entérologue/accoucheur est indispensable.

 

 

Effets de la grossesse sur les MICI

Il existe un risque accru de poussée si la grossesse débute précocement après la mise en rémission d'une poussée précédente.

L'activité de la MICI est souvent faible pendant la grossesse, les facteurs responsables pouvant être l'arrêt du tabac motivé par la grossesse ou une immunosuppression en cas d'HLA différent entre la mère et l'embryon.

Plus la parité augmente, plus le recours à la chirurgie diminue. En cas de poussée pendant la grossesse, un bilan est possible par endoscopie digestive basse. Pour l'imagerie, on préférera l'échographie et l'IRM au scanner.

 

Risques des traitements médicaux

• les traitements interdits sont :
  • le méthotrexate ;
  • le thalidomide ;
  • la ciprofloxacine, en raison du risque d'atteinte cartilagineuse.
• les traitements sûrs sont :
  • la sulfasalazine, mais il faut penser à supplémenter en folates avant la conception et en début de grossesse ;
  • la mésalazine, théoriquement jusqu'à 2 g/j selon l'AMM, en pratique jusqu'à 3-4 g/j ;
  • les corticoïdes, en préférant la prednisone ou la prednisolone, qui traversent peu le placenta. Il faut surveiller la mère pendant la corticothérapie (TA, glycémie). On a peu d'informations sur le budésonide.
• les traitements discutés sont :
  • l'azathioprine : elle est tératogène chez l'animal, mais il n'y a pas eu de tératogénicité observée dans les grandes séries de femmes atteintes de MICI (plusieurs centaines de cas) ou transplantées (plusieurs milliers de cas). Une étude très récemment publiée a utilisé la base danoise de fertilité et a montré que le risque relatif de prématurité chez les femmes atteintes de MICI traitées par azathioprine était de 1,9 (IC95 : 1,1-3,3) [tableau]. Le risque d'hypotrophie n'était pas significativement augmenté. Il n'y avait pas de risque comparativement à des patientes atteintes de MICI mais non traitées par azathioprine, notamment pour le risque d'anomalies congénitales (RR : 1,1 ; IC95 : 0,5-2,9). L'azathioprine ne doit donc pas être arrêtée si ce traitement est justifié, sauf si la patiente l'exige. On doit surveiller la leucocytose maternelle pendant la grossesse et diminuer la posologie de moitié à la 32^e semaine si la leucocytose est basse afin de minimiser le risque d'infection néonatale par CMV ;
  • l'infliximab : deux séries totalisant 106 grossesses n'ont pas montré de toxicité foetale. L'infliximab passe le cordon, et il existe un risque d'immunosuppression chez le fœtus lorsqu'une perfusion est réalisée en fin de grossesse. L'AMM précise que l'administration d'infliximab n'est pas recommandée pendant la grossesse, et une contraception doit être utilisée par les femmes en âge de procréer jusqu'à 6 mois après l'arrêt de l'infliximab.

Allaitement

Presque tous les médicaments passent dans le lait. Les recommandations habituelles sont les suivantes :

• corticoïdes : attendre 4 heures après la prise pour allaiter si la posologie est supérieure à 20 mg/j, ce qui est diffi cile si les tétées sont à horaires irréguliers (dans l'AMM, l'allaitement est déconseillé) ;
• 5-ASA : à éviter en cas de forte posologie, en raison du risque de diarrhée chez le nouveau-né ;
• l'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par azathioprine, méthotrexate, ciclosporine, infliximab, ciprofloxacine.
  

Transmission des MICI

Le risque d'avoir un enfant atteint de maladie de Crohn est de 2 à 4 % si l'un des parents est atteint. Le risque est de 33 % si les deux parents sont atteints.

La recherche d'une mutation CARD 15 n'a aucun intérêt pour dépister le risque.

 

 

Conclusion

Il faut rassurer nos patientes atteintes de MICI (et leurs conjoints) :

• la fertilité est la même que celle de la population générale ;
• les grossesses se passent bien dans l'immense majorité des cas ;
• le risque de transmettre la maladie est faible ;
• le danger le plus important est l'activité de la maladie au moment de la conception et non pas le traitement de celle-ci.

Compte rendu de congrès - Symposium de Nancy, 26 avril 2007

Dr Alexandre Pariente,

Unité d’hépatogastroentérologie, centre hospitalier,Pau.

 

 

La survenue d’un cancer colorectal est sans doute la complication la plus redoutée au cours de la rectocolite hémorragique (RCH).

Au cours de la RCH, le risque de cancer colorectal (CCR) est augmenté (dans la population générale, il est d’environ 3 % sur toute la vie). C’est la seule cause de surmortalité, alors que la survie des malades est supérieure à celle d’une population de référence (probablement parce qu’ils fument beaucoup moins, et qu’ils sont attentifs à leur santé).1

Une méta-analyse établie à partir de 41 études, publiée en 2001,2 sert de référence. Le risque brut estimé était de 3/1 000 année-malade. Sur 21 études, la mesure du risque cumulatif à 10, 20 et 30 ans d’évolution de la RCH est respectivement de : 1,6 %, 8,3 % et 18,4 % (fig. 1). Cependant, 2 études récentes, menées non plus à partir de malades vus dans des centres de référence mais en population générale, indiquent un risque beaucoup plus bas : 0,2 %, 1,4 %, 3,1 % à 10, 20 et 30 ans dans une cohorte danoise de 1 161 malades,3 0 %, 0,4 % et 2 % à 5, 15 et 25 ans, dans une cohorte nordaméricaine de 378 malades4 (fig. 2). Il est en fait probable que l’incidence a baissé, ce qui a été récemment démontré dans une cohorte anglaise de 600 malades suivis 30 ans où elle est passée de 1,3 %/an en 1975 à 0,3 %/an en 2000.5

Durée de la colite.

Le risque de cancer ne s’élève au-dessus de celui de la population générale qu’après 8-10 ans d’évolution (calculée à partir du début des symptômes), puis reste fixe.5

 

L’étendue de la colite

Elle est classée en 3 catégories : rectosigmoïdite, colite gauche (jusqu’ à l’angle gauche), colite étendue (en amont de l’angle G). Le risque relatif de cancer est d’autant plus élevé que la colite est plus étendue :1,7 en cas de rectosigmoïdite, 2,8 en cas de colite gauche, 14,8 en cas de pancolite.2

 

Les antécédents familiaux

Les antécédents familiaux de CCR chez un parent au premier degré, comme dans la population générale, doublent le risque relatif de CCR chez les malades atteints de RCH,2 et l’augmentent plus encore si le CCR du parent a été diagnostiqué avant 50 ans.

 

La cholangite sclérosante primitive (CSP)

Elle est une maladie inflammatoire diffuse des voies biliaires intra et/ou extrahépatiques observée chez 1 à 4 % des malades atteints de RCH. Sa présence augmente considérablement le risque relatif de CCR (par 9 à 18)2. Cependant, cette augmentation de risque n’est pas retrouvée dans l’étude toute récente de la Mayo Clinic, ce que les auteurs attribuent au traitement de leurs malades atteints de CSP par l’acide ursodésoxycholique.4

 

Sévérité de l’inflammation.

L’existence de pseudopolypes (post)inflammatoires, lésions non tumorales, et non précurseurs de cancer, double le risque de CCR ; le même type de relation existe avec l’intensité de l’inflammation.6 Le risque de cancer persiste cependant en cas de colite inactive ou peu active.

 

Un traitement chronique par 5-ASA

Il réduit le risque de CCR (et le risque groupé de cancer ou de dysplasie) de moitié.7 Il en est de même pour la prise de corticoïdes (suggérant que le contrôle de l’inflammation est important), d’aspirine et d’AINS (connus pour réduire le risque de CCR en général).7

 

Tabac.

Le risque de RCH est augmenté chez les non-fumeurs, et encore plus chez les ex-fumeurs. Il est probable que la poursuite du tabac (en diminuant l’activité inflammatoire de la colite ?) réduit le risque de CCR (de moitié dans l’étude récente de la Mayo Clinic 7).

 

La colectomie,

En supprimant l’organe, annule le risque de cancer, à condition de ne pas oublier le moignon rectal (si conservé), et le réservoir construit avec l’iléon, qui peut être le siège de lésions inflammatoires chroniques similaires à celles d’une RCH.

 

Dépistage endoscopique.

L’augmentation du risque de CCR, la connaissance des facteurs de risque, l’existence d’un traitement curatif et de lésions précancéreuses identifiables le justifient. La preuve de son efficacité, en
l’absence d’étude contrôlée (inenvisageable), ne repose que sur des études cas-contrôle. Il est probable qu’il réduit de moitié le risque de cancer.7, 9 Au cours de la RCH,le CCR peut survenir à partir d’une lésion adénomateuse, comme c’est habituellement le cas dans la population générale. Malheureusement, il se développe le plus souvent à partir de lésions dysplasiques survenant en muqueuse plane, souvent à la partie profonde des cryptes. Ces lésions sont difficiles à repérer endoscopiquement, et à interpréter histologiquement, surtout en cas d’inflammation persistante. On emploie donc les termes de « indéterminé pour la dysplasie » lorsque le pathologiste ne peut pas se prononcer, de « dysplasie de bas grade » et de « dysplasie de haut grade ».La dysplasie et son degré doivent toujours être confirmés par un second pathologiste indépendant du premier. Il est recommandé de le commencer 8 à 10 ans après le début des symptômes.

 

Cette première coloscopie permet de définir l’étendue réelle de la maladie (souvent sous-estimée quand elle est cliniquement quiescente depuis plusieurs années). En cas de CSP, le dépistage doit commencer dès le diagnostic. Les malades ayant une colite gauche ou étendue seront ensuite surveillés tous les 1 à 2 ans (en raison d’éventuels cancers « d’intervalle » après une coloscopie négative dans cet intervalle de temps). Les malades ayant une proctosigmoïdite ne sont pas considérés comme à risque élevé de cancer,10, 11 mais il faut tenir compte des facteurs de risque associés.

 

Ces coloscopies de dépistage sont contraignantes : la préparation doit être soigneuse, le coloscope vidéo doit être d’excellente qualité, il faut utiliser une coloration vitale, chromoendoscopie, qui facilite la reconnaissance de lésions planes ou peu élevées.12, Des biopsies multiples (4 par quadrant) doivent être prises tous les 10 cm, et sur toute zone surélevée et à son pourtour immédiat, placées dans des flacons séparés, puis lues par un pathologiste averti, et éventuellement relues par un expert indépendant.Une coloscopie de dépistage ne doit pas être faite en période de poussée inflammatoire. Une double lecture est nécessaire en cas de doute sur une dysplasie, et en cas de dysplasie de bas ou haut grade.

 

Si une dysplasie est observée sur une lésion surélevée, s’agit-il d’un polype sporadique au cours d’une RCH, ou d’une lésion dysplasique surélevée directement liée à la maladie ? Il est recommandé de réaliser des biopsies multiples autour de la lésion, et de l’enlever en bloc par mucosectomie pour pouvoir faire le diagnostic différentiel : en cas d’adénome sporadique, la résection endoscopique suivie de surveillance suffit,13 alors qu’en cas de dysplasie surélevée, la proctocolectomie est nécessaire (30 % de cancers sur la pièce5). Lorsque la dysplasie est en muqueuse plane, le risque de cancer est élevé, que la dysplasie soit de bas grade (20 % de cancers sur la pièce, 33 % de cancers et/ou de dysplasie de haut grade au cours de la surveillance ultérieure), ou de haut grade (45 % de cancers sur la pièce, persistance constante d’une dysplasie ou apparition d’un cancer en cas de refus initial de colectomie).5 La proctocolectomie doit donc toujours être proposée en cas de dysplasie, en s’aidant au besoin de l’avis d’un centre expert.

 

Enfin, une sténose localisée, même franchissable par un endoscope de petit calibre, et même en l’absence de dysplasie à la biopsie, reste hautement suspecte de cancer. Au total, l’expérience du Saint Mark’s Hospital de Londres est édifiante : 600 malades suivis depuis 30 ans, 2 627 coloscopies, 12 % de lésions néoplasique incluant 30 cancers, avec une survie à 5 ans de 73 %.5 Malgré cette surveillance lourde, et la compliance remarquable (94 % !) obtenue dans un centre de référence, 16 des 30 cancers dépistés avait dépassé la paroi colique ou avaient été diagnostiqués dans l’intervalle de 2 coloscopies de dépistage : 131 coloscopies avaient ainsi été nécessaires pour un bénéfice clinique certain (dépistage d’un cancer limité à la paroi ou d’une dysplasie confirmée sur la pièce opératoire). Il reste donc des progrès à faire !

 

 

La revue du praticien médecine générale, tome 21 ; 386 n°766/767, 11 avril 2007

 

 

Références

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3. Munkholm P. Review article: the incidence and prevalence of colorectal cancer in inflammatory

bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18(suppl 2):1-5.

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5. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, et al. Thirty-year analysis of a colonoscopic surveillance

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in ulcerative colitis: a case-control study. Gastroenterology 2006;130:1941-9.

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11. Marteau P. Seksik P, Beaugerie L, et al. Recommandations pour la pratique clinique dans le traitement

de la rectocolite hémorragique. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:955-60.

12. Kiesslich R, Fritsch J, Holtmann M, et al.. Methylene blue-aided chromoendoscopy for the detection

of intraepithelial neoplasia and colon cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 2003;124:880-8.

13. Vieth M, Behrens H, Stolte M. Sporadic adenoma in ulcerative colitis: endoscopic resection is

an adequate treatment. Gut 2006;55:1151-5.

Résultats et rendements

Höie O, Schouten LJ, Wolters FL et al. Ulcerative colitis: no rise in mortality in a European-wide population based cohort 10 years after diagnosis. Gut 2007;56:497- 503.

 

Le European Collaboration Study Group of Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD) a inclus une cohorte de 2 201 patients présentant une MICI diagnostiquée entre 1991 et 1993 dans 20 centres situés dans 12 pays européens. Parmi ces malades, 1 379 présentaient une RCH ; 775 d'entre eux ont pu être suivis, certains centres ayant abandonné l'étude en cours de route.

La mortalité 10 ans après le diagnostic a été enregistrée puis comparée à la mortalité attendue en fonction du sexe, de l'âge et de la mortalité spécifique au pays selon les données de l'OMS pour la période 1995-1998. Soixante-treize décès ont été enregistrés, pour un total attendu de 67.

Le ratio standardisé de mortalité, tant pour les hommes que pour les femmes, n'était pas plus élevé que dans la population générale. Il n'y avait pas non plus de différence entre le nord et le sud de l'Europe.

 

Au final, une étude plutôt rassurante. On peut penser que cette absence de surmortalité provient en partie de la meilleure prise en charge des colites aiguës graves et de la chute de la mortalité opératoire, car les études qui montraient une mortalité accrue au cours de la RCH étaient des études anciennes portant sur les années 1950-1970.

 

 

La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°5-6 - mai-juin 2007

La nécessité d'un traitement concomitant par immunosuppresseurs au cours des traitements d'entretien par infliximab pour MC est remise en cause

Van Assche G, Paintaud G, Magdelaine C et al. Concomitant immunosuppression does not impact on the outcome of maintenance infliximab therapy in Crohn's disease: final results of the IMID trial. Journal of Crohn's and Colitis Supplements 2007;1:3(Abstr.008).

 

 

Toute stratégie thérapeutique doit être évaluée à la lumière du rapport bénéfice/risque. Initialement, on avait érigé quasiment comme un dogme la nécessité d'associer un traitement immunosuppresseur à celui par infliximab dans la maladie de Crohn, surtout si ce dernier traitement était épisodique.

 

Avec le traitement programmé toutes les huit semaines employé depuis les résultats de l'essai ACCENT 1, cette nécessité a été discutée et un essai appelé IMID a été réalisé, dont les résultats définitifs ont été publiés lors du congrès ECCO.

 

Quatre-vingts patients en rémission clinique ont été randomisés pour soit poursuivre (n = 40), soit arrêter (n = 40) le traitement immunosuppresseur (azathioprine, 6-mercaptopurine, méthotrexate) six mois après le début du traitement continu par infliximab. Le critère principal était la nécessité de diminuer l'intervalle entre deux perfusions d'infliximab à la dose de 5 mg/kg, ou l'arrêt de ce traitement pour perte de réponse ou intolérance.

 

La nécessité de rapprocher les perfusions d'infliximab a été identique dans les deux groupes, de même que les arrêts de traitements pour perte de réponse ou intolérance. Chez les 41 patients ayant bénéficié d'une coloscopie à deux ans, une cicatrisation muqueuse a été observée chez 61 % des malades ayant poursuivi le traitement immunosuppresseur et chez 67 % de ceux l'ayant arrêté. Un taux médian plus élevé d'infliximabémie était observé immédiatement avant la perfusion suivante dans le groupe “immunosuppresseurs poursuivis”, par rapport au groupe ayant arrêté.

 

 

Le message essentiel réside dans l'absence de bénéfice clinique de l'association infliximab-immunosuppresseurs par rapport au traitement par monothérapie d'infliximab. Par contre, on sait que l'association augmente les risques, notamment d'infection opportuniste ou de lymphome.
Chez les patients se portant bien sous association, la possibilité de passer à une monothérapie par infliximab doit donc être discutée.

 

 

La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°5-6 - mai-juin 2007

Pr Édouard Louis,
Service de gastro-entérologie, CHU de Liège (Belgique)

 

 

Des progrès dans le domaine des connaissances fondamentales sont rapportés dans la mise au point du Pr Édouard Louis, avec une meilleure appréhension des relations entre génotype et phénotype d’expression des MICI, qui pourrait venir modifier les notions classiques de dichotomie entre maladie de Crohn et RCH.
La capacité de classer les MICI en différentes sous-unités plus homogènes n’est pas uniquement un rêve de « médecins-botanistes ». L’intérêt principal est de pouvoir adapter le traitement et le suivi des patients sur la base de critères prédictifs objectifs.

 

Les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) sont des entités hétérogènes. Au-delà de la distinction entre recto-colite hémorragique (RCH) et maladie de Crohn (MC), il est maintenant clair qu'il existe différents types de RCH et, probablement plus encore, de MC. Le point commun entre toutes ces entités est le développement d'une inflammation chronique de l'intestin se manifestant par un tableau clinique variable, mais comportant souvent des douleurs abdominales, des diarrhées éventuellement sanglantes et une altération de l'état général. Malgré ces points communs, un grand nombre de caractéristiques différencient ces entités : localisation de la maladie, caractère transmural des lésions, propension à la fibrose, tendance aux lésions perforantes, sévérité de l'inflammation, répercussions systémiques de l'inflammation, caractère plus ou moins soutenu du processus inflammatoire, réponse aux différents traitements.

 

 

Données génétiques récentes

Les découvertes génétiques de ces dernières années ont confirmé l'impression clinique évoquée ci-dessus, puisque les gènes découverts ne différencient pas clairement la RCH et la MC, mais sont, en fait, associés à des sous-groupes de patients.

CARD15

L'exemple le mieux documenté est celui du gène CARD15. Ce gène, initialement associé à la MC et non à la RCH, est en fait essentiellement associé aux formes iléales de MC, tandis que son association avec les formes coliques de MC est nettement moins significative, rapprochant ce phénotype de la RCH, pour laquelle il n'y a pas d'association ^[1].

IL-23R

À l'inverse de ce qui a été observé pour CARD15, une association découverte plus récemment avec un variant du gène IL-23R est démontrée à la fois pour la MC et pour la RCH ^[2,3].

Autres variants

Parmi une petite dizaine d'autres variants génétiques associés aux MICI dans certaines cohortes, certains doivent encore être confirmés largement (ATG16L1 et une zone de désert génétique sur 5p13.1, modulant l'expression de PTGER4) ^[3,4], d'autres n'ont pu être largement confirmés et pourraient correspondre à une prédisposition uniquement dans certaines populations (DLG5, MDR1, TNFSF15 ou CARD4), d'autres encore semblent ne prédisposer qu'à certains sous-types de MICI, comme les variants SLC22A4 et SLC22A5 associés aux formes périanales de MC dans trois cohortes indépendantes ^[5].

Les caractéristiques des MICI que l'on aimerait pouvoir prédire

Trois grands types de questions, dont il serait souhaitable de pouvoir connaître à l'avance les réponses, se posent en pratique lorsqu'un diagnostic de MICI est porté chez un patient. Bien qu'il existe des interactions entre ces différentes questions, celles-ci sont au moins partiellement indépendantes et correspondent à des questions cliniques pertinentes et importantes.

 

Quelles seront les caractéristiques du phénomène inflammatoire en termes d'agressivité et de persistance?
L'agressivité et la persistance du processus inflammatoire vont déterminer le caractère chronique actif et la sévérité des poussées de MICI.

 

Quelle sera la propension à développer différentes complications?
Cette tendance correspond, notamment, au développement des formes sténosantes ou fistulisantes de la MC, au risque de cancer colo-rectal dans les MICI coliques et à l'adénocarcinome du grêle dans la MC. Ces complications ne sont pas uniquement liées à l'agressivité et ou la persistance du processus inflammatoire.

 

Quelle sera la réponse aux traitements disponibles?
Sur le plan thérapeutique, les réponses sont hétérogènes et ne sont pas transposables d'un médicament à l'autre. Ici encore, ces réponses thérapeutiques ne sont pas uniquement liées à l'agressivité du processus inflammatoire ou à l'existence de complications.

 

Classification basée sur certains caractères phénotypiques

Plusieurs tentatives successives ont été faites pour classer les MICI sur la base de certaines de leurs caractéristiques phénotypiques. Dans les deux premières classifications, de Rome en 1991 et de Vienne en 1998, seule la MC était prise en considération. Dans la plus récente, celle de Montréal en 2005, une classification est proposée à la fois pour la RCH et la MC ^[6].

Les MC sont classées sur la base de :

• l'âge au diagnostic (< 16 ans, 16-40 ans ou > 40 ans) ;
• la localisation maximale avant la première chirurgie (iléale, iléo-colique ou colique, avec ou sans atteinte digestive haute) ;
• le comportement décrit en fonction du temps écoulé depuis le diagnostic (inflammatoire, sténosant ou fistulisant).

Le développement de lésions périanales vient s'ajouter à ce descriptif du comportement des MC.

Les RCH sont classées en fonction de leur localisation : rectite, colite gauche ou colite étendue.

Cette caractérisation phénotypique, même si elle comporte encore certains problèmes méthodologiques (définition précise, chevauchement et caractère évolutif de certains phénotypes, notamment), a déjà une certaine valeur prédictive et peut représenter un intérêt clinique.

 

Pour la maladie de Crohn

Plusieurs études récentes, de cohortes ou de populations, ont montré le caractère prédictif de certaines caractéristiques phénotypiques sur la sévérité et la chronicité de la maladie, sur la propension à développer des complications et sur la réponse au traitement. Une étude de cohorte parisienne a tenté d'établir les facteurs prédictifs d'une forme invalidante de MC, définie notamment par le recours à la chirurgie et à des traitements médicamenteux (corticoïdes répétés, immunosuppresseurs ou traitements biologiques) et par la fréquence des hospitalisations dans les 5 ans suivant le diagnostic. Ses résultats ont montré qu'un âge inférieur à 40 ans et une localisation périanale lors du diagnostic étaient des facteurs prédictifs indépendants de ces formes invalidantes ^[7]. Une étude européenne de population a, quant à elle, montré que la localisation digestive haute de MC était le seul facteur prédictif indépendant de récidive médicale et/ou chirurgicale de la MC après le diagnostic ^[8].

Dans une étude de cohorte belge, le développement de formes sténosantes ou fistulisantes intra-abdominales précoces (dans les 5 ans) de MC était très significativement associé à la localisation iléale de la maladie ^[9]. Plusieurs séries rétrospectives suggèrent une mauvaise réponse aux traitements médicamenteux dans les formes sténosantes de MC.

Dans les formes perforantes de la maladie, l'utilisation de corticoïdes pourrait favoriser le développement d'abcès ^[10]. À nouveau, dans une étude de population européenne, le seul facteur prédictif d'une surmortalité dans les 10 ans suivant le diagnostic était l'âge élevé au moment du diagnostic ^[11].

 

Pour la RCH

Le risque de chirurgie, celui de développement d'un cancer colo-rectal et même, dans certaines cohortes, la mortalité sont associés à l'étendue de la maladie ^[11].

 

 

Classification basée sur les génotypes

La classification basée sur les génotypes correspond à ce qu'on pourrait appeler une " classification moléculaire " des MICI. Les MICI n'étant pas des maladies purement génétiques et l'environnement intervenant de façon très importante dans le déterminisme et, probablement, le profil évolutif de ces maladies, une classification moléculaire ne peut pas satisfaire à toutes les exigences d'une classification optimale des MICI. Elle pourrait néanmoins être complémentaire d'autres types de classifications (notamment phénotypique ou sérologique) et présenter un intérêt réel en pratique clinique. Une autre limitation d'une classification moléculaire est le caractère polygénique de l'héritabilité de ces affections. Une classification à partir de gènes isolés ou des quelques rares gènes identifiés jusqu'à présent a donc peu de chance de correspondre à la réalité clinique.

Comme nous le verrons plus bas, l'identification de profils polygéniques d'héritabilité des MICI est une approche plus réaliste. Pour toutes ces raisons, les rares associations statistiquement significatives et confirmées entre certains variants génétiques et les profils cliniques de MICI ont un impact et un intérêt pratique très limités.

• Une des associations les mieux établies est celle qui existe entre les variants de CARD15 et la localisation iléale de la MC ^[12]. Néanmoins, cette localisation étant déjà présente au diagnostic, la valeur prédictive de ces variants dans ce domaine est nulle. L'association entre ces mêmes variants de CARD15 et le développement de complications, notamment sténosantes, de la MC est nettement moins bien établie et reflète probablement, en grande partie, l'association entre la localisation iléale de la MC et le développement de ces complications.
• L'association entre les variants de SLC22A4 et SLC22A5 et les formes périanales de MC, retrouvée dans trois cohortes indépendantes, est potentiellement intéressante ^[5]. Néanmoins, ces lésions périanales sont déjà présentes au diagnostic dans une proportion significative de cas et, pour les autres, il reste à démontrer qu'une stratégie thérapeutique définie pourrait éviter le développement de ces complications.
• Dans la RCH, une association entre une RCH sévère nécessitant une colectomie et le HLA DRB1*0103 a été confirmée dans plusieurs cohortes ^[13]. Néanmoins, ce variant génétique est assez rare et sa sensibilité et sa spécificité pour la prédiction des formes sévères de RCH sont faibles ; ce génotypage n'a ainsi que peu d'intérêt en pratique clinique.
• Il en va de même dans le domaine de la pharmacogénétique où les associations confirmées entre variants génétiques et efficacité ou toxicité d'un traitement sont très rares. Même le variant dont la signification fonctionnelle est actuellement la mieux établie est loin de faire l'unanimité quant à l'intérêt de son utilisation en pratique clinique courante. En effet, le polymorphisme génétique de la thiopurine-méthyltransférase est bien documenté. Son impact sur la métabolisation de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine est bien établi. Pourtant, la valeur ajoutée de ce génotypage en pratique clinique courante n'apparaît pas clairement et celui-ci n'est pas recommandé de façon unanime par les experts.

Le futur : profils complexes d'héritabilité, profils sérologiques et protéiques

La raison principale de la limitation de l'intérêt des génotypages actuellement disponibles pour la caractérisation des MICI est la complexité de ces affections et de leurs différents sous-phénotypes. En d'autres termes, il est peu probable qu'un gène unique, ou même un nombre limité d'entre eux, explique de façon valable les différentes caractéristiques que nous aimerions pouvoir prédire. Néanmoins, des progrès en cours pourraient nous permettre d'améliorer nos performances. Ces progrès sont issus d'une meilleure connaissance des blocs haplotypiques dans le génome humain, couplée au développement du génotypage à large échelle et à la possibilité d'étudier des profils sérologiques et protéiques complexes.

 

 

Le génotypage à grande échelle

La capacité de génotyper dans le même temps non plus quelques régions génétiques dites " candidates ", mais bien un grand nombre de marqueurs (plus de 300 000) représentatifs de l'ensemble de l'information génétique ^[1,3], couplée à la mise au point de modèles mathématiques d'analyse complexe, devrait permettre de déterminer de véritables profils polygéniques d'héritabilité, à la fois pour les MICI en tant que telles, mais aussi pour leurs sous-phénotypes.

 

 

Les profils sérologiques et protéiques

Outre les ASCA (anticorps anti-Saccharomyces cerevisiae) et les ANCA (anticorps anticytoplasme des polynucléaires), associés respectivement à la MC (principalement du grêle) et à la RCH, d'autres anticorps sont venus compléter le tableau et pourraient aider à distinguer différents sous-phénotypes de MICI ^[14-16]. Il s'agit d'anticorps développés contre différents fragments bactériens.

Certains d'entre eux semblent préférentiellement associés à certains sous-phénotypes de MC, notamment les formes sténosantes et/ou fistulisantes. Il n'est toutefois pas clairement établi que ces anticorps précèdent le développement de ces complications et aient une réelle valeur prédictive. Leur intérêt clinique pratique reste donc à démontrer. Dans le domaine de la protéomique, même si de premiers résultats ont été publiés dans les MICI ^[17], de nombreux travaux exploratoires et de confirmation sont encore nécessaires et des obstacles techniques subsistent qui s'opposent à l'utilisation de cette technique en routine.

 

 

Crohn - RCH n° 26 - Juin 2007
Réalisé à l'initiative de Solvay Pharma

Références

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Meuwis MA, Fillet M, Geurts P et al. Biochem Pharmacol 2007 ; 73 : 1422-33.

Peyrin-Biroulet L, Chamaillard M, Gonzalez F et al. Mesenteric fat in Crohn's disease: a pathogenetic hallmark or an innocent bystander? Gut 2007;56:577-83.

 

 

L'équipe de Lille a fait le point dans GUT sur le rôle de la graisse mésentérique dans la maladie de Crohn. Cette hypertrophie de la graisse mésentérique, connue depuis la description initiale de Crohn en 1932, a longtemps été considérée comme une simple curiosité anatomopathologique. Cependant, le rôle du tissu adipeux a été reconsidéré depuis quelques dizaines d'années, notamment pour sa participation au développement de l'athérosclérose.

 

Le tissu adipeux mésentérique est actuellement considéré comme un organe à multiples fonctions. Parmi ces fonctions, on reconnaît à la graisse mésentérique un rôle de tissu endocrine et d'être par ailleurs l'un des éléments de la réponse immune grâce à la sécrétion de plusieurs hormones ou de médiateurs variés appelés adipormones et adipocytokines. Parmi les adipormones, trois ont un rôle important dans la régulation de l'inflammation, à savoir la leptine, l'adiponectine et la résistine.

 

• Les adipocytokines comprennent notamment le TNF, l'IL-6 et l'IL-1, qui ont un rôle pro-inflammatoire, ainsi que l'IL-10 ou le TGFa, qui ont un rôle anti-inflammatoire.
• Les adipocytes pourraient également représenter le principal réservoir des bactéries dans le mésentère.

 

Au cours de la maladie de Crohn, l'analyse histologique de la graisse mésentérique montre l'existence d'un infiltrat par des macrophages ou des lymphocytes T, ainsi qu'une fibrose, une inflammation périvasculaire et un épaississement des vaisseaux. L'augmentation de volume de la graisse est plutôt le résultat d'une hyperplasie des adipocytes, plus petits et plus nombreux qu'ils ne le sont normalement, que d'une hypertrophie des cellules graisseuses.

 

Par ailleurs, le tissu graisseux mésentérique pourrait être responsable, au moins en partie, de l'augmentation de la protéine C réactive sérique observée fréquemment dans la maladie de Crohn. Il semble exister une corrélation significative entre densité de la graisse mésentérique mesurée par entéroscanner et taux sérique de PCR.

 

Enfin, la graisse mésentérique pourrait influer sur la fonction de barrière intestinale en agissant sur la réponse innée vis-à-vis de la microflore intestinale. L'origine de cette hypertrophie graisseuse demeure cependant inconnue, même si l'on peut postuler que les modifications d'hygiène de vie, responsables en partie de la modulation de la graisse dans l'organisme, pourraient être impliquées. Il est aussi possible que l'obésité et la maladie de Crohn partagent quelques phénomènes étiologiques et physiopathologiques.

 

 

La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°5-6 - mai-juin 2007

Dr Michel Rybojad
Service de dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Paris

 

Au carrefour des spécialités, les images commentées par Michel Rybojad nous rappellent les caractéristiques des lésions de la muqueuse buccale fréquentes au cours de la maladie de Crohn.
Ces lésions oropharyngées, assez particulières sur le plan sémiologique, doivent être connues du clinicien.

 

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) s'accompagnent de manifestations extradigestives, avec une fréquence telle (20 à 30 % des cas) qu'elles peuvent être considérées comme des affections systémiques à manifestations digestives prédominantes.

Les atteintes cutanéomuqueuses sont, après les atteintes ostéoarticulaires, les plus fréquentes des manifestations extradigestives (10-25 %). Elles peuvent émailler l'évolution d'une MICI connue, accompagner des symptômes digestifs, ou les précéder, permettant alors le diagnostic d'une MICI latente sur le plan intestinal. Ce diagnostic précoce permet une meilleure prise en charge de la maladie, et l'instauration d'un traitement spécifique d'une dermatose qui peut menacer le pronostic fonctionnel et être à l'origine d'un véritable handicap.

 

 

Les lésions spécifiques

Les lésions spécifiques se caractérisent, à l'histologie, par un granulome tuberculoïde identique à celui retrouvé dans les lésions digestives. Elles peuvent se localiser sur des territoires anatomiques contigus du tube digestif (sphère orale et périnéale) ou, plus rarement, à distance du tube digestif et sont alors qualifiées de lésions " métastatiques " de la maladie de Crohn.

Les lésions oropharyngées sont le plus souvent spécifiques et semblent être plus fréquentes chez l'enfant que chez l'adulte, dessinant à la maladie de Crohn de l'enfant un profil sémiologique dermatologique particulier. Les manifestations réactionnelles sont plus fréquentes chez l'adulte.

 

 

La macrochéilite

Elle est marquée par un œdème labial, induré, asymétrique, fissuraire, souvent associé à une chéilite angulaire discrètement infiltrée. L'érythème en regard, situé sur le versant cutané, est plus ou moins étendu et peut être à l'origine d'un véritable préjudice esthétique. Cette macrochéilite se manifeste initialement par des poussées de fréquence variable, puis l'induration labiale devient permanente. Elle peut précéder les signes digestifs de plusieurs années et doit (en l'absence de sarcoïdose ou de syndrome de Melkerson-Rosenthal [associant macrochéilite, langue plicaturée et paralysie faciale]), inciter à la réalisation d'une exploration digestive.

• Une hyperplasie œdémateuse et fissuraire des faces internes des joues, des lèvres et des gencives réalise un aspect en pavé ou " cobblestone ".
• Des ulcérations linéaires des sillons gingivojugaux peuvent être observées.
• Les lésions réactionnelles à type d'aphtes ou de dermatoses neutrophiliques à localisations oropharyngées apparaissent rares chez l'enfant (pyostomatite végétante).
• Les lésions carentielles sont fréquentes au cours des MICI. Leurs formes mineures doivent être connues, car elles sont souvent trompeuses : perlèche, glossite vernissée, dermatite érosive bipolaire.

Prise en charge

Le traitement des lésions oropharyngées au cours des MICI est difficile et exige la collaboration entre dermatologue et gastro-entérologue. La corticothérapie générale est habituellement efficace, mais se heurte souvent à l'exigence d'une dose-seuil élevée pour contrôler les signes cliniques.

 

 

En conclusion

Les localisations oropharyngées de la maladie de Crohn sont fréquentes et sans doute sous-estimées dans la littérature. Elles doivent être connues, car leur prise en charge est difficile et nécessite un bilan d’extension du tube digestif. La pathogénie est certainement différente de celle des formes réactionnelles. L’existence d’un granulome histologique et /ou d’une lymphoépithélite associée à un contingent de cellules épithélioïdes oriente vers la sécrétion d’un pattern de cytokines de type Th1 (TNF alpha, interféron gamma, IL-12, IL-23).

 

 

Crohn - RCH n° 26 - Juin 2007
Réalisé à l'initiative de Solvay Pharma

 

 

 

Introduction

Les obstructions urétérales non lithiasiques (OUNL) au cours de la maladie de Crohn sont souvent asymptomatiques et méconnues. Si leur diagnostic est relativement facile dans le contexte d’une maladie de Crohn connue, leur traitement reste controversé entre traitement médical, résection digestive ou urétérolyse. Nous rapportons ici le cas d’une jeune femme de 32 ans présentant une OUNL inaugurale d’une maladie de Crohn.

 

Observation

Une femme de 32 ans, sans antécédents personnels ou familiaux notables, ni traitements particuliers, était hospitalisée en urgence pour des douleurs intenses lombaires et de la fosse iliaque droite, apparues 6 heures auparavant. Celles-ci évoluaient depuis 3 mois, par crises de 12 à 24 heures disparaissant sous simple traitement antalgique. On ne retrouvait à l’interrogatoire aucun troubles du transit, ni symptômes extradigestifs associés, mais une perte de 7 kg en 2 mois. À son arrivée, l’examen clinique mettait en évidence une douleur à l’ébranlement de la fosse lombaire droite, la malade était apyrétique et présentait biologiquement une anémie microcytaire modérée (10,2 g Hb/dL) isolée. Une échographie réalisée en urgence montrait une dilatation pyélocalicielle et urétérale droite jusqu’à l’uretère pelvien, sans obstacle visible, et des adénopathies iléocæcales supracentimétriques. Un uroscanner confirmait ces constatations et ne mettait pas en évidence d’obstacle lithiasique mais par contre un épaississement important de la paroi des dernières anses iléales en fosse iliaque droite, avec une infiltration de la graisse péridigestive.

On évoquait en premier lieu une compression urétérale extrinsèque en rapport avec une atteinte tumorale ou inflammatoire des dernières anses iléales.

Devant la persistance des douleurs, une sonde double J était mise en place, avec une amélioration seulement partielle des symptômes. Un entéroscanner était alors réalisé, mettant en évidence la présence d’une bulle d’air extradigestive au contact de l’uretère pelvien droit, et un épaississement pariétal de la dernière anse iléale avec sténose et dilatation d’amont, et infiltration de la graisse péricæcale.

Une maladie de Crohn iléocæcale en poussée était évoquée, et une iléocoloscopie totale était réalisée, montrant un cadre colique sain, avec une iléite terminale, dont les biopsies confirmaient le diagnostic.

Un traitement par régime sans résidu et une corticothérapie à 1 mg/kg/j (60 mg/j) étaient institués avec une disparition totale des symptômes dans les jours suivants.

Neuf mois plus tard, la malade présentait malgré un traitement par budésonide, des diarrhées sanglantes associées à des douleurs abdominales, avec impossibilité de sevrage des corticoïdes. Le bilan ne retrouvait aucune dilatation pyélocalicielle. Une résection iléocæcale sous coelioscopie était réalisée. Les constatations peropératoire mettaient en évidence une atteinte de la dernière anse sur 15 centimètres environ, avec un aspect de sclérolipomatose caractéristique, sans adhérences serrées ou infiltration du rétropéritoine pouvant gêner le geste chirurgical.

Au cours de la même anesthésie la sonde JJ était retirée. Les suites opératoires étaient simples. À 24 mois de l’intervention, la malade était asymptomatique.

Discussion

La maladie de Crohn est souvent associée à des complications extradigestives, dont des atteintes urologiques. Celles-ci sont fréquentes et décrites chez 4 à 23 % [1-3] des malades au cours de l’évolution de leur maladie. On observe le plus souvent des complications à type de fistules entérovésicales, de coliques néphrétiques par calculs pyélocaliciels et urétéraux d’oxalate de calcium et des obstructions urétérales non-lithiasiques [4] (OUNL) comme dans le cas rapporté. Il se rencontre aussi des glomérulonéphrites, des néphropathies tubulo-intersticielles et des amyloses rénales.

Les obstructions urétérales non lithiasiques ont été décrites pour la première fois dans la maladie de Crohn en 1943 par Hyam [5]. Leur fréquence au cours de la maladie est estimée selon les auteurs de 0,3 à 25 % [6, 7], bien qu’un chiffre de 3 % à 6 % [3, 8] soit plus largement accepté, mais celui-ci peut être possiblement sous-estimé [9] du fait des fréquentes atteintes asymptomatiques [2, 9]. La fréquence des OUNL n’est pas liée à l’âge ou au sexe [10-12], bien que certaines séries fassent part d’une prépondérance masculine [8], ni à la sévérité de la maladie [8, 9], et elles surviennent en moyenne 5 ans après que le diagnostic [2, 8] de maladie de Crohn ait été posé.

Compte tenu de son caractère le plus fréquemment asymptomatique, il est très rare, comme dans le cas décrit, que les OUNL soient un mode d’entrée dans la maladie. Cliniquement, ces obstructions sont le plus souvent asymptomatiques [2, 9] car de survenue progressive et leur diagnostic fortuit. En cas de symptômes, ceux-ci sont

non spécifiques [10, 11] à type de colique néphrétique, de douleurs lombaires ou de cystite. L’uretère droit est le plus souvent touché dans 70 à 100 % des cas [3, 13, 14], en général dans sa portion pelvienne, du fait de sa proximité avec la région iléocæcale, siège le plus fréquent des atteintes digestives de la maladie de Crohn. La compression urétérale, de dehors en dedans, résulte de l’inflammation de la graisse rétropéritonéale périurétérale [12, 15] au contact des anses digestives atteintes, mais elle peut se produire hors de tout contexte inflammatoire, liée à la fibrose rétropéritonéale apparue lors de précédentes poussées [12]. Le pronostic rénal peut être mis en jeu, les OUNL pouvant se compliquer de pyélonéphrites [15], de pyonéphrose [14], d’hypertension [16], ces complications pouvant conduire à la néphrectomie [14].

Le diagnostic des OUNL nécessite d’éliminer avant tout une origine lithiasique au symptôme, idéalement par la réalisation d’un uroscanner, qui met en évidence une dilatation pyélocalicielle et urétérale associée à des signes d’atteinte digestive de la maladie de Crohn : épaississement des parois, infiltration de la graisse. Le tableau radiologique est cependant rarement complet et le diagnostic repose le plus souvent sur les antécédents connus de maladie de Crohn. Le traitement doit être mis en place rapidement, et reste controversé et encore mal codifié. Autrefois, le traitement était le plus souvent chirurgical [10, 12] et comprenait pour certains une urétérolyse systématique [12], alors que d’autres proposaient une résection digestive isolée [10].

Mais ces traitements étaient associés à une morbidité importante [17], d’où actuellement la proposition d’un traitement médical en première intention, associant un régime sans résidu, une corticothérapie, et une dérivation des urines par pose de sonde JJ ou néphrostomie percutanée, permettant une fréquente résolution des symptômes [17-19]. Toutefois, une résection digestive à distance reste nécessaire, en cas de récidive ou de non-amélioration, chez environ 55 % des malades [19]. Dans ce cas, un bilan morphologique préopératoire par un scanner injecté est nécessaire et l’abord laparoscopique ne semble pas contre-indiqué chez ces malades, bien qu’à notre connaissance, cette observation soit la première rapportant la faisabilité de la résection iléocæcale laparoscopique à distance d’une OUNL.

En cas de persistance de la dilatation pyélo-urétérale, malgré un traitement médical bien conduit et une résection du segment digestif responsable, une urétérolyse devient nécessaire [10, 12, 13, 17], voire une néphrectomie [10] en cas de destruction du rein.

 

Conclusion

Bien que décrites depuis plus de 50 ans, les compressions urétérales au cours de la maladie de Crohn sont souvent méconnues et non diagnostiquées du fait de leur relative rareté et de leur caractère fréquemment asymptomatique. L’OUNL est un mode de révélation très rare de maladie de Crohn. Le traitement reste mal codifié, bien qu’un traitement médical soit actuellement le plus souvent tenté en première intention, fréquemment associé dans un deuxième temps à une résection du segment digestif pathologique. La voie laparoscopique ne semble pas contreindiquée.

Du fait de sa gravité potentielle, une dilatation pyélocalicielle devrait être recherchée au moindre signe évocateur, notamment en cas de maladie de Crohn avec atteinte iléale ou iléocæcale.

 

 

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Pr Marc Bardou,

Unité de pharmacologie clinique, centre d'investigations cliniques, CHU de Dijon

 

 

La maladie de Crohn (MC) nécessite souvent le recours à des immunosuppresseurs de façon prolongée. Le certolizumab pegol (CLB-P) est un anticorps anti-TNF alpha humanisé associé à une molécule de PEG et administrée par voie sous-cutanée (sc). Son efficacité a été étudiée lors de deux études de phase III sur 26 semaines, les études PRECiSE 1 et 2 (P1 et P2).

L’étude PRECiSE 3 (P3), présentée ici, a évalué l’efficacité à long terme du certolizumab pegol dans la MC à l’aide de l’indice de Harvey-Bradshaw (HBI). Rappelons que l’HBI est un indice simple qui mesure l’activité de la MC et qui est fortement corrélé au score d’activité de la maladie, le CDAI (Crohns Disease Index Activity). La réponse clinique (RC) était définie par une réduction du HBI supérieure ou égale à 3 points, et la rémission, par un HBI inférieur ou égal à 4.

Dans cette étude ouverte d’extension, les patients ont été recrutés à partir des deux études randomisées contre placebo : P1 et P2. Dans l’étude P1, les patients ont reçu du CLB-P 400 mg sc ou un placebo à S0, S2, S4, et ensuite toutes les 4 semaines de S8 à S24. Dans l’étude P2, les répondeurs à une phase d’induction avec du CLB-P 400 mg sc à S0, S2 et S4 ont reçu du CLB-P ou un placebo toutes les 4 semaines de S8 à S24. Dans l’étude P3, les patients ont reçu 400 mg de CLB-P sc toutes les 4 semaines.

Deux populations A et B de patients ont été analysées. La population A regroupait des patients ayant eu une induction puis un traitement de 24 semaines par CLB-P dans les études P1 et P2. La population B correspondait aux patients ayant répondu à une phase d’induction par le CLB-P puis ayant été randomisés pour recevoir du placebo « vacances de traitement » dans l’étude P2.

A la semaine 80 (26 semaines de P1 ou P2 + 54 semaines de P3), plus de 80 % des patients avaient une réponse clinique significative. La rémission était observée chez environ 75 % des patients (cf tableau).

 

Cette étude monte que le certolizumab pegol administré à raison de 400 mg sc toutes les 4 semaines est un traitement qui semble efficace pour maintenir à long terme la réponse dans la MC. Fait intéressant, une proportion importante de patients étant en rémission après un traitement par CLB-P après une phase d’induction, et ensuite randomisés pour recevoir du placebo, ont maintenu cette rémission sur 18 mois.

 

 

 

Journal International de Médecine 2007

 

 

Le regard du pédiatre sur les spécificités de la prise en charge des enfants et adolescents atteints de MICI nous est apporté par Dominique Turck ; grâce aux progrès des thérapeutiques, la grande majorité de ces jeunes patients ont aujourd'hui une qualité de vie et une croissance satisfaisante. Le Pr Dominique Turck répond à nos questions sur les spécificités pédiatriques de la prise en charge des MICI. Crohn & RCH : Disposons-nous de données épidémiologiques récentes concernant les MICI chez l'enfant? Pr D. Turck : Depuis 1988, tous les nouveaux cas de MICI du nord-ouest de la France sont inclus dans le registre EPIMAD, enquête en population générale qui identifie non seulement les cas hospitaliers, mais aussi les cas suivis en médecine libérale. Avec une incidence annuelle de l'ordre de 3/100 000, les diagnostics avant l'âge de 17 ans représentent 7,2 % de l'ensemble des MICI, dans une proportion d'environ 3 cas de maladie de Crohn (MC) pour 1 cas de recto-colite hémorragique (RCH) [1]. Pour les deux maladies, l'âge médian du diagnostic est de 14 ans ; les cas de MC avant l'âge de 5 ans sont exceptionnels, alors que des cas de RCH sont possibles chez de très jeunes enfants. Crohn & RCH : A-t-on noté une évolution par rapport aux années antérieures? Pr D. Turck : L'incidence de la MC a augmenté dans la population pédiatrique, de l'ordre de 20 % entre 1988 et 1999 ; pour la RCH, la tendance est une diminution d'environ 17 %. Ces variations n'atteignent pas la significativité statistique dans la seule population pédiatrique, mais sont tout à fait significatives pour l'ensemble de la population (enfants et adultes confondus). On ne connaît pas la raison de cette augmentation d'incidence de la MC, mais il faut remarquer que la maladie apparaît maintenant dans les pays émergents qui adoptent progressivement le mode de vie des pays industrialisés. Crohn & RCH : Des données contradictoires ont été publiées concernant le rôle de l'allaitement maternel dans le risque de survenue d'une MICI. Quelle est votre opinion sur le sujet? Pr D. Turck : Une étude sur les facteurs de risque de MICI a été menée en population pédiatrique, avec donc un faible risque de perte de mémorisation en raison du jeune âge des patients. À côté des classiques antécédents familiaux de MICI et du caractère protecteur de l'appendicectomie vis-à-vis de la RCH, ont été retrouvés comme facteurs de risque de MC la vaccination par le BCG, le partage de la chambre pendant l'enfance et, effectivement, l'allaitement maternel, avec une augmentation du risque de l'ordre de 2, donc faible [2]. Une méta-analyse de 2004 avait retrouvé des données contraires concernant l'allaitement, mais soulignait le faible nombre – et parfois les failles méthodologiques – des études menées dans ce domaine [3]. Quelques hypothèses peuvent être avancées, telles que la pollution par les métaux lourds, qui passent dans le lait maternel, ou des modifications de la flore intestinale liées à l'apparition plus tardive des infections digestives contre lesquelles l'allaitement maternel exerce un effet protecteur. Crohn & RCH : Existe-t-il des particularités cliniques ou biologiques devant faire suspecter le diagnostic de MICI chez l'enfant? Pr D. Turck : Le tableau sémiologique de la RCH est identique à celui de l'adulte. Pour la MC, les formes pédiatriques sont volontiers plus douloureuses, plus fébriles et plus symptomatiques. L'intensité des signes digestifs est peut-être à mettre en rapport avec l'étendue topographique des lésions : les formes iléocoliques de MC et les pancolites en cas de RCH sont plus fréquentes chez l'enfant que chez l'adulte. Le bilan biologique à réaliser est le même que chez l'adulte. Les examens supplémentaires concernent la maturation pubertaire et la croissance : en pratique, une radiographie de poignet pour la détermination de l'âge osseux. Crohn & RCH : La capsule endoscopique a-t-elle modifié votre stratégie diagnostique? Pr D. Turck : En pédiatrie, cette technique n'a des indications que très ponctuelles, lorsque la clinique et la biologie sont évocatrices du diagnostic alors que le bilan morphologique habituel est normal. Les performances des examens morphologiques au diagnostic ont été étudiées chez l'enfant, comparant l'échographie, le transit du grêle, l'IRM et l'entéroscanner (figures ci-contre). Les deux examens ayant la meilleure rentabilité sont l'échographie et l'entéroscanner. Le transit du grêle avec entéroclyse permet une bonne étude de grêle distal, dont l'atteinte est fréquente chez l'enfant. Concrètement, aujourd'hui, l'entéroscanner, plus confortable, est l'examen à retenir, et a fait oublier le transit qui ne garde sa place qu'en cas de sténose. L'IRM n'est indiquée qu'en cas d'abcès profond ou de fistule. Crohn & RCH : Qu'est-ce qui fait, selon vous la gravité des MICI de l'enfant? Pr D. Turck : Le retard de croissance doit être au cœur de nos préoccupations. Depuis ces dernières années, de grands progrès ont été faits dans la prise en charge thérapeutique, permettant à la très grande majorité des patients d'atteindre leur taille cible à l'âge adulte [4]. En termes de qualité de vie, il est légitime de se poser la question du retentissement des MICI sur la scolarité, avec ses conséquences sur les diplômes obtenus et la vie professionnelle. Le suivi de la cohorte pédiatrique du nord-ouest de la France a montré que les diplômes et les métiers des jeunes malades devenus adultes sont comparables à ceux de leurs homologues du même âge de la région. Alors que nombre de patients adultes gardent le souvenir d'une période scolaire difficile, ces données objectives montrent que ces difficultés sont surmontées. Une étude comparant le retentissement psychologique de la nutrition entérale et de la corticothérapie a récemment montré une bonne évolution quel que soit le mode de prise en charge [5]. Crohn & RCH : Quelle stratégie thérapeutique adoptez-vous actuellement devant une MICI de l'enfant? Traitement d'emblée maximal ou cheminement pas à pas pour éviter les traitements à risque? Pr D. Turck : La question du step-up ou du top-down est certainement une des plus pertinentes à se poser dans la prise en charge des MICI en général. Cependant, nous n'avons aucun élément de réponse chez l'enfant et, pour des raisons éthiques les essais cliniques sont d'abord à mener chez l'adulte. Nous attendons avec impatience les résultats des travaux en cours, notamment ceux du Pr Paul Rutgeerts de Louvain, et je pense que nous adapterons nos stratégies en pédiatrie selon les résultats obtenus chez les adultes, avec une très grande attention portée aux effets secondaires potentiels et à la tolérance des thérapeutiques. La prescription d'immunomodulateurs n'est pas systématique, mais elle est d'emblée décidée dans notre équipe en cas de pancolite ou d'atteinte étendue au cours de la MC. Une meilleure connaissance de l'histoire naturelle de la maladie devrait nous permettre de préciser ceux de nos patients qui en tireraient le plus grand bénéfice. Crohn & RCH : La nutrition entérale était un des piliers de la prise en charge de la MC de l'enfant. Quelle est, aujourd'hui, la place de ce traitement, efficace mais contraignant? Pr D. Turck : Jusqu'à ces dernières années, la nutrition entérale était synonyme de sonde naso-gastrique et d'administration à débit continu, indiquée en cas de poussées sévères ou de rechutes répétées ou de retard staturo-pondéral très important. Les indications d'une nutrition par sonde se sont, aujourd'hui, notablement réduites avec, d'une part, l'arrivée d'une formule nutritionnelle spécifique pour nutrition orale qui donne, à condition d'être l'alimentation exclusive pendant deux mois, de très bons résultats sur les poussées et la croissance et, d'autre part, le recours aux immunomodulateurs, en particulier aux biothérapies. Crohn & RCH : Quelle est la place de la chirurgie dans le traitement des MICI de l'enfant en 2007? Pr D. Turck : Les complications aiguës (perforation, colectasie ou hémorragie aiguë) sont exceptionnelles, mais restent des indications de la chirurgie. En revanche, les MC actives et inaccessibles au traitement médical ont quasiment disparu depuis l'avènement des biothérapies. Les sténoses restent une indication de la chirurgie, mais peuvent aussi bénéficier des techniques d'endoscopie interventionnelle avec les dilatations à ballonnet ou, plus récemment, la pose de prothèses expansives transitoires. Dans la RCH, les indications chirurgicales se sont également réduites. Chez l'enfant, on a surtout recours à la colectomie avec anastomose iléo-rectale, donc sans ablation du rectum. Crohn & RCH : Comment envisagez-vous les relations entre « médecins d'adultes » et équipes pédiatriques? Pr D. Turck : Au fil des années, des partenariats intelligents et adaptés au suivi des patients tout au long de leur maladie chronique se sont mis en place. L'expertise du pédiatre concerne essentiellement les aspects de croissance et les choix thérapeutiques, avec un regard particulièrement attentif sur la tolérance des traitements. Les coopérations avec les médecins de ville sont excellentes et permettent un suivi conjoint dans la plupart des cas. Le passage en milieu de médecine adulte se fait habituellement vers l'âge de 17-19 ans, fin de la croissance et aussi âge du baccalauréat, ce qui est, à mon sens, une étape logique dans le parcours des patients. Propos recueillis par A. le Masne Références Auvin S, Molinié F, Gower-Rousseau et al. Incidence, clinical presentation and location at diagnosis of pediatric inflammatory bowel disease : a prospective population-based study in northern France (1988-1999). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005 ; 41 : 49-55. Baron S, Turck D, Leplat C et al. Environmental risk factors in paediatric inflammatory bowel diseases: a population based case control study. Gut 2005 ; 54 : 357-63. Klement E, Cohen RV, Boxman J, Joseph A, Reif S. Breastfeeding and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review with meta-analysis. Am J Clin Nutr 2004 ; 80 : 1342-52. 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Dr David Laharie,
Service d'hépato-gastro-entérologie, Hôpital Haut-Lévèque, CHR Bordeaux

 

Ogata et al. A randomized dose finding study of oral tacrolimus (FK506) therapy in refractory ulcerative colitis. Gut 2006;55:1255-62.

 

 

Soixante-trois patients ont été inclus dans cet essai contrôlé en double aveugle contre placebo. Les critères d'inclusion étaient une corticorésistance (absence de réponse aux corticoïdes par voie orale ou intraveineuse à une dose au moins égale à 30 mg/j de prednisone pendant au moins 2 semaines) ou une corticodépendance (définie par une RCH chronique active ou des récidives fréquentes). L'association à un autre immunosuppresseur était un critère d'exclusion.

 

Les malades ont été tirés au sort pour recevoir soit du tacrolimus à dose faible ou à dose élevée, soit un placebo. La dose faible devait maintenir un taux de tacrolimus sanguin de 5-10 ng/ml, et la dose élevée un taux de 10-15 ng/ml. Afin de préserver le double aveugle, les résultats du dosage sanguin n'étaient pas communiqués aux médecins qui suivaient les malades. Le critère majeur était la réponse (diminution du DAI d'au moins 4 points portant sur tous ses items) à la deuxième semaine. Soixante-cinq patients recrutés entre juin 2002 et septembre 2003 dans 17 centres japonais ont été inclus. Vingt et un d'entre eux ont été randomisés dans le groupe forte dose de tacrolimus, 23 dans le groupe faible dose et 21 dans le groupe placebo. Cinq malades n'ont pas pu être analysés, pour diverses raisons.

 

Une réponse a été observée chez 68 % des patients sous forte dose, chez 38 % de ceux sous faible dose et chez 10 % de ceux sous placebo (p < 0,001 versus tacrolimus forte dose). Les taux de rémission clinique étaient de 20 %, 10,5 % et 6 % respectivement. Après les deux semaines d'étude en double aveugle, les malades ont pu recevoir du tacrolimus en ouvert pendant 10 semaines. Cinquante-sept pour cent des patients qui avaient reçu du placebo ont eu une réponse. La rémission clinique a été observée chez 29 % des malades, et la cicatrisation muqueuse dans 73 % des cas. Deux effets indésirables sévères ont été observés : une gastro-entérite virale et un sepsis à Acinetobacter. On notait également un tremblement, une somnolence et des flushes chez 19 %, 9 % et 9 % des malades respectivement. Une augmentation de la créatininémie a été constatée chez environ 5 % des malades traités.

 

 

Commentaire

Le tacrolimus est un anticalcineurine largement utilisé en transplantation d'organe. C'est le premier essai contrôlé du tacrolimus dans la RCH. Il montre la supériorité de cette molécule sur le placebo en termes de réponse clinique à la deuxième semaine. La dose permettant d'obtenir une concentration de 10-15 ng/ml paraît supérieure à la dose plus faible, mais l'effectif était trop limité pour mettre en évidence une différence significative entre les deux dosages de tacrolimus. La comparaison avec la ciclosporine et l'infliximab est impossible, car les malades inclus dans les essais avec ces médicaments étaient plus gravement atteints (non-répondeurs à une forte dose de prednisolone i.v.). De plus, l'évaluation de la réponse y était fondée sur les scores de Lichtiger ou de Seo, et non sur le DAI comme dans cet essai.

 

La place du tacrolimus dans le traitement de la RCH reste à déterminer. Dans les formes corticodépendantes, l'azathioprine est une option efficace et moins toxique. C'est dans les formes corticorésistantes que le tacrolimus peut trouver sa place. Une étude comparative entre le tacrolimus, la ciclosporine et l'infliximab permettrait de déterminer lequel de ces trois médicaments est le plus efficace et/ou le mieux toléré à court, moyen et long terme dans la RCH corticorésistante.

 

 

La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°7 - juillet-août 2007

Pr Marc-Antoine Bigard,
Service d'hépato-gastro-entérologie - CHU de Nancy

 

 

Depuis peu, Rafton® (budésonide) a obtenu une AMM dans le traitement de la colite collagène. C'est l'occasion de rappeler les grandes lignes de cette affection afin de ne pas méconnaître ce diagnostic et de pouvoir ainsi proposer au patient une stratégie thérapeutique efficace. La colite collagène entre, avec la colite lymphocytaire, dans le cadre des colites microscopiques. Ces dernières sont définies par une inflammation colique chronique responsable de modifications histologiques spécifiques chez des malades présentant une diarrhée chronique et un côlon endoscopiquement normal. Les colites microscopiques ne sont connues que depuis 30 ans, alors qu'il s'agit d'affections relativement fréquentes.

Colite lymphocytaire et colite collagène sont probablement deux formes histologiques différentes de la colite microscopique, mais la physiopathologie et la pathogénie sont vraisemblablement communes à ces deux affections.

Du point de vue épidémiologique, on estime que, sur 100 coloscopies effectuées pour diarrhée chronique et pour lesquelles l'aspect endoscopique du côlon apparaît normal, on retrouve une colite microscopique dans 10 à 20 % des cas. L'incidence de la colite collagène varie de 1,8 à 5,2 cas pour 100 000 habitants par an, et celle de la colite lymphocytaire de 3,7 à 4,4 cas pour 100 000 habitants par an. Il s'agit d'incidences voisines de celles de la RCH et de la maladie de Crohn.

La colite collagène touche préférentiellement la femme (sex ratio de 2 à 5) d'âge mûr (diagnostic à l'âge de 59 à 70 ans en moyenne).

L'histopathogénie fait essentiellement appel à l'auto-immunité. Sur un terrain prédisposé, la mise en contact d'un antigène luminal avec les cellules immunocompétentes coliques entraînerait les lésions responsables de la diarrhée. Dans la colite collagène, le collagène de type VI s'accumule, et non pas celui de type IV, normalement prédominant dans la membrane basale. Le terrain immun est fortement suggéré par : la prédominance féminine, la réponse aux corticoïdes et l'association fréquente à d'autres maladies dysimmunitaires comme la polyarthrite rhumatoïde, les thyroïdites auto-immunes, le diabète de type 1 ou la maladie cœliaque. La survenue de ces maladies peut être antérieure, concomitante ou postérieure à celle de la colite collagène.

Le rôle des antigènes médicamenteux est bien démontré et fait appel à un mécanisme immuno-allergique. La diarrhée peut survenir plusieurs semaines après l'introduction du médicament. De nombreux médicaments ont été incriminés, avec des niveaux de preuve variables. Les associations les mieux établies concernent le Cyclo 3® et le Cirkan®, l'acarbose, la ranitidine et le ticlopidine, mais le lansoprazole, le Tardyferon®, la carbamazépine et les AINS ont également été suspectés.

Les autres antigènes responsables pourraient être infectieux (colite microscopique survenant après une diarrhée infectieuse à Yersinia enterocolitica ou à Clostridium difficile) ou alimentaires (association colite microscopique et maladie coeliaque chez des intolérants au gluten).

La diarrhée serait due à une hypersécrétion de chlore par les cellules coliques, avec baisse de l'absorption du sodium.

 

 

Dignostic

La maladie débute assez brutalement avec la survenue d'une diarrhée chronique, diurne, hydrique, sans glaires ni sang chez une femme d'âge mûr. L'état général est conservé et l'amaigrissement est rare, mais une asthénie est fréquemment retrouvée. Il existe une gêne souvent importante dans la vie quotidienne du fait de l'impériosité des selles, des douleurs, du ballonnement abdominal et de la survenue possible d'épisodes d'incontinence. Clinique et biologie standard sont sans particularité en l'absence de maladie associée. L'analyse des selles révèle une diarrhée de type sécrétoire avec un poids de selles élevé (> 500 g/24 h), une élévation du potassium fécal, une stéatorrhée inférieure à 10 g/24 h. La diarrhée persiste en cas de jeûne.

La coloscopie est par définition normale, mais des anomalies peu spécifiques ont été décrites, comme un érythème, un œdème ou une friabilité de la muqueuse, tous ces signes étant peu reproductibles d'un observatoire à un autre.

Il est impératif devant ce tableau de réaliser des biopsies étagées multiples.

En fait, des biopsies étagées du côlon gauche permettent d'exclure le diagnostic si elles sont normales, mais il est préférable de faire 8 à 10 biopsies étagées du cæcum au rectum.

Les colites microscopiques sont une pancolite avec une atteinte variable des différents segments coliques. Les caractéristiques histologiques des colites microscopiques incluent une augmentation de la lymphocytose intra-épithéliale (> 20 % des cellules épithéliales), des anomalies de l'épithélium de revêtement, un infiltrat inflammatoire de la lamina propria (essentiellement des lymphocytes) et, dans la colite collagène, une bande collagène sous-épithéliale d'épaisseur supérieure 10 µm.

 

 

Quelle est l'histoire naturelle de la colite collagène?

Elle est faite de rémissions spontanées ou sous traitement et parfois de rechutes. L'évolution est bénigne, avec une rémission spontanée dans 30 % des cas à 3 ans, et dans 50 % des cas à 5 ans. Après rémission, le taux de rechutes est de 20 à 30 %. Il existe souvent une discordance entre clinique et histologie, les patients pouvant devenir asymptomatiques alors que la bande collagène persiste. Au total, l'évolution est favorable dans plus de 70 % des cas, mais certains patients sont gênés de façon permanente.

 

 

Traitement

Si de nombreux traitements ont été proposés, souvent sur la base de quelques cas traités, seuls trois médicaments ont fait la preuve de leur efficacité via des études randomisées. La prednisone semble avoir une tendance à la supériorité sur le placebo, mais sans atteindre la significativité. Le sous-salicylate de bismuth n'est pas disponible en France sauf sous forme de préparation magistrale.

Le budésonide, corticoïde à action locale et à faible disponibilité systémique, a montré son efficacité dans trois études randomisées ^[1-3] et une méta-analyse ^[4]. Il s'agit d'études à court terme. Le taux de réponse clinique est élevé (81 % versus 17 % pour le placebo), et l'odds-ratio de rémission est élevé, de 12,32 (IC₉₅ = 5,53-27,46).

Il existe aussi une réponse histologique (61 à 100 % des cas versus 4,5 à 33 % sous placebo).

 

Le traitement symptomatique a également sa place dans cette maladie, essentiellement via le lopéramide, qui peut être proposé initialement dans les formes peu invalidantes. On proposera l'éviction d'un antigène médicamenteux en cas de suspicion de cause médicamenteuse. Les autres thérapeutiques proposées sans niveau de preuve élevé sont la colestyramine, les dérivés salicylés, les immunosuppresseurs en cas d'échec des autres traitements. L'iléostomie a été proposée de façon tout à fait exceptionnelle. Une stratégie de prise en charge thérapeutique est présentée dans la figure.

 

 

 

La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°7 - juillet-août 2007

 

Références

1. Miehlke S, Heymer P, Bethke B et al. Budesonide treatment for collagenous colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Gastroenterology 2002;123:978-84.

2. Bonderup OK, Hansen JB, Birket-Smith L et al. Budesonide treatment of collagenous colitis: a randomized, double-blind, placebo controlled trial with morphometric analysis. Gut 2003;52:248-51.

3. Baert F, Schmit A, D'Haens G et al. Budesonide in collagenous colitis: a double-blind placebo-controlled trial with histologic follow-up. Gastroenterology 2002;122:20-5.

4. Chande N, McDonald JW, MacDonald JK. Interventions for treating collagenous colitis. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD003575.

Dr Philippe Seksik,
Service de gastro-entérologie et nutrition - Hôpital Saint-Antoine, Paris

 

 

 

La microflore intestinale : cible thérapeutique au cours des MICI?

 

La microflore intestinale humaine est caractérisée par une extraordinaire complexité, puisqu'elle est composée de 400 à 600 espèces bactériennes différentes. Tous les mammifères naissent avec un tube digestif stérile, et, chez l'homme, une microflore dite “d'adulte” s'acquiert en 2 à 6 ans. Cette biomasse est soumise à un système de reconnaissance spécifique constitué par des récepteurs présents à la surface (TLR) et dans les cellules épithéliales (NOD). Chaque TLR ou NOD reconnaît spécifiquement un motif moléculaire porté par les micro-organismes (commensaux ou pathogènes) tels que le LPS (lipopolysaccharide), le muramyl-dipeptide, le peptidoglycane, les flagellines, l'ADN-CpG (déméthylés), etc. Ce système est un élément essentiel de l'immunité innée, qui, contrairement à l'immunité dite adaptative, ne met pas en jeu les cellules “professionnelles” de la présentation antigénique, ni les cellules immunocompétentes de l'immunité spécifique. La reconnaissance spécifique de certains composés bactériens par les cellules épithéliales, modulée par la présence de cellules dendritiques glissant leurs pseudopodes entres les cellules épithéliales, va activer des voies de signalisation intracellulaires et entraîner l'activation de gènes impliqués dans l'inflammation, la prolifération et la différenciation cellulaires. Ce dialogue entre les bactéries et les cellules intestinales (épithéliales, dendritiques, etc.) est encore mal connu. Cependant, il est un élément essentiel de l'homéostasie tissulaire du tube digestif et intervient probablement dans la pathogénie des maladies intestinales.

Au cours des maladies inflammatoires chroniques et cryptogénétiques de l'intestin (MICI), la microflore joue un rôle délétère pro-inflammatoire. De nombreux arguments cliniques et expérimentaux illustrent ce fait. La dernière décennie a permis des avancées importantes dans la compréhension du rôle des facteurs d'environnement, et particulièrement de la microflore intestinale (microbiote). Les éléments incriminant certains composants du microbiote sont aujourd'hui nombreux. La présence d'une microflore dans le côlon aggrave toutes les colites expérimentales chez l'animal et chez l'homme ; les lésions sont préférentiellement iléales et coliques, topographie qui correspond aux segments ayant les concentrations bactériennes les plus élevées (1011 à 1012 bactéries par gramme de matière). Les arguments cliniques les plus convaincants sont observés dans la rechute postopératoire préanastomotique de la maladie de Crohn (MC), qui ne s'observe que si le flux fécal est maintenu sur l'anastomose ou si l'on instille le liquide iléal dans sa totalité, mais pas si l'on instille un filtrat du liquide iléal. Certains antibiotiques (particulièrement le métronidazole et la ciprofloxacine) ont une efficacité établie pour traiter la pochite et prévenir la récidive postopératoire de la MC. Deux autres éléments ont été récemment acquis :

• Tous les micro-organismes n'ont pas le même potentiel pro-inflammatoire ;
• Des différences significatives existent entre la microflore intestinale de sujets sains et celle de sujets atteints de MICI, définissant ainsi le terme de dysbiose.

L'utilisation de micro-organismes probiotiques pour moduler les MICI (expérimentales ou humaines) dans un sens bénéfique apparaît dès lors comme une piste intéressante, puisqu'elle cible un élément essentiel à la genèse de l'inflammation intestinale.

 

 

Probiotiques et MICI : des résultats inégaux

 

En l'absence de prérequis expérimentaux bien codifiés, les essais thérapeutiques testant des probiotiques au cours des MICI ont été menés de façon pragmatique, c'est-à-dire en utilisant des souches bactériennes ayant bénéficié des progrès technologiques en termes de stabilité et d'innocuité et pour la plupart déjà commercialisées dans certains pays. Les résultats des essais thérapeutiques utilisant des probiotiques au cours des MICI sont inégaux, variant en fonction du type de situation inflammatoire. Ils sont résumés dans le tableau, p. 4.

Les résultats les plus convaincants restent ceux menés au cours de la pochite réfractaire ou en prévention des épisodes de pochite après colectomie totale et anastomose iléo-anale et ayant utilisé le VSL#3. Ce probiotique est un mélange de quatre souches de lactobacilles (Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus), de trois souches de bifidobactéries (bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis) et d'un Streptococcus salivarius thermophilus. Gionchetti et al ont réalisé un essai en double aveugle chez 40 malades atteints de pochite récidivante. Après un traitement d'attaque par ciprofloxacine et rifaximine, ces patients ont reçu pendant 9 mois soit le probiotique, soit un placebo. Le probiotique s'est avéré très efficace, puisque l'on a observé 100 % de rechute dans le groupe placebo, contre 15 % dans le groupe probiotique. Une étude de confirmation utilisant le même produit versus placebo a été réalisée chez 36 malades répartis dans divers centres européens, et les résultats du premier essai ont été confirmés. Les auteurs ont alors procédé à une étude de prévention du premier épisode de pochite en proposant à 40 malades, chez lesquels une anastomose iléo-anale avec réservoir en J venait d'être réalisée pour recto-colite hémorragique (RCH), un traitement de 12 mois par placebo ou VSL#3. Une pochite aiguë est survenue chez 40 % des sujets du groupe placebo, contre 10 % du groupe probiotique. Un autre probiotique a été utilisé avec moins de succès au cours de la pochite, le Lactobacillus rhamnosus GG. Ce probiotique n'a pas montré d'efficacité dans le contrôle des pochites actives au cours d'un essai de faible puissance, mais il s'est révélé “efficace” en prophylaxie de la pochite dans un essai non contrôlé dont les résultats étaient comparés à ceux d'une cohorte historique n'ayant pas reçu ce probiotique.

Au cours de la RCH, la plupart des essais ont utilisé une souche d'Escherichia coli de sérotype bien défini, O6, K5, H1, non pathogène, appelé E. coli Nissle 1917. Ce probiotique est commercialisé en Allemagne sous le nom de Mutaflor® (capsules entéroprotégées à libération iléale contenant de 2,5 à 25 x 10⁹ E. coli de souche Nissle 1917 viable). Trois études menées en double aveugle ont comparé l'efficacité de ce produit à celle de la mésalazine dans la prévention de la rechute de la RCH. Le premier essai portait sur 120 malades qui ont reçu pendant 12 semaines soit de la mésalazine, soit le probiotique. À 12 semaines, les deux traitements semblaient d'efficacité voisine, puisque 11,3 % de rechutes étaient survenues dans le groupe mésalazine, contre 16 % dans le groupe E. coli (différence non significative). Étant donné la courte durée du suivi, le pourcentage de rechutes était faible (mais conforme à ce qui était attendu) dans les deux groupes, ce qui limitait considérablement la puissance statistique du test. La deuxième étude, réalisée avec la même souche, n'est pas critiquable sur ce point. Cent vingt malades ont reçu pendant un an soit de la mésalazine 1,2 g/j, soit le probiotique. À un an, on relevait 73 % de rechutes dans le groupe mésalazine, contre 67 % dans le groupe probiotique (différence non significative). Le pourcentage de rechutes étant très important dans les deux groupes, et surprenant avec la mésalazine, l'efficacité du probiotique restait douteuse. Une troisième étude est venue conforter ces résultats. Elle a montré, sur 327 malades suivis pendant 1 an, que le pourcentage de rechutes était similaire dans le groupe ayant pris 1,5 g de mésalazine (66 %) et dans celui ayant reçu E. coli Nissle 1917 5 x 10¹⁰ bactéries/jour (55 %), avec un test d'équivalence à forte valeur statistique. Un essai préliminaire portant sur 21 patients et ayant testé un lait fermenté par des bifidobactéries mérite d'être cité. En effet, cet essai randomisé et contrôlé a montré 90 % de maintien en rémission à 1 an, contre 27 % dans le groupe contrôle. Ces résultats prometteurs sont à confirmer.

Enfin, au cours de la MC, plusieurs essais randomisés et contrôlés ont tenté sans succès de montrer l'efficacité de divers probiotiques, soit dans le maintien en rémission, soit en prévention de la récidive postopératoire. Les résultats sont résumés dans le tableau.

 

 

Tableau. Efficacité des probiotiques dans les MICI.
Situation	Probiotique	Contrôle	n	Durée	Rechutes probiotique	Rechutes contrôle	p
Pochite réfractaire	VSL#3	Placebo	40	9 mois	15 %	100 %	< 0,05
Pochite réfractaire	VSL#3	Placebo	36	12 mois	15 %	94 %	< 0,05
AIA, prévention de pochite	VSL#3	Placebo	40	12 mois	10 %	40 %	< 0,05
Pochite	L. rhamnosus GG	Placebo	20	3 mois	PDAI = 8	PDAI = 8	NS
AIA, prévention de pochite	L. rhamnosus GG	Cohorte historique					NS
RCH	E. coli Nissle 1917	5-ASA 1,2 g/j	120	4 mois	16 %	11,3 %	NS
RCH	E. coli Nissle 1917	5-ASA 1,2 g/j	120	12 mois	67 %	73 %	NS
RCH	E. coli Nissle 1917	5-ASA 1,5 g/j	327	12 mois	36,4 %	33 %	NS (équivalent)
RCH	Bifidobacterium	Placebo	21	12 mois	27 %	90 %	< 0,05
MC	S. boulardii + 5-ASA	5-ASA seul	28	6 mois	6,3 %	37,5 %	< 0,05
MC	E. coli Nissle 1917	Placebo	28	12 mois	30 %	70 %	< 0,05
MC postopératoire	L. rhamnosus GG	Placebo	45	12 mois	60 %	35 %	NS échec
MC postopératoire	L. rhamnosus GG	Placebo	98	6 mois	49 %	63 %	NS échec
MC maintien	L. rhamnosus GG	Placebo	75	24 mois	31 %	17 %	NS
RCH : rectocolite hémorragique – MC : maladie de Crohn AIA : anastomose iléo-anale – 5-ASA : acide 5-aminosalicylique – PDAI : pouchitis disease activity index.

 

 

Les Probiotiques : comment ça marche?

 

On peut schématiquement tenter de classer les probiotiques en fonction de la topographie de leurs effets, depuis la lumière jusqu'au compartiment immunitaire muqueux (figure).

 

 

 

Effets luminaux

Ces effets concernent la modification du pH, l'occupation de sites et des substrats bactériens ou l'augmentation des IgA sécrétoires, qui empêchent l'implantation de micro-organismes pathogènes. Certains lactobacilles ont la propriété de s'opposer à l'implantation de micro-organismes pathogènes. D'autres probiotiques sont capables de synthétiser des bactériocines, c'est-à-dire des peptides antimicrobiens. Cela a été montré pour une souche de Lactobacillus salivarius UCC118. Il faut rappeler que les cellules de Paneth sécrètent elles aussi des bactériocines appelées défensines et que la sécrétion de HD5 (human defensine de type 5) est diminuée au cours de la MC. L'utilisation d'un probiotique ayant la propriété de sécréter une ou des bactériocines apparaît dès lors très séduisante.

 

 

 

 

Effets sur l'intégrité de la barrière physique épithéliale

 

Deux acteurs sont essentiels au maintien et à l'intégrité de ce compartiment : le mucus et la barrière épithéliale mesurée par la perméabilité intestinale. Une augmentation de la perméabilité intestinale est incriminée dans la pathogénie des MICI. Certains probiotiques comme le VSL#3 auraient la capacité de renforcer le maintien de cette barrière physique. Certains lactobacilles inhibent quant à eux l'adhésion épithéliale de bactéries pathogènes en induisant l'expression de gènes des mucines.

 

 

Effets sur l'immunité

 

Il a été établi que les bactéries commensales peuvent diminuer la production de cytokines pro-inflammatoires en inhibant au sein de la cellule épithéliale le système IB/NF-B. Sur un modèle murin de colite (souris invalidées pour l'IL-10), certains lactobacilles et B. infantis atténuent l'intensité de la colite par une diminution de cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL-12, INF). Des probiotiques tels que VSL#3 et E. coli Nissle 1917 sont également capables d'atténuer des colites expérimentales en diminuant la production de ces cytokines.

Les cellules dendritiques émettent des pseudopodes qui s'intercalent entre les cellules épithéliales. Ces cellules exercent un rôle clé dans l'orientation Th1, Th2 ou Th3 (tolérance) de la réponse immune. Certains probiotiques comme B. longum sont capables de faire sécréter de l'IL-10 (anti-inflammatoire) par les cellules dendritiques issues du côlon de souris et de diminuer la production d'IL-12 après stimulation par le LPS, ouvrant des perspectives thérapeutiques intéressantes.

 

 

En conclusion, la microflore intestinale constitue une cible thérapeutique séduisante dans les MICI, notamment dans la perspective d'un traitement préventif. La modulation de la microflore par l'utilisation de probiotiques est sans doute une approche plus physiologique et plus écologique que l'utilisation d'antibiotiques. Il reste à mieux comprendre les mécanismes qui impliquent la microflore dans la pathogenèse des MICI et à mieux définir la ou les bactéries candidates à une thérapie ciblée.

 

 

 

La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°7 - juillet-août 2007

 

 

 

Références

1. Marteau P, Seksik P, Shanahan F. Manipulation of the bacterial fl ora in inflammatory bowel disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17:47-61.

2. Seksik P, Rigottier-Gois L, Gramet G et al. Alterations of the dominant faecal bacterial groups in patients with Crohn's disease of the colon. Gut 2003;52:237-42.

3. Tamboli CP, Neut C, Desreumaux P, Colombel JF. Dysbiosis in inflammatory bowel disease. Gut 2004;53:1-4.

4. Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2003;124:1202-9.

McCarthy J, O'Mahony L, O'Callaghan L et al. Double blind, placebo controlled trial of two probiotic strains in interleukin 10 knockout mice and mechanistic link with cytokine balance. Gut 2003;52:975-80

Lire aussi :

• 1999/06 MICI - Compte-rendu de la Digestive Disease Week 1999
• 2000/04 C&RCH - Traitement des poussées et prévention des rechutes de RCH par un probiotique
• 2000/04 C&RCH - Traitement d'entretien de la RCH par un probiotique
• 2000/11 SNFG - 00/07 MICI - Compte rendu de la Digestive Disease Week 2000
• 2000/11 C&RCH - Pré- et probiotiques (Strasbourg 2000)
• 2000/11 C&RCH - Editorial : Vive les Verts !
• 2000/11 C&RCH - Probiotiques et MICI
• 2000/12 AFA - Flore intestinale, probiotiques et MICI
• 2001/04 C&RCH - Traitement des colites murines par l'administration d'une souche mutée de Lactococcus lactis sécrétant l'interleukine 10 : un probiotique génétiquement modifié !
• 2001/07 MICI - Compte rendu de la Digestive Disease Week 2001
• 2001/04 C&RCH - La maladie de Crohn : acquisitions récentes
• 02/02 Cad - Maladie de Crohn et probioton bactérienne
• 2002/03 MICI - Modification transitoire de la flore fécale avec des probiotiques dans la RCH
• 2002/09 MedHermès - Maladie de Crohn : le doute plane sur les probiotiques (accès MedHermès - accès adhérents afa)
• 2003/02 MICI - Probiotiques dans les MICI
• 2003/08 MICI - AGA - AFA - essai thérapeutique MICI n°19
• 2003/09 C&RCH - Flore bactérienne et immunité innée : récepteurs Toll et NOD
• 2004/04 SNFGE - Prophylaxie de la pochite par le probiotique VSL#3
• 2004/04 JFPD2004 - Mini-conférence : Modulation nutritionnelle de l'inflammation
• 2004/06 GCB - Probiotiques et maladies inflammatoires chroniques intestinales : à la conquête des pochites? (accès Gastroenterol Clin Biol - accès adhérents afa)
• 2004/12 QdM - Les probiotiques : de l'aliment traditionnel à la démonstration scientifique (accès QdM - accès adhérents afa)
• 2005/02 QdM - Flore intestinale et probiotiques : Les aliments ne doivent pas cacher le médicament (accès QdM - accès adhérents afa)
• 2006/05 NouvMICI - Les fructo-oligosaccharides, une thérapeutique de la maladie de Crohn?
• 2007/11 NouvMICI - UEGW : Flore intestinale et MICI
  
• Recherche, essais :
  • Etude des effets de la souche probiotique Lactobacillus johnsonii LA1 pour prévenir la récidive de lésions inflammatoires intestinales après résection chirurgicale pour maladie de Crohn (accepté)

Dr Jean-Marc Retbi,

Pédiatre à l’ Hôpital Delafontaine, Saint Denis

 

 

Le pédiatre est parfois amené à suspecter une maladie de Crohn ou une rectocolite hémorragique (RCH). Dans sa démarche clinique, il peut être aidé par les registres des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) de l’enfant et l’adolescent, où des données sont saisies très près du diagnostic.

 

L’étude de DR Mack et coll (1) exploite un registre pédiatrique multicentrique de MICI, ouvert en 2002, en Amérique du Nord, pour préciser l’apport diagnostique de la vitesse de sédimentation (VS), de l’hémogramme, et de l’albuminémie.

 

La MICI est caractérisée par son type et, pour un type donné, par sa gravité, qui est qualifiée de légère/ modérée/ ou sévère (sans connaître les résultats des examens biologiques) et par son étendue.
Dans le registre mentionné, sur 526 MICI, ayant débuté à 11,6 ans, en moyenne, il y a environ 75 % de maladies de Crohn (n=392), dont 29 % de formes légères et 55 % de multirégionales ; et 25 % de RCH (n=134), dont 30 % de légères et 77 % de pancoliques.

 

Les valeurs-seuils ont été fixées à 20 mm à H1 pour la VS, à 11,5g/dl pour l’hémoglobine (de 6 à 12 ans), à 450 000/mm³ pour les plaquettes, et à 34g/l pour l’albumine.
La VS est moins souvent prise en défaut que les autres examens de laboratoire, mais elle reste basse dans 26 % de toutes les MICI, et dans 18 % des MICI modérées à sévères. Le taux d’hémoglobine est normal dans 32 % des cas, la numération des plaquettes dans 50 % des cas, et l’albuminémie dans 60 % des cas.
Les quatre valeurs sont normales, « au diagnostic », dans 21 % des formes légères de maladie de Crohn, et 54 % des formes légères de RCH, versus environ 4 % des formes modérées et sévères de chacune de ces deux affections.

 

Une corrélation directe entre l’étendue des lésions d’une part, et le degré de gravité ou le nombre de tests de laboratoire anormaux d’autre part, n’est trouvée que dans la RCH, permettant d’opposer les formes pancoliques aux formes localisées au rectosigmoïde.
La présence de sang dans les selles augmente nettement la « sensibilité » des examens biologiques. Dans cette éventualité, la sensibilité des quatre tests confondus atteint 98 %.

 

Le registre utilisé ici n’a pas l’exhaustivité d’EPIMAD, qui recense depuis 1988 tous les nouveaux cas de MICI dans le nord-ouest de la France, découverts en ville et à l’hôpital (2), mais il permet d’apprécier la gravité initiale de la maladie. Il révèle que les examens biologiques courants, dont ne font pas partie les protéines d’origine leucocytaire dosables dans le sang ou les selles, sont normaux, lors d’une première poussée, chez un certain nombre d’enfants et d’adolescents atteints de MICI, surtout si la poussée est peu sévère. Bien que l’argument de fréquence soit plutôt en faveur d’un côlon irritable, l’absence de perturbations biologiques devant des douleurs abdominales ou un diarrhée non sanglante, n’élimine donc pas complètement la possibilité d’une MICI débutante.

 

 

Journal International de Médecine 2007.

 

 

1) Mack DR et coll : « Laboratory values for children with newly diagnosed inflammatory bowel disease ». Pediatrics 2007 ;

119 : 1113-1119

2) Auvin S et coll : « Incidence, clinical presentation and localisation at diagnosis of pediatric inflammatory bowel disease :

a prospective population-based study in northern France (1988-1999) » J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005 ; 41 : 49-55

Les MICI à l'AGA 2007 : infliximab, adalimumab, certolizumab,CTNO 1275, efalizumab, etanercept, sargramostim, visilizumab et traitement par extraits de protéines coliques autologues

 

Dr Xavier Roblin
Département médico-chirurgical de pathologies digestives, CHU, Grenoble

 

Les MICI à la Digestive Disease Week (AGA), Washington, mai 2007

Les MICI ont une nouvelle fois été en vedette lors de la réunion de l'American Gastroenterological Association (AGA) qui s'est tenue à Washington en mai 2007. Les MICI sont actuellement la pathologie qui rassemble le plus de communications orales ou affichées et il est quelquefois difficile de s'y retrouver parmi plusieurs centaines de posters d'intérêt très variable.

 

La thérapeutique reste le souci majeur, dans le contexte de très nombreuses cibles potentielles, d'espoirs initiaux quelquefois déçus ultérieurement et de traitements non conventionnels surprenants. S'il est fréquent d'entendre parler de biothérapies des MICI, il faut reconnaître que les anti-TNF demeurent en 2007 la seule classe de biothérapie disponible en pratique avec une efficacité reconnue et des effets indésirables bien évalués à court et moyen termes.

 

Parmi les anti-TNF, l'infliximab reste la molécule la mieux étudiée et on dispose maintenant d'un recul suffisant pour apprécier plus précisément sa tolérance.

 

L'infliximab a fait l'objet d'une étude originale par l'équipe de Lille ^[1]. On sait que le TNF est associé dans l'organisme à une lipolyse et au développement d'une insulinorésistance. Les auteurs ont réalisé deux études prospectives comportant, d'une part, une IRM avec quantification de la graisse abdominale avant et après trois perfusions d'infliximab (21 malades) et, d'autre part, une évolution du profil métabolique au cours du traitement d'entretien (111 malades). Il a aussi été montré qu'il existait sous infliximab une augmentation de la graisse abdominale totale. Il n'y a pas de modification du cholestérol total ou du LDL-cholestérol mais une légère augmentation du HDL-cholestérol et une amélioration du profil glycémique.

 

Au cours de la maladie de Crohn, le métabolisme osseux est altéré avec une augmentation secondaire de l'ostéoprotégérine. On sait que l'infliximab est capable d'améliorer la densité osseuse. Une étude menée chez 29 patients atteints de maladie de Crohn et traités par infliximab a montré qu'il existait au 42^e jour une diminution de l'ostéoprotégérine, marqueur de résorption osseuse et une augmentation de l'ostéocalcine, marqueur de formation osseuse ^[2].

 

Une analyse post hoc des essais ACCENT 1 et 2, ACT 1 et 2 ayant montré l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'infliximab dans la maladie de Crohn et la RCH a eu pour but de déterminer si la prise d'immunosuppresseurs influait sur la pharmacocinétique et l'immunogénicité de l'infliximab ^[3]. Cette analyse démontre que les taux d'infliximabémie sont identiques dans les groupes qu'ils soient ou non traités par immunosuppresseurs. Si la prise d'immunosuppresseurs ou de corticoïdes réduit le risque de développer des anticorps anti-infliximab de respectivement 9,7 et 3,8 %, il faut traiter sept malades par immunosuppresseurs pour prévenir le développement d'anticorps anti-infliximab chez un malade, avec les risques inhérents à ce traitement immunosuppresseur.

 

Cette même analyse post hoc ne retrouve pas, après un an de traitement par infliximab 5 mg/kg toutes les 8 semaines, de différence pour les taux de réponse et de rémission clinique, pour celui de fermeture des fistules, pour la survenue des infections ou des hospitalisations entre patients sous immunosuppresseurs et patients qui ne l'étaient pas ^[4].

 

Un essai prospectif multicentrique, randomisé, non contrôlé mené chez 80 patients traités depuis au moins 6 mois par infliximab et immunosuppresseurs a comparé la poursuite du traitement immunosuppresseur et son arrêt. À 2 ans, les résultats cliniques n'étaient pas différents. Il n'y avait pas non plus de différence en ce qui concerne les récidives endoscopiques ^[5]. De même, une étude portant sur l'enfant (85 maladies de Crohn et 12 RCH) en rémission sous infliximab et immunosuppresseurs n'a pas montré de différence à un an, que ce traitement ait été poursuivi (39 patients) ou interrompu (58 patients) ^[6].

 

Les données à très long terme commencent à être disponibles pour l'infliximab. La cohorte de l'équipe de Louvain a permis une étude rétrospective réalisée sur 603 patients traités entre 1995 et 2007. Le pourcentage de non-répondeurs après trois perfusions était de 9,3 %. Un bénéfice clinique soutenu était obtenu chez 65 % des malades avec un suivi médian de 4 ans. Après un traitement d'induction, on observe un échec dans 19 % des cas, avec un recours à la chirurgie dans 18 % des cas et un changement d'anti-TNF dans 60 % des observations. Le sevrage en corticoïdes a pu être obtenu chez 72 % des malades. Des effets indésirables graves ont été observés chez 12 % des patients, la moitié étant des infections. Il y a eu neuf décès dans cette série et 19 cancers ont été enregistrés ^[7].

 

En ce qui concerne l'évolution des grossesses sous infliximab, des données rassurantes ont été montrées. Bien qu'il soit indiqué dans l'AMM de ce produit qu'un moyen de contraception efficace est nécessaire au cours de ce traitement, on connaît maintenant l'évolution d'assez nombreuses grossesses au cours de cette thérapeutique. Un suivi de l'évolution de 22 grossesses (18 patientes) au cours desquelles un traitement par infliximab a été donné jusqu'à la 22^e semaine de gestation a noté une absence de complications dans 77 % des cas. Les 23 % de complications ont inclus un avortement thérapeutique, trois fausses couches et une circulaire du cordon ^[8]. L'infliximab passe la barrière placentaire et les taux d'infliximabémie sont quasi identiques chez la mère et chez l'enfant. La durée de l'infliximabémie varie entre 2 et 7 mois chez le nouveau-né ^[9].

 

Le suivi des malades sous infliximab est assuré aux États-Unis par le biais du registre TREAT qui a maintenant inclus de façon prospective 6 273 patients (3 334 traités par infliximab et 2 939 non traités par cette molécule). Le suivi dépasse 20 000 patients-année. Ce registre a montré une mortalité identique dans les deux groupes (0,50 pour 100 patients-année). Il n'y a pas non plus de différence pour les incidences de cancers ou de lymphomes. En revanche, les infections sévères sont plus nombreuses dans les 3 mois suivant le début du traitement par infliximab (RR : 1,77 ; IC₉₅ : 1,27-2,46). Ce risque est associé à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes et d'analgésiques de type narcotique ^[10].

 

En ce qui concerne l'adalimumab, une analyse post hoc de l'essai GAIN qui avait évalué l'efficacité de cette molécule chez des patients en perte d'efficacité de l'infliximab a montré que comparativement au placebo un effet symptomatique, estimé par la somme des trois items patients du CDAI (nombre de selles liquides, douleurs abdominales, état général), se manifestait rapidement avec une différence significative à partir du 4e jour ^[11].

 

Le certolizumab a fait l'objet d'études au plus long cours que les essais initiaux, qui ne dépassaient pas 6 mois. L'essai ouvert PRECISE 3 a montré une efficacité du produit chez les répondeurs initiaux, avec des taux de rémission de 75 % à 80 semaines ^[12], la rémission étant définie par un score d'Harvey-Bradshaw (score = 4). Dans l'essai PRECISE 4, qui a évalué la réintroduction par certolizumab chez les répondeurs initiaux ayant rechuté, il a été souligné que ce nouveau traitement permettait d'obtenir une réponse clinique dans la moitié des cas et une rémission dans un quart des cas ^[13].

 

Une méta-analyse de l'effet de tous les anti-TNF dans la maladie de Crohn luminale a été réalisée. Certains, tels l'etanercept ou le CDP 571, sont inefficaces pour la mise en rémission et ont été abandonnés pour le traitement de la maladie de Crohn. Le nombre de patients à traiter pour le maintien en rémission à 6 mois d'un patient supplémentaire par rapport à un traitement placebo est globalement de 4 ^[14].

 

D'autres cibles thérapeutiques ont été identifiées dans les MICI avec mise au point d'anticorps monoclonaux spécifiques. Ainsi, le visilizumab est un anticorps anti-CD3 agissant sur les lymphocytes activés. Après la RCH, il a été testé dans la maladie de Crohn lors d'une étude préliminaire ouverte menée sur 18 malades, dont 17 résistants à l'infliximab. La moitié des malades avait une réponse à un mois, et 22 % étaient en rémission. Il y a eu 61 % d'effets indésirables, dont le syndrome de libération des cytokines habituel avec cette molécule ^[15].

 

L'efalizumab (Raptiva®) est un anticorps contre le CD11 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il est actuellement utilisé pour le traitement du psoriasis et a été testé chez 12 malades atteints de maladie de Crohn en poussée dans une étude ouverte. Il y a eu cinq rémissions à la 8^e semaine ^[16].

 

Le CTNO 1275 est un anticorps anti-IL-12/23. Dans une étude de phase II contre placebo, il a été testé chez 104 patients atteints d'une maladie de Crohn luminale active. L'objectif principal était le taux de réponse à la 8^e semaine. L'essai a été positif avec 50 % de réponse versus 30 %. Le médicament semble efficace chez les patients en échec primaire ou secondaire de l'infliximab ^[17].

 

En revanche, le sargramostim (GM-CSF) s'est avéré non différent du placebo dans un essai randomisé ayant inclus 193 patients atteints de maladie de Crohn active ^[18] et son développement a été arrêté dans les MICI.

 

Dans le domaine des traitements traditionnels des MICI, des données intéressantes ont été montrées en ce qui concerne la prévention des récidives postopératoires au cours de la maladie de Crohn. Un essai prospectif en double aveugle a comparé chez 81 patients ayant eu une résection iléo-cæcale un traitement par métronidazole 750 mg/j pendant 3 mois à une association métronidazole pendant 3 mois + azathioprine 2 mg/kg/j. À un an, il y avait 69 % de récidives endoscopiques dans le groupe métronidazole versus 43,7 % dans le groupe métronidazole + azathioprine (p = 0,048), une association intéressante, donc, dont les résultats restent à confirmer par un essai de plus grande taille ^[19]. Un essai a évalué le risque de réintervention chirurgicale après une première résection iléo-cæcale selon que les patients avaient reçu de l'azathioprine (ou du 6-MP) ou pas de traitement. Il y avait moins de réinterventions à 120 mois dans le groupe traité (p < 0,001), et l'effet était plus marqué si le traitement par immunosuppresseurs avait duré plus de 36 mois ^[20].

 

En ce qui concerne les thérapeutiques "non conventionnelles", signalons une étude contrôlée, randomisée en double aveugle menée chez 40 patients atteints de maladie de Crohn active qui a comparé un traitement par extraits de protéines coliques autologues obtenus par biopsies (groupe Alequel®) à un placebo. Les patients du groupe traitement absorbaient 7,6 µg x 3/semaine pendant 15 semaines. Une rémission a été obtenue dans 39 % des cas dans le groupe Alequel® versus 22 %, et une réponse dans 50 % versus 30 % ^[21]. La coloscopie chez les patients atteints de maladie de Crohn aura-t-elle bientôt un but thérapeutique?

 

Si la majeure partie des communications a concerné la maladie de Crohn, la RCH n'était pas oubliée pour autant. Le suivi à long terme de patients inclus dans l'essai ACT 2 a montré que le bénéfice de l'infliximab se maintenait à 2 ans ^[22]. Après une perfusion unique d'infliximab pour une forme sévère de RCH, ce taux de colectomie à 2 ans reste significativement inférieur à celui des patients ayant reçu une perfusion de placebo (45 % versus 75 % ; p = 0,008) dans une série de 45 patients ^[23]. Dans une cohorte de 130 malades avec RCH sévère, traités par infliximab, le taux de colectomie était de 18 % avec un suivi médian de 29 mois. Les facteurs prédictifs de colectomie étaient l'absence de réponse clinique à court terme, l'absence de cicatrisation muqueuse, un taux de PCR restant au-dessus de 5 mg/l ^[24].

 

Enfin, dans la RCH, la tendance est à réduire le nombre de prises médicamenteuses pour améliorer l'observance. Une prise quotidienne de mésalazine (3 g/j) est aussi efficace que trois prises de 1 g pour induire la rémission de la RCH ^[25]. La mésalazine MMX (système à libération lente) est aussi efficace en une prise qu'en deux prises par jour pour maintenir la rémission dans le RCH ^[2-7].

 

Enfin, ce système MMX de libération lente peut être utilisé pour délivrer du budésonide au cours des RCH à localisation colique gauche. Le taux de réponse est cependant non différent du placebo (47,1 %versus 33,3 %) ^[28]. La délivrance distale de corticoïdes avec peu d'effets systémiques reste donc un problème non résolu.

 

 

La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°8 - septembre-octobre 2007

Mathias Chamaillard,

Physiopathologie des maladies inflammatoires de l'intestin, Inserm U 795 - Hôpital Pierre Swynghedauw, Lille.

Laurent Peyrin-Biroulet,

Service d'hépato-gastro-entérologie, CHU Nancy-Brabois et Laboratoire Inserm U724, Faculté de médecine, Nancy.

 

 

 

Qu'est-ce que l'immunogénicité? L'immunogénicité se réfère au développement d'une mémoire immunologique contre un antigène. En d'autres termes, ce processus immunologique consiste en une génération d'anticorps dirigés contre la partie variable de ces immunoglobulines qui confèrent la spécificité de l'anticorps monoclonal à l'antigène (anticorps anti-idiotypes). Ainsi, lors d'une nouvelle exposition à un déterminant antigénique (idiotope), la réaction immunitaire secondaire est plus rapide, plus intense et plus spécifique que la réaction immunitaire primaire (réponse immune anamnestique).

 

 

 

Immunogénicité et infliximab

 

Le développement des biothérapies au milieu des années 1990 a été considéré comme une révolution thérapeutique dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). L'efficacité parfois spectaculaire de ces nouvelles molécules a longtemps été estimée comme leur principal avantage, faisant souvent passer leur profil de tolérance au second plan. Rapidement, il a pu être montré que l'infliximab (Remicade®), le premier anti-TNF à avoir démontré son efficacité dans la maladie de Crohn, pouvait entraîner la formation d'anticorps anti-infliximab. Les taux d'anticorps anti-infliximab variaient entre 6,9 et 19 % dans les premiers essais cliniques (dont l'essai ACCENT 1) ayant évalué l'efficacité de l'infliximab en traitement d'entretien de la maladie de Crohn.

 

En 2003, l'étude de Baert et al publiée dans le New England Journal of Medicine a fait beaucoup parler d'elle, puisque les auteurs montraient pour la première fois que l'apparition d'anticorps anti-infliximab pouvait avoir un retentissement clinique non négligeable. Le développement d'anticorps anti-infliximab était associé à un risque accru de réactions à la perfusion et à une réduction de la durée de réponse au traitement. Qu'en est-il en 2007? Il faut noter que l'étude de Baert et al a été menée à une période où l'infliximab était administré en traitement "à la demande", dès que les symptômes réapparaissaient chez les répondeurs après un traitement d'induction par une perfusion. Depuis, la situation a bien changé…

 

En effet, les essais ACCENT 1 et 2 ont montré que l'infliximab administré de façon systématique toutes les 8 semaines avait une efficacité significativement supérieure à un schéma "à la demande".

• Pourquoi des perfusions toutes les 8 semaines? Comme toujours avec les biothérapies, les données pharmacologiques expliquent les différents schémas d'administration testés et validés dans les essais cliniques. Alors que la demi-vie de l'infliximab est de 8-9,5 jours, l'infliximab peut être détecté dans le sérum pendant au moins 8 semaines après la dose recommandée de 5 mg/kg pour la maladie de Crohn.
• Pourquoi "un traitement à la demande" est-il moins efficace qu'un traitement d'entretien par perfusions toutes les 8 semaines? Tout d'abord parce qu'un blocage permanent de l'action pro-inflammatoire du TNFa, une cytokine majeure impliquée dans la pathogénie des MICI, permet forcément de réduire le risque de rechutes chez ces malades. En dehors de cette notion simpliste mais qui est finalement celle qui pourrait rendre compte en grande partie de la différence d'efficacité entre les deux schémas, un autre élément est à prendre à compte : le fait de maintenir un niveau sanguin d'infliximab quasiment constant au cours du temps. Comme dans tout phénomène allergique, des réintroductions successives d'un allergène vont conduire l'organisme à développer des anticorps dirigés contre cet allergène. Alors que la première rencontre avec cet allergène ne sera accompagnée d'aucun symptôme, un nouveau contact pourra, quant à lui, entraîner une réaction allergique qui peut se manifester sous des formes diverses, allant de l'éruption cutanée à l'œdème de Quincke. Lorsqu'un traitement d'entretien par perfusions systématiques toutes les 8 semaines est instauré après un traitement d'induction, la présence quasi permanente d'infliximab dans le sang des malades réduit le risque d'immunisation et donc de réactions allergiques.

Répercussions cliniques : intolérance et perte de réponse

L'immunogénicité peut se répercuter de deux façons sur le plan clinique : soit par une intolérance, soit par une perte de réponse. L'infliximab a été associé non seulement à des réactions aiguës liées à la perfusion, comprenant des chocs anaphylactiques, mais également à des réactions d'hypersensibilité retardée.

 

 

Des réactions aiguës liées à la perfusion, telles des réactions anaphylactiques, peuvent survenir au moment (dès les premières secondes) de la perfusion ou au cours des quelques heures suivant le début de la perfusion. Lorsque ces réactions surviennent, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Un équipement d'urgence, tel qu'adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi qu'une assistance respiratoire doivent être disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique et de l'hydrocortisone afin de prévenir la survenue de tels effets indésirables. Cependant, il faut noter qu'aucune étude n'a pu formellement démontrer à ce jour l'intérêt de ce traitement préventif. Une étude menée dans la polyarthrite rhumatoïde a même conclu à l'absence d'efficacité de telles mesures préventives. Des anticorps anti-infliximab peuvent se développer et ont été associés à une augmentation de la fréquence des réactions liées à la perfusion. Il faut néanmoins retenir que seule une faible proportion de ces réactions liées à la perfusion était considérée comme sévère. Si des réactions graves surviennent, un traitement symptomatique doit être donné et l'infliximab ne doit plus être réadministré.

 

 

Une réaction d'hypersensibilité retardée a également été observée chez un nombre significatif de patients atteints de maladie de Crohn (25 %) qui avaient été de nouveau traités par infliximab après une période de 2 à 4 ans sans traitement par infliximab. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie avec fièvre et/ou rash dans les 12 jours suivant la réintroduction de l'infliximab. Certains patients ont également présenté un prurit, un œdème facial, de la main ou de la lèvre, une dysphagie, une urticaire et/ou une céphalée. Les patients doivent donc être informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de tout effet indésirable retardé. Si après une longue période sans traitement par infliximab des patients sont retraités, ils doivent être étroitement surveillés quant à la manifestation des signes et des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité retardée. La situation est toutefois différente en 2007. Ce type de réactions retardées est en effet moins fréquent avec les perfusions d'infliximab systématiques toutes les 8 semaines.

 

 

Enfin, chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une relation entre le développement d'anticorps anti-infliximab et la diminution de la durée de réponse a également été observée. De 2003 à 2006, afin d'éviter l'apparition de ces anticorps neutralisant l'infliximab, la plupart des experts ont conseillé d'administrer systématiquement un immunosuppresseur de type azathioprine (Imurel®) en plus de l'infliximab. Depuis un an et la survenue de dix cas de lymphomes T hépatospléniques de pronostic effroyable chez des jeunes malades traités par infliximab et immunosuppresseurs, ainsi que la présentation des résultats d'une étude belge (non encore publiée) n'ayant pas démontré de supériorité de l'association azathioprine-infliximab sur l'infliximab seul, les recommandations des experts ont évolué. Il est important de noter qu'aucun cas de lymphome hépatosplénique n'a été observé sous infliximab seul. Une association immunosuppresseur-infliximab n'est plus conseillée à titre systématique en 2007. L'intérêt d'une telle association fera l'objet d'un article à paraître dans le prochain numéro des Nouvelles des MICI.

 

 

Infliximab, adalimumab et certolizumab : faut-il mettre tous les anti-TNF dans le même panier?

L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique (75 % humain et 25 % murin). Deux autres anti-TNF (adalimumab [Humira®] et certolizumab [Cimzia®]) ont démontré leur efficacité dans la maladie de Crohn luminale. L'adalimumab (anticorps humain) et le certolizumab (anticorps humanisé) devraient théoriquement être moins immunogènes. Des anticorps anti-adalimumab et anti-certolizumab ont cependant été mis en évidence dans les larges essais cliniques randomisés contre placebo ayant évalué ces deux molécules. À ce titre, le résumé des caractéristiques de l'adalimumab a été modifié, mentionnant désormais qu'une perte d'efficacité du produit peut être due à la présence d'anticorps anti-adalimumab.

 

 

 

En conclusion, deux messages sont essentiels concernant l'immunogénicité des anti-TNF. Premièrement, "tous les agents anti-TNF sont immunogènes". Deuxièmement, peut-on comparer le degré d'immunogénicité des trois molécules (infliximab, adalimumab et certolizumab) efficaces dans les MICI? La réponse est clairement NON. Les pourcentages d'anticorps anti-TNF ne permettent pas une comparaison entre molécules. Les méthodes de dosage varient selon les laboratoires et le seuil de détection peut être différent d'un anticorps à un autre. Il n'est donc d'aucune utilité d'analyser les taux d'anticorps rapportés dans les essais cliniques pour chaque molécule anti-TNFa.

 

 

 

La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°8 - septembre-octobre 2007

 

Références

1. Sandborn WJ. New concepts in anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease. Rev Gastroenterol Disord 2005;5:10-8.

2. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:542-53.

3. Cheifetz A, Mayer L. Monoclonal antibodies, immunogenicity, and associated infusion reactions. Mt Sinai J Med 2005;72:250-6.

4. Fefferman DS, Farrell RJ. Immunogenicity of biological agents in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:497-503.

5. Chang JT, Lichtenstein GR. Drug insight: antagonists of tumor-necrosis factoralpha in the treatment of inflammatory bowel disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:220-8.