Depuis 2008, le projet METAHIT (METAgenomics of the Human Intestinal Tract) [1] a pour objectif de caractériser les gènes et les fonctions des microbes de notre flore intestinale, ainsi que de comprendre leurs impacts sur notre santé.

Financé par l'UE, ce projet d'une durée de quatre ans rassemble des scientifiques provenant de Chine, du Danemark, de France, d'Allemagne, d'Italie, des Pays-Bas, du Royaume-Uni et d'Espagne. Côté espagnol, il s'agit de scientifiques de l'institut de recherche de l'hôpital universitaire Vall d'Hebron (Barcelone) [2]. Le premier résultat majeur de ce projet a donné lieu le mois dernier à une publication dans la prestigieuse revue " Nature " [3].

Dans cet article, les scientifiques détaillent les résultats du séquençage des microbes [4] de la flore intestinale de 124 adultes danois et espagnols présentant un poids normal ou, au contraire, souffrant de surpoids, d'obésité ou de maladies chroniques de l'intestin (colite ulcéreuse ou maladie de Crohn). A partir de fèces, quelques 576,7 milliards de bases azotées (constituants de l'ADN et de l'ARN) ont été séquencées, l'équivalent d'environ 3,3 millions de gènes, soit 150 fois le génome humain !

La plupart des espèces de microbes (99%) qui ont été trouvées sont des bactéries : 1 150 espèces ont été identifiées dont beaucoup étaient inconnues jusqu'alors. Et en général, les gènes séquencés sont des gènes nécessaires aux bactéries pour l'utilisation des glucides complexes, la synthèse des vitamines et acides aminés, ainsi que la survie dans l'environnement difficile que sont les intestins (faible quantité d'oxygène et Ph très variable).

La symbiose entre l'homme et la flore intestinale est particulièrement importante pour la physiologie humaine, comme par exemple la réponse immunitaire, le métabolisme des graisses ou la production de nouveaux vaisseaux sanguins. C'est la raison pour laquelle il a été remarqué une relation entre l'état de la flore intestinale et certaines maladies chroniques de l'intestin. La flore intestinale est composée d'un groupe de microbes commun à tous les individus, ainsi qu'un groupe propre à chacun. Les chercheurs espèrent que ce second groupe leur permettra de comprendre pourquoi certaines personnes souffrent de maladies intestinales ou ont une tendance à l'obésité.

Références :

1. Site Web du projet METAHIT
2. Francisco Guarner - Institut de Recerca Hospital Universitari Vall d'Hebron - Passeig Vall d'Hebron, 119-129 - 08035 Barcelone - Tél: +34 932 746 282 - Email: fguarner@vhebron.net
3. "A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing"- Qin et al, Nature.2010 Mar 4; 464(7285):59-65.
4. Les microbes, ou micro-organismes, sont des organismes vivants microscopiques représentés par diverses formes de vies dont les bactéries, les champignons, les archéobactéries, et les protistes ; des plantes microscopiques (appelées algues vertes) ; et des animaux tel que le plancton, le planaire et l'amibe. Certains microbiologistes incluent les virus mais d'autres ne les considèrent pas comme des êtres vivants.

(Par Anne-Laure Fize, Chargée de mission - BE Espagne numéro 93 (29/04/2010) - Ambassade de France en Espagne / ADIT)

Un gène, un virus, une infection: le trio infernal qui déclenche la maladie?

L'interaction entre des gènes et l'environnement est à l'origine de nombreuses maladies. Des chercheurs révèlent en détail la combinaison de trois facteurs qui pourrait expliquer les origines de la maladie de Crohn.

Pour expliquer la maladie de Crohn, une affection auto-immune du tube digestif, les soupçons se portent depuis quelque temps déjà sur une complicité entre un facteur génétique et un élément extérieur. Grâce à des travaux menés sur des souris, des chercheurs pensent mieux comprendre les mécanismes de déclenchement de la maladie de Crohn. C’est une partie à trois joueurs que décrivent le virologue Herbert Virgin et l’immunologiste Thaddeus Stappenbeck: une mutation génétique, un virus, un problème gastrique.

Plus de 50.000 personnes souffrent en France de la maladie de Crohn, qui se manifeste par des douleurs abdominales, des diarrhées, des infections. Dans les cas graves l’ablation d’une partie de l’intestin est nécessaire.

La mutation seule ne suffit pas

Une mutation sur le gène ATG16L1 est associée à la maladie. Cependant la mutation est beaucoup plus commune que la maladie elle-même. D’autres facteurs sont donc en cause.

En travaillant avec des souris génétiquement modifiées porteuses de la mutation ATG16L1, l’équipe de Stappenbeck et Virgin (Washington University School of Medicine, St Louis, E-U) a observé un dysfonctionnement de certaines cellules de leur intestin grêle. Il s’agit des cellules de Paneth, qui aide à réguler les communautés microbiennes de la paroi intestinale. Des symptômes similaires sont observés chez les patients atteints de la maladie de Crohn.

Étonnamment, lorsque les chercheurs ont élevé ces souris mutantes dans un milieu aseptisé, leurs cellules de Paneth se sont avérées normales. Ce n’est que lorsque ces souris étaient infectées par un norovirus que les dysfonctionnements sont apparus. La mutation seule ne suffit donc pas : la présence du virus est nécessaire.

Une souche virale bien particulière

Les chercheurs soulignent qu’une seule des souches de norovirus testées a provoqué ces changements cellulaires. Or un test de détection classique pratiqué lors d’une infection virale ne permet pas de faire la différence entre des souches si proches, soulignent les auteurs des recherches dans la revue Cell.

Troisième étape: une infection gastrique a été imitée chez ces souris mutantes et infectées par le virus, en injectant un produit toxique pour l’intestin. Après cet incident, les souris ont souffert d’une inflammation comparable à celle déclenchée par la maladie de Crohn.

Traitement antibiotique

Un traitement par antibiotiques a permis de supprimer les communautés microbiennes qui provoquaient l’inflammation et de soulager les souris, rapportent Stappenbeck et Virgin. Cependant, sans la découverte presque accidentelle du rôle du norovirus, seules les bactéries intestinales indésirables auraient été incriminées, alors que leur prolifération était une conséquence de l’infection virale.

Chez l’humain les norovirus sont une cause fréquente de gastro-entérite. Rien ne dit pour l’instant qu’ils sont impliqués dans la maladie de Crohn, précisent les chercheurs. D’autres virus peuvent être en cause, de même que plusieurs mutations génétiques influencent le développement de la maladie. Ces travaux permettent cependant de mieux comprendre les mécanismes à l’œuvre –afin de les contrecarrer.

Cécile Dumas

Sciences et Avenir- juin 2010

Voir l'article sur Sciences et Avenir.fr

Est - ce que la composition de notre alimentation est impliquée dans le développement des MICI ?

Les différentes études réalisées jusqu’à présent sont des études rétrospectives dont l’interprétation peut être biaisée. Une étude prospective a été menée par une équipe parisienne chez des femmes françaises d’âge moyen (40-65 ans) afin d’évaluer le rôle des macronutriments (graisse, sucre et protéines) dans l’étiologie des MICI(1).

Cette étude est basée sur un questionnaire validé de consommation alimentaire recouvrant 208 aliments et boissons, complété par un recueil de photographies afin d’évaluer les proportions consommées.

Les résultats de cette étude montrent une association entre la consommation excessive de protéines totales et en particulier de protéines animales (incluant la viande et le poisson) et le risque de développer une MICI. En revanche, aucune association n’a été démontrée avec la consommation de lipides totaux ou de sucres.

Ce travail a également permis d’observer que la consommation de protéines est modérée à élevée chez 90% des femmes interrogées (consommation supérieure à la quantité quotidienne recommandée par l’AFSSA). Les auteurs concluent, en accord avec d’autres études publiées qu’une diminution de l’apport protéique pourrait réduire l’incidence et l’activité des MICI. Une étude prospective randomisée sera nécessaire afin de confirmer cette hypothèse.

Références :

1.Jantchou, P., S. Morois, F. Clavel-Chapelon, M.C. Boutron-Ruault, and F. Carbonnel. Animal Protein Intake and Risk of Inflammatory Bowel Disease: The E3N Prospective Study. Am J Gastroenterol

paru en mai 2010

Source : The American Journal of Gastroenterology

vu sur Digestciences

En dehors de la pochite où son indication est clairement démontrée, de nombreux travaux ont tenté d’apprécier l’apport de différents probiotiques, dans la mise en rémission et le maintien de celle-ci dans la RCH. Les résultats diffèrent considérablement en fonction des études rapportées. La dernière méta-analyse (1) ne montrait aucun bénéfice des probiotiques dans l’induction de la rémission ou de l’amélioration clinique par rapport au placebo. Malgré tout, les études sélectionnées avaient de grandes limites méthodologiques, de randomisation, de double aveugle ou simplement de taille. Deux études récentes chez l’enfant montraient, en tout cas, l’intérêt du VSL#3 tant en induction qu’en entretien dans le traitement de la RCH.
    

L’étude (2) : Il s’agissait d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo, comparant le VSL#3 à la dose de 3,6 x 10¹² CFU VSL#3 contre placebo, 2 fois par jour pendant 12 semaines. Le critère d’analyse principal était une réponse clinique à S6 (diminution de l’UCDAI de 50 %) et l’un des critères secondaires était le taux de rémission à la douzième semaine.
     Résultat : 147 patients ont été inclus, 77 sous VSL#3 et 70 sous placebo. A 6 semaines 32,5 % des patients sous VSL#3 ont eu une amélioration clinique, contre 10 % sous placebo (P = 0,001). A la douzième semaine, 42,9 % des patients sous VSL#3 étaient en rémission clinique, contre 15,7 % sous placebo (P < 0,001). Les taux de cicatrisation muqueuse à la semaine 12, étaient respectivement de 32 % sous VSL#3 versus 14,7 % sous placebo (P < 0,028). Il n’y avait pas de différence significative en terme d’effets secondaires entre les deux bras.
    

 Commentaires : Ces résultats montrent un effet bénéfique des probiotiques chez des patients porteurs d’une rectocolite ulcéro-hémorragique modérée (UCDAI < 10) car les colites graves étaient exclues de cette étude. Il s’agit de la première étude dont la méthodologie est très claire : étude multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo. Quelques limites hélas peuvent diminuer l’impact des résultats. Par ailleurs, les traitements associés étaient différents dans les deux bras. Les auteurs retrouvaient plus de patients sous bithérapie immunosuppresseur et 5-ASA dans le bras placebo et plus de patients sous mesalamine seule dans le bras VSL#3. Ceci pourrait expliquer des maladies d’évolution différente. Le nombre de patients perdus de vue est important, notamment dans le bras placebo, 13 patients sur 70. Ceci peut avoir un impact finalement sur les résultats de l’étude. Enfin, il s’agit d’une étude indienne. Il est impossible de savoir si les résultats des traitements probiotiques varient en fonction d’éléments génétiques ou géographiques.
     

Conclusion : L’apport des probiotiques (VSL#3) augmente les taux de réponse clinique et de rémission clinique dans les RCH modérées, dans une étude multicentrique indienne. Ces résultats doivent être confirmés par d’autres études de même méthodologie et ce, dans d’autres pays. En tout cas, ces résultats sont très encourageants pour l’avenir.

Xavier ROBLIN

Septembre 2010 - 58

Références : 1- Mallon P, McKay D, Kirk S, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007;17:CD005573. 2- Sood A, Midha V, Makharia

Un capteur bactérien « défectueux » ne détecte pas les bactéries nocives dans le système digestif

Des chercheurs de l’Université McGill, de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR CUSM) et du Centre d’innovation Génome Québec et Université McGill, de même que leurs confrères d’autres établissements canadiens et belges, ont découvert des variations dans l’ADN d’un gène qui accroît la susceptibilité à la maladie de Crohn. Les résultats de leur étude ont été publiés dans le numéro de janvier de la revue Nature Genetics.

Cette étude a été conduite par l’étudiante de doctorat de McGill Alexandra-Chloé Villani, sous la direction des professeurs Denis Franchimont et Thomas Hudson. Le docteur Franchimont, qui est rattaché à l'ULB-Hôpital Érasme de Bruxelles (Belgique), est un ancien titulaire d’une Chaire de recherche du Canada et faisait partie du département de gastroentérologie du CUSM. Le docteur Hudson, ancien directeur du Centre d’innovation Génome Québec et Université McGill, est aujourd’hui président et directeur scientifique de l’Institut ontarien de recherche sur le cancer (IORC), à Toronto.

Les chercheurs ont mis au jour des variations dans la séquence d’ADN d’un gène du nom de NLRP3, qui augmente la susceptibilité à la maladie de Crohn. La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique évoluant par poussées, qui peut atteindre tout les segments du tube digestif. Les patients qui en souffrent présentent différents groupes de symptômes, dont des douleurs abdominales, des diarrhées sanglantes, de la fièvre, des vomissements et une perte de poids. Les complications plus rares incluent des atteintes cutanées et ostéo-articulaires et une inflammation oculaire.

« Même si l’origine exacte de la maladie de Crohn est encore inconnue, nous savons que des facteurs environnementaux et génétiques jouent un rôle essentiel dans la pathogenèse de cette maladie », indique le docteur Franchimont.

La maladie de Crohn touche toutes les régions du monde, mais semble néanmoins plus fréquente en Amérique du Nord et dans le nord de l’Europe. Le Canada est particulièrement touché, puisque le taux d’incidence de cette maladie y est parmi les plus élevés au monde. La maladie de Crohn touche entre 400 000 et 600 000 personnes en Amérique du Nord. Elle apparait en général entre l’âge de 15 et de 30 ans, mais peut néanmoins survenir à tout autre âge.

La plus grande surface de notre corps est composée du tube digestif, et couvre près de 400 mètres carrés. Elle est tapissée par des milliards de bactéries de la microflore intestinale.

« La couche unique de cellules qui tapisse notre tube digestif est par conséquent constamment exposée à de fortes concentrations de bactéries et d’agents pathogènes », explique Alexandra-Chloé Villani. « Ces cellules doivent reconnaître les bactéries nocives et y répondre tout en préservant leur tolérance aux ‘bonnes’ bactéries, c'est-à-dire aux bactéries non pathogènes qui constituent notre flore microbienne. Le principal défi de notre système immunitaire digestif consiste donc à préserver l’équilibre entre la tolérance et la défense ».

« Le gène NLRP3 de susceptibilité à la maladie de Crohn code pour une protéine, la cryopyrine, qui est en fait un capteur bactérien intracellulaire jouant un rôle clé dans le déclenchement de la réponse immunitaire», poursuit Mme Villani. D’après les résultats qu’ils ont obtenus, les chercheurs pensent que le capteur bactérien cryopyrine est probablement défectueux chez certains patients et qu’il ne reconnait pas les bactéries dangereuses.

« L’insuffisance de la contre-attaque du système immunitaire digestif à écarter la menace permet aux bactéries nocives d’infiltrer la paroi intestinale à travers la première ligne de défense. Le système immunitaire digestif va tenter à plusieurs reprises de repousser l’agression bactérienne, mais des efforts insuffisants peuvent entraîner un cercle vicieux qui aboutit à une inflammation chronique de la paroi et fait le lit de la maladie de Crohn. »

« Ce gène joue également un rôle central dans la régulation de la fièvre, qui est l’un des mécanismes de défense les plus primitifs pour combattre les bactéries pathogènes. Par ailleurs, les variations de la séquence d’ADN du gène NLRP3 sont également connues pour être responsables des fièvres périodiques héréditaires », ajoute le docteur Hudson.

« Les études d’association génomique menées antérieurement avaient déjà permis d’identifier plus de 30 facteurs génétiques distincts mis en cause dans la maladie de Crohn, mais ces derniers expliquent seulement un cinquième du caractère héréditaire de cette maladie », souligne le professeur Franchimont.

Même si, à court terme, ces résultats ne déboucheront pas sur de nouveaux traitements pour la maladie de Crohn, le professeur Franchimont pense que les patients en bénéficieront à long terme : « Les études de cette nature nous permettent de mieux comprendre les mécanismes qui entrent en jeu dans la pathogenèse de la maladie. Nous savons aujourd’hui que les capteurs bactériens y jouent un rôle, si bien que des mesures pourront être prises pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui tiennent compte de ces nouvelles connaissances ».

Cette étude a bénéficié de subventions de la Fondation canadienne pour l’innovation, du programme des chaires de recherche du Canada, de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill et de la Fondation canadienne des maladies inflammatoires de l’intestin (FCMII).

Source : Mac Gill University

25% des patients atteints de la maladie de Crohn portent une mutation dans le gène NOD2, mais son mode d'action n'est pas connu. La dernière étude menée par le Dr Marcel Behr, de l'Université McGill, au Québec, lève partiellement le voile sur ce mécanisme.

Elle a été publiée le 9 juillet dans la revue Journal of Experimental Medicine. Le gène NOD2 définit un récepteur de notre système immunitaire qui, en temps normal, reconnait les bactéries et lance un signalde combat. Cette étude prouve que le récepteur NOD2 reconnait de façon préférentielle un peptide appelé N-glycolyl-MDP, qui se trouve uniquement dans une certaine famille de bactéries : les mycobactéries. Ainsi, lorsqu'une mycobactérie envahit le corps humain, elle provoque une réponse immunitaire immédiate et très forte par l'intermédiaire du récepteur NOD2. « Maintenant que nous connaissons mieux le rôle normal de NOD2, il est possible de faire l'hypothèse que sa mutation empêche de reconnaitre correctement les mycobactéries, » explique le Dr Behr. « Puisque les mycobactéries ne sont plus reconnues, elles ne sont pas combattues efficacement et peuvent infecter le corps de façon persistante. » Le lien entre la présence de mycobactéries et la maladie de Crohn était déjà connu des chercheurs, mais sans savoir si la présence des bactéries était une cause ou une conséquence de la maladie. Cette nouvelle découverte permet d'associer la prédisposition à la maladie de Crohn avec la mutation du gène NOD2 et la présence de mycobactéries : une association qui rapproche les chercheurs du mécanisme de développement de la pathologie. D'autres recherches seront nécessaires pour aboutir à une explication satisfaisante. Mais celles-ci ouvriront probablement aussi de nouvelles approches thérapeutiques pour combattre la maladie de Crohn.

Les mycobactéries sont des bactéries mal colorées par coloration de Gram et bien colorées par la coloration de Ziehl-Neelsen où elles apparaissent rouges sur fond bleu. Elles sont phylogénétiquement classées parmi les bactéries Gram-positives à haut GC %. Il s'agit d'un genre bactérien extrèmement polymorphe qui comporte des mycobactéries à croissance rapide (moins de 7 jours pour produire des colonies visibles), des mycobactéries à croissance lente (7-60 jours pour produire des colonies visibles) et une espèce non-cultivée en dehors des animaux, Mycobacterium leprae, agent de la lèpre. L'analyse basée sur la séquence du gène 16S ARNr permet de décrire les principaux groupes de mycobactéries. Egalement, le pouvoir pathogène va de la simple contamination jusqu'aux infections mortelles telles que la tuberculose due aux espèces du complexe Mycobacterium tuberculosis. De nombreuses espèces nouvelles ont été décrites depuis dix ans à partir de l'utilisation de nouvelles techniques moléculaires d'identification basées sur le séquençage de gènes appropriés. Certaines espèces sont responsables d'infections émergentes ayant l'eau comme source de contamination.

Source : "Sciences-et-Avenir"

 But

La maladie de Crohn (MC) est une maladie chronique ne bénéficiant pas de traitement curatif. Cependant, son histoire naturelle suggère qu'il existe un sous groupe de patients chez lesquels la maladie pourrait s'éteindre.
Les buts de cette étude étaient d'identifier au sein d'une cohorte suivie prospectivement, les malades ayant développé une phase de quiescence prolongée (MC « éteinte »), et de rechercher les facteurs prédictifs de ce type évolutif.
 

 Patients et Méthodes

Au sein de la cohorte de patients suivis à l'hôpital Saint-Antoine ayant une MC, nous avons identifié les patients ayant un suivi depuis 1995 et n'ayant pas eu de poussée évolutive de la maladie pendant 12 années consécutives (1995-2006) sous traitement excluant corticoïdes, immunosuppresseurs et anti-TNF. Une poussée évolutive était définie par la présence de signes fonctionnels digestifs ayant conduit à une modification thérapeutique, une hospitalisation, ou un traitement chirurgical. Les facteurs prédictifs d'extinction de la MC ont été recherchés par régression logistique après exclusion des patients décédés d'autre cause, ou ayant une maladie associée nécessitant un traitement majeur, ou ayant un diagnostic non certain ou un suivi < 12 ans (n = 181), par comparaison avec les patients suivis depuis 1995 mais ayant fait une poussée et/ou ayant reçu un traitement immunosuppresseur au cours de la période 1995-2006 (n = 1607).
 

 Résultats

La MC était restée inactive entre 1995 et 2006 chez 71 patients (4 % de la cohorte) : 27 hommes, 44 femmes, ayant en 1995 un âge médian de 39 ans (15 - 81 ans) et une ancienneté médiane de la MC de 141 mois (14 - 582 mois). Cinquante quatre patients (76 %) avaient eu une exérèse intestinale avant 1995, et 11 (15 %) avaient une stomie définitive. L'endoscopie, réalisée au cours du suivi chez 38 patients, montrait des lésions chez 8 (21 %) : ces lésions étaient toutes pré-anastomotiques et aucune n'était sévère. La comparaison avec le groupe de malades actifs ou recevant des immunosuppresseurs permettait d'identifier 3 facteurs indépendants associés à la MC « éteinte » : une maladie ancienne (> 15 ans) (Odds Ratio [OR] = 1,75 ; IC 95 % 1,35 - 2,26), la présence d'une stomie définitive (OR = 1,26 ; IC 95 % 1,01 - 1,56) et l'absence d'intoxication tabagique (OR = 1,28 ; IC 95 % 1,03 - 1,59).
 

 Conclusion

La MC peut s'éteindre pendant une durée prolongée. C'est une éventualité rare, de l'ordre de 4 % dans un centre tertiaire. L'ancienneté de la maladie, la présence d'une stomie et l'absence d'intoxication tabagique favorisent ce type évolutif.
 

 Mots-clés :
Pathologie Intestinale : Maladies Inflammatoires Intestinales : Clinique, Explorations, Traitement

Source : Société nationale de gastroentérologie - JFPD 2008

Bas du formulaire

Source : Société nationale de gastroentérologie - Poster JFPD 2008

Pr Marc-André Bigard

Service d'hépato-gastro-entérologie - CHU de Nancy

Cet exposé est centré sur la RCH et sur le problème posé par les résections digestives dans cette maladie.

Une collaboration médico-chirurgicale est indispensable. Elle est illustrée dans le cas clinique suivant : une femme de 36 ans, sans enfant, souffrant de RCH depuis 12 ans, a une maladie peu active et étendue jusqu'au transverse gauche avec deux zones de dysplasie de haut grade à ce niveau. Une indication opératoire est évidente.

Les questions posées par la patiente sont les suivantes :

Quand dois-je être opérée?

Rapidement, avec un délai maximum de 1 à 2 mois en raison de la dysplasie de haut grade :

Quelle intervention? Le rectum sera-t-il conservé?

On peut opposer l'anastomose iléo-rectale et l'anastomose iléo-anale. En effet, cette dernière, qui était la technique de référence, est discutée depuis quelques années en raison des problèmes de continence et de stérilité.

Les avantages et les inconvénients de ces deux interventions sont résumés dans le tableau I.

Le rectum n'étant pas trop atteint chez cette malade, on peut envisager de le conserver. L'anastomose iléo-rectale assure une meilleure fonction digestive et n'entraîne pas de baisse de fertilité, mais il existe un risque de cancérisation sur le rectum restant, pouvant nécessiter une éventuelle réintervention. Le délai moyen de proctectomie après anastomose iléo-rectale est compris entre 5 et 10 ans selon les équipes, et cette information doit être fournie à la patiente.

L'anastomose iléo-anale modifie beaucoup plus la fonction digestive, entraîne une baisse de fertilité, mais il n'y a plus de risque de cancérisation, donc pas de nécessité de réintervention.

Quel est le risque de troubles de la continence après anastomose iléo-anale?

Le tableau II montre les résultats de la grande série de Fazio ainsi que les nôtres. Dans la série de Fazio, l'incontinence est quasi absente, mais un risque d'incontinence passagère en cas de diarrhée subsiste. Le nombre moyen de selles est de 6, dont une selle nocturne. Les souillures préoccupent un tiers des patients, et un patient sur 5 porte une protection nocturne.

Dans notre série plus récente, incluant des modifications techniques de l'intervention, aucun malade n'est incontinent. Le nombre des selles est de 4 par 24 heures. Les souillures sont relativement rares, de même que le port de protections. La fonction anale postopératoire n'est donc pas un obstacle majeur à l'anastomose iléo-anale.

Quel est le risque d'infertilité postopératoire?

Le taux d'infertilité est plus important chez les femmes traitées par anastomose iléo-anale que chez celles traitées médicalement (37 % versus 13 %). Il augmente après anastomose iléo-anale et semble lié à l'intervention elle-même. Le taux de grossesses à terme après anastomose iléo-anale chez des femmes ayant un désir de grossesse est, dans une série récente, de 62 %.

Comment vais-je être opérée?

Probablement par laparoscopie, même si la voie d'abord est un problème secondaire. D'après notre expérience, l'abord laparoscopique est devenu progressivement prédominant, et, actuellement, la plupart des anastomoses iléo-anales sont faites par cœlioscopie. Une étude multicentrique reste à faire pour savoir si la voie d'abord laparoscopique diminue le risque d'infertilité.

• Des points de détail pratiques :
  Il n'y a pas de préparation colique pour une anatomose iléo-anale. Des drainages sont nécessaires, mais, heureusement, la sonde gastrique a disparu, ce qui a représenté un réel progrès pour le confort des malades.
  La qualité de vie des patients est bonne. D'après notre expérience, les activités quotidiennes sont améliorées après anastomose iléo-anale dans 37 cas, pour 2 cas avec détérioration. De même, les activités professionnelles ont été améliorées 18 fois sur 20 et les activités sportives dans 28 cas sur 29.
  Il reste enfin à s'intéresser de plus près aux aspects sexuels en préopératoire ainsi qu'en postopératoire. On peut cependant dire aux hommes que le risque d'impuissance est rare (moins d'un cas pour 1 000), en raison de la proctectomie eff ectuée au ras du tube digestif pour épargner les nerfs. Le risque de séquelles urinaires est également très diminué. L'anastomose est généralement faite de manière mécanique, avec un agrafage sur la ligne pectinée, ce qui contre-indique a priori les rapports par voie anale en postopératoire.
  
• Au cours de la maladie de Crohn, les situations sont très différentes :
  Les stomies provisoires sont faites après résection du grêle ou du côlon s'il existe des facteurs de risque de lâchage anastomotique. Dans ce cas, une double stomie en canon de fusil est réalisée si possible. Une iléostomie latérale provisoire peut être pratiquée pour protéger une anastomose. Enfin, des stomies provisoires sont quelquefois faites au-dessus des lésions périnéales, mais on n'est jamais certain de pouvoir les fermer.
  Les stomies définitives sont effectuées pour les lésions périnéales avec destruction sphinctérienne ou après colo-proctectomie.
  Les facteurs de risque au cours de la maladie de Crohn qui doivent conduire à envisager une stomie sont l'existence d'une corticothérapie en cours (mais la dose et la durée sont mal déterminées), la dénutrition (difficile à corriger), l'existence d'une fistule, d'un abcès ou d'une péritonite. Si deux de ces facteurs sont présents, il faut envisager de principe une stomie. Un drainage préopératoire des abcès peut permettre d'éviter une stomie.

Conclusion

Dans la RCH, les stomies sont surtout provisoires, alors que dans la maladie de Crohn, elles peuvent être provisoires ou définitives. Dans les MICI, l'espérance de vie est intacte.

Compte rendu de congrès - Symposium de Marseille, 5 avril 2007

Dr Alexandre Pariente,

Unité d’hépatogastroentérologie, centre hospitalier,Pau.

La survenue d’un cancer colorectal est sans doute la complication la plus redoutée au cours de la rectocolite hémorragique (RCH).

Au cours de la RCH, le risque de cancer colorectal (CCR) est augmenté (dans la population générale, il est d’environ 3 % sur toute la vie). C’est la seule cause de surmortalité, alors que la survie des malades est supérieure à celle d’une population de référence (probablement parce qu’ils fument beaucoup moins, et qu’ils sont attentifs à leur santé).1

Une méta-analyse établie à partir de 41 études, publiée en 2001,2 sert de référence. Le risque brut estimé était de 3/1 000 année-malade. Sur 21 études, la mesure du risque cumulatif à 10, 20 et 30 ans d’évolution de la RCH est respectivement de : 1,6 %, 8,3 % et 18,4 % (fig. 1). Cependant, 2 études récentes, menées non plus à partir de malades vus dans des centres de référence mais en population générale, indiquent un risque beaucoup plus bas : 0,2 %, 1,4 %, 3,1 % à 10, 20 et 30 ans dans une cohorte danoise de 1 161 malades,3 0 %, 0,4 % et 2 % à 5, 15 et 25 ans, dans une cohorte nordaméricaine de 378 malades4 (fig. 2). Il est en fait probable que l’incidence a baissé, ce qui a été récemment démontré dans une cohorte anglaise de 600 malades suivis 30 ans où elle est passée de 1,3 %/an en 1975 à 0,3 %/an en 2000.5

Durée de la colite.

Le risque de cancer ne s’élève au-dessus de celui de la population générale qu’après 8-10 ans d’évolution (calculée à partir du début des symptômes), puis reste fixe.5

L’étendue de la colite

Elle est classée en 3 catégories : rectosigmoïdite, colite gauche (jusqu’ à l’angle gauche), colite étendue (en amont de l’angle G). Le risque relatif de cancer est d’autant plus élevé que la colite est plus étendue :1,7 en cas de rectosigmoïdite, 2,8 en cas de colite gauche, 14,8 en cas de pancolite.2

Les antécédents familiaux

Les antécédents familiaux de CCR chez un parent au premier degré, comme dans la population générale, doublent le risque relatif de CCR chez les malades atteints de RCH,2 et l’augmentent plus encore si le CCR du parent a été diagnostiqué avant 50 ans.

La cholangite sclérosante primitive (CSP)

Elle est une maladie inflammatoire diffuse des voies biliaires intra et/ou extrahépatiques observée chez 1 à 4 % des malades atteints de RCH. Sa présence augmente considérablement le risque relatif de CCR (par 9 à 18)2. Cependant, cette augmentation de risque n’est pas retrouvée dans l’étude toute récente de la Mayo Clinic, ce que les auteurs attribuent au traitement de leurs malades atteints de CSP par l’acide ursodésoxycholique.4

Sévérité de l’inflammation.

L’existence de pseudopolypes (post)inflammatoires, lésions non tumorales, et non précurseurs de cancer, double le risque de CCR ; le même type de relation existe avec l’intensité de l’inflammation.6 Le risque de cancer persiste cependant en cas de colite inactive ou peu active.

Un traitement chronique par 5-ASA

Il réduit le risque de CCR (et le risque groupé de cancer ou de dysplasie) de moitié.7 Il en est de même pour la prise de corticoïdes (suggérant que le contrôle de l’inflammation est important), d’aspirine et d’AINS (connus pour réduire le risque de CCR en général).7

Tabac.

Le risque de RCH est augmenté chez les non-fumeurs, et encore plus chez les ex-fumeurs. Il est probable que la poursuite du tabac (en diminuant l’activité inflammatoire de la colite ?) réduit le risque de CCR (de moitié dans l’étude récente de la Mayo Clinic 7).

La colectomie,

En supprimant l’organe, annule le risque de cancer, à condition de ne pas oublier le moignon rectal (si conservé), et le réservoir construit avec l’iléon, qui peut être le siège de lésions inflammatoires chroniques similaires à celles d’une RCH.

Dépistage endoscopique.

L’augmentation du risque de CCR, la connaissance des facteurs de risque, l’existence d’un traitement curatif et de lésions précancéreuses identifiables le justifient. La preuve de son efficacité, en
l’absence d’étude contrôlée (inenvisageable), ne repose que sur des études cas-contrôle. Il est probable qu’il réduit de moitié le risque de cancer.7, 9 Au cours de la RCH,le CCR peut survenir à partir d’une lésion adénomateuse, comme c’est habituellement le cas dans la population générale. Malheureusement, il se développe le plus souvent à partir de lésions dysplasiques survenant en muqueuse plane, souvent à la partie profonde des cryptes. Ces lésions sont difficiles à repérer endoscopiquement, et à interpréter histologiquement, surtout en cas d’inflammation persistante. On emploie donc les termes de « indéterminé pour la dysplasie » lorsque le pathologiste ne peut pas se prononcer, de « dysplasie de bas grade » et de « dysplasie de haut grade ».La dysplasie et son degré doivent toujours être confirmés par un second pathologiste indépendant du premier. Il est recommandé de le commencer 8 à 10 ans après le début des symptômes.

Cette première coloscopie permet de définir l’étendue réelle de la maladie (souvent sous-estimée quand elle est cliniquement quiescente depuis plusieurs années). En cas de CSP, le dépistage doit commencer dès le diagnostic. Les malades ayant une colite gauche ou étendue seront ensuite surveillés tous les 1 à 2 ans (en raison d’éventuels cancers « d’intervalle » après une coloscopie négative dans cet intervalle de temps). Les malades ayant une proctosigmoïdite ne sont pas considérés comme à risque élevé de cancer,10, 11 mais il faut tenir compte des facteurs de risque associés.

Ces coloscopies de dépistage sont contraignantes : la préparation doit être soigneuse, le coloscope vidéo doit être d’excellente qualité, il faut utiliser une coloration vitale, chromoendoscopie, qui facilite la reconnaissance de lésions planes ou peu élevées.12, Des biopsies multiples (4 par quadrant) doivent être prises tous les 10 cm, et sur toute zone surélevée et à son pourtour immédiat, placées dans des flacons séparés, puis lues par un pathologiste averti, et éventuellement relues par un expert indépendant.Une coloscopie de dépistage ne doit pas être faite en période de poussée inflammatoire. Une double lecture est nécessaire en cas de doute sur une dysplasie, et en cas de dysplasie de bas ou haut grade.

Si une dysplasie est observée sur une lésion surélevée, s’agit-il d’un polype sporadique au cours d’une RCH, ou d’une lésion dysplasique surélevée directement liée à la maladie ? Il est recommandé de réaliser des biopsies multiples autour de la lésion, et de l’enlever en bloc par mucosectomie pour pouvoir faire le diagnostic différentiel : en cas d’adénome sporadique, la résection endoscopique suivie de surveillance suffit,13 alors qu’en cas de dysplasie surélevée, la proctocolectomie est nécessaire (30 % de cancers sur la pièce5). Lorsque la dysplasie est en muqueuse plane, le risque de cancer est élevé, que la dysplasie soit de bas grade (20 % de cancers sur la pièce, 33 % de cancers et/ou de dysplasie de haut grade au cours de la surveillance ultérieure), ou de haut grade (45 % de cancers sur la pièce, persistance constante d’une dysplasie ou apparition d’un cancer en cas de refus initial de colectomie).5 La proctocolectomie doit donc toujours être proposée en cas de dysplasie, en s’aidant au besoin de l’avis d’un centre expert.

Enfin, une sténose localisée, même franchissable par un endoscope de petit calibre, et même en l’absence de dysplasie à la biopsie, reste hautement suspecte de cancer. Au total, l’expérience du Saint Mark’s Hospital de Londres est édifiante : 600 malades suivis depuis 30 ans, 2 627 coloscopies, 12 % de lésions néoplasique incluant 30 cancers, avec une survie à 5 ans de 73 %.5 Malgré cette surveillance lourde, et la compliance remarquable (94 % !) obtenue dans un centre de référence, 16 des 30 cancers dépistés avait dépassé la paroi colique ou avaient été diagnostiqués dans l’intervalle de 2 coloscopies de dépistage : 131 coloscopies avaient ainsi été nécessaires pour un bénéfice clinique certain (dépistage d’un cancer limité à la paroi ou d’une dysplasie confirmée sur la pièce opératoire). Il reste donc des progrès à faire !

La revue du praticien médecine générale, tome 21 ; 386 n°766/767, 11 avril 2007

Références

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Résultats et rendements

Dr Philippe Seksik,
Service de gastro-entérologie et nutrition - Hôpital Saint-Antoine, Paris

La microflore intestinale : cible thérapeutique au cours des MICI?

La microflore intestinale humaine est caractérisée par une extraordinaire complexité, puisqu'elle est composée de 400 à 600 espèces bactériennes différentes. Tous les mammifères naissent avec un tube digestif stérile, et, chez l'homme, une microflore dite “d'adulte” s'acquiert en 2 à 6 ans. Cette biomasse est soumise à un système de reconnaissance spécifique constitué par des récepteurs présents à la surface (TLR) et dans les cellules épithéliales (NOD). Chaque TLR ou NOD reconnaît spécifiquement un motif moléculaire porté par les micro-organismes (commensaux ou pathogènes) tels que le LPS (lipopolysaccharide), le muramyl-dipeptide, le peptidoglycane, les flagellines, l'ADN-CpG (déméthylés), etc. Ce système est un élément essentiel de l'immunité innée, qui, contrairement à l'immunité dite adaptative, ne met pas en jeu les cellules “professionnelles” de la présentation antigénique, ni les cellules immunocompétentes de l'immunité spécifique. La reconnaissance spécifique de certains composés bactériens par les cellules épithéliales, modulée par la présence de cellules dendritiques glissant leurs pseudopodes entres les cellules épithéliales, va activer des voies de signalisation intracellulaires et entraîner l'activation de gènes impliqués dans l'inflammation, la prolifération et la différenciation cellulaires. Ce dialogue entre les bactéries et les cellules intestinales (épithéliales, dendritiques, etc.) est encore mal connu. Cependant, il est un élément essentiel de l'homéostasie tissulaire du tube digestif et intervient probablement dans la pathogénie des maladies intestinales.

Au cours des maladies inflammatoires chroniques et cryptogénétiques de l'intestin (MICI), la microflore joue un rôle délétère pro-inflammatoire. De nombreux arguments cliniques et expérimentaux illustrent ce fait. La dernière décennie a permis des avancées importantes dans la compréhension du rôle des facteurs d'environnement, et particulièrement de la microflore intestinale (microbiote). Les éléments incriminant certains composants du microbiote sont aujourd'hui nombreux. La présence d'une microflore dans le côlon aggrave toutes les colites expérimentales chez l'animal et chez l'homme ; les lésions sont préférentiellement iléales et coliques, topographie qui correspond aux segments ayant les concentrations bactériennes les plus élevées (1011 à 1012 bactéries par gramme de matière). Les arguments cliniques les plus convaincants sont observés dans la rechute postopératoire préanastomotique de la maladie de Crohn (MC), qui ne s'observe que si le flux fécal est maintenu sur l'anastomose ou si l'on instille le liquide iléal dans sa totalité, mais pas si l'on instille un filtrat du liquide iléal. Certains antibiotiques (particulièrement le métronidazole et la ciprofloxacine) ont une efficacité établie pour traiter la pochite et prévenir la récidive postopératoire de la MC. Deux autres éléments ont été récemment acquis :

• Tous les micro-organismes n'ont pas le même potentiel pro-inflammatoire ;
• Des différences significatives existent entre la microflore intestinale de sujets sains et celle de sujets atteints de MICI, définissant ainsi le terme de dysbiose.

L'utilisation de micro-organismes probiotiques pour moduler les MICI (expérimentales ou humaines) dans un sens bénéfique apparaît dès lors comme une piste intéressante, puisqu'elle cible un élément essentiel à la genèse de l'inflammation intestinale.

Probiotiques et MICI : des résultats inégaux

En l'absence de prérequis expérimentaux bien codifiés, les essais thérapeutiques testant des probiotiques au cours des MICI ont été menés de façon pragmatique, c'est-à-dire en utilisant des souches bactériennes ayant bénéficié des progrès technologiques en termes de stabilité et d'innocuité et pour la plupart déjà commercialisées dans certains pays. Les résultats des essais thérapeutiques utilisant des probiotiques au cours des MICI sont inégaux, variant en fonction du type de situation inflammatoire. Ils sont résumés dans le tableau, p. 4.

Les résultats les plus convaincants restent ceux menés au cours de la pochite réfractaire ou en prévention des épisodes de pochite après colectomie totale et anastomose iléo-anale et ayant utilisé le VSL#3. Ce probiotique est un mélange de quatre souches de lactobacilles (Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus), de trois souches de bifidobactéries (bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis) et d'un Streptococcus salivarius thermophilus. Gionchetti et al ont réalisé un essai en double aveugle chez 40 malades atteints de pochite récidivante. Après un traitement d'attaque par ciprofloxacine et rifaximine, ces patients ont reçu pendant 9 mois soit le probiotique, soit un placebo. Le probiotique s'est avéré très efficace, puisque l'on a observé 100 % de rechute dans le groupe placebo, contre 15 % dans le groupe probiotique. Une étude de confirmation utilisant le même produit versus placebo a été réalisée chez 36 malades répartis dans divers centres européens, et les résultats du premier essai ont été confirmés. Les auteurs ont alors procédé à une étude de prévention du premier épisode de pochite en proposant à 40 malades, chez lesquels une anastomose iléo-anale avec réservoir en J venait d'être réalisée pour recto-colite hémorragique (RCH), un traitement de 12 mois par placebo ou VSL#3. Une pochite aiguë est survenue chez 40 % des sujets du groupe placebo, contre 10 % du groupe probiotique. Un autre probiotique a été utilisé avec moins de succès au cours de la pochite, le Lactobacillus rhamnosus GG. Ce probiotique n'a pas montré d'efficacité dans le contrôle des pochites actives au cours d'un essai de faible puissance, mais il s'est révélé “efficace” en prophylaxie de la pochite dans un essai non contrôlé dont les résultats étaient comparés à ceux d'une cohorte historique n'ayant pas reçu ce probiotique.

Au cours de la RCH, la plupart des essais ont utilisé une souche d'Escherichia coli de sérotype bien défini, O6, K5, H1, non pathogène, appelé E. coli Nissle 1917. Ce probiotique est commercialisé en Allemagne sous le nom de Mutaflor® (capsules entéroprotégées à libération iléale contenant de 2,5 à 25 x 10⁹ E. coli de souche Nissle 1917 viable). Trois études menées en double aveugle ont comparé l'efficacité de ce produit à celle de la mésalazine dans la prévention de la rechute de la RCH. Le premier essai portait sur 120 malades qui ont reçu pendant 12 semaines soit de la mésalazine, soit le probiotique. À 12 semaines, les deux traitements semblaient d'efficacité voisine, puisque 11,3 % de rechutes étaient survenues dans le groupe mésalazine, contre 16 % dans le groupe E. coli (différence non significative). Étant donné la courte durée du suivi, le pourcentage de rechutes était faible (mais conforme à ce qui était attendu) dans les deux groupes, ce qui limitait considérablement la puissance statistique du test. La deuxième étude, réalisée avec la même souche, n'est pas critiquable sur ce point. Cent vingt malades ont reçu pendant un an soit de la mésalazine 1,2 g/j, soit le probiotique. À un an, on relevait 73 % de rechutes dans le groupe mésalazine, contre 67 % dans le groupe probiotique (différence non significative). Le pourcentage de rechutes étant très important dans les deux groupes, et surprenant avec la mésalazine, l'efficacité du probiotique restait douteuse. Une troisième étude est venue conforter ces résultats. Elle a montré, sur 327 malades suivis pendant 1 an, que le pourcentage de rechutes était similaire dans le groupe ayant pris 1,5 g de mésalazine (66 %) et dans celui ayant reçu E. coli Nissle 1917 5 x 10¹⁰ bactéries/jour (55 %), avec un test d'équivalence à forte valeur statistique. Un essai préliminaire portant sur 21 patients et ayant testé un lait fermenté par des bifidobactéries mérite d'être cité. En effet, cet essai randomisé et contrôlé a montré 90 % de maintien en rémission à 1 an, contre 27 % dans le groupe contrôle. Ces résultats prometteurs sont à confirmer.

Enfin, au cours de la MC, plusieurs essais randomisés et contrôlés ont tenté sans succès de montrer l'efficacité de divers probiotiques, soit dans le maintien en rémission, soit en prévention de la récidive postopératoire. Les résultats sont résumés dans le tableau.

Les Probiotiques : comment ça marche?

On peut schématiquement tenter de classer les probiotiques en fonction de la topographie de leurs effets, depuis la lumière jusqu'au compartiment immunitaire muqueux (figure).

Effets luminaux

Ces effets concernent la modification du pH, l'occupation de sites et des substrats bactériens ou l'augmentation des IgA sécrétoires, qui empêchent l'implantation de micro-organismes pathogènes. Certains lactobacilles ont la propriété de s'opposer à l'implantation de micro-organismes pathogènes. D'autres probiotiques sont capables de synthétiser des bactériocines, c'est-à-dire des peptides antimicrobiens. Cela a été montré pour une souche de Lactobacillus salivarius UCC118. Il faut rappeler que les cellules de Paneth sécrètent elles aussi des bactériocines appelées défensines et que la sécrétion de HD5 (human defensine de type 5) est diminuée au cours de la MC. L'utilisation d'un probiotique ayant la propriété de sécréter une ou des bactériocines apparaît dès lors très séduisante.

Effets sur l'intégrité de la barrière physique épithéliale

Deux acteurs sont essentiels au maintien et à l'intégrité de ce compartiment : le mucus et la barrière épithéliale mesurée par la perméabilité intestinale. Une augmentation de la perméabilité intestinale est incriminée dans la pathogénie des MICI. Certains probiotiques comme le VSL#3 auraient la capacité de renforcer le maintien de cette barrière physique. Certains lactobacilles inhibent quant à eux l'adhésion épithéliale de bactéries pathogènes en induisant l'expression de gènes des mucines.

Effets sur l'immunité

Il a été établi que les bactéries commensales peuvent diminuer la production de cytokines pro-inflammatoires en inhibant au sein de la cellule épithéliale le système I?B/NF-?B. Sur un modèle murin de colite (souris invalidées pour l'IL-10), certains lactobacilles et B. infantis atténuent l'intensité de la colite par une diminution de cytokines pro-inflammatoires (TNF?, IL-12, INF?). Des probiotiques tels que VSL#3 et E. coli Nissle 1917 sont également capables d'atténuer des colites expérimentales en diminuant la production de ces cytokines.

Les cellules dendritiques émettent des pseudopodes qui s'intercalent entre les cellules épithéliales. Ces cellules exercent un rôle clé dans l'orientation Th1, Th2 ou Th3 (tolérance) de la réponse immune. Certains probiotiques comme B. longum sont capables de faire sécréter de l'IL-10 (anti-inflammatoire) par les cellules dendritiques issues du côlon de souris et de diminuer la production d'IL-12 après stimulation par le LPS, ouvrant des perspectives thérapeutiques intéressantes.

En conclusion, la microflore intestinale constitue une cible thérapeutique séduisante dans les MICI, notamment dans la perspective d'un traitement préventif. La modulation de la microflore par l'utilisation de probiotiques est sans doute une approche plus physiologique et plus écologique que l'utilisation d'antibiotiques. Il reste à mieux comprendre les mécanismes qui impliquent la microflore dans la pathogenèse des MICI et à mieux définir la ou les bactéries candidates à une thérapie ciblée.

La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°7 - juillet-août 2007

Références

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Lire aussi :

• 1999/06 MICI - Compte-rendu de la Digestive Disease Week 1999
• 2000/04 C&RCH - Traitement des poussées et prévention des rechutes de RCH par un probiotique
• 2000/04 C&RCH - Traitement d'entretien de la RCH par un probiotique
• 2000/11 SNFG - 00/07 MICI - Compte rendu de la Digestive Disease Week 2000
• 2000/11 C&RCH - Pré- et probiotiques (Strasbourg 2000)
• 2000/11 C&RCH - Editorial : Vive les Verts !
• 2000/11 C&RCH - Probiotiques et MICI
• 2000/12 AFA - Flore intestinale, probiotiques et MICI
• 2001/04 C&RCH - Traitement des colites murines par l'administration d'une souche mutée de Lactococcus lactis sécrétant l'interleukine 10 : un probiotique génétiquement modifié !
• 2001/07 MICI - Compte rendu de la Digestive Disease Week 2001
• 2001/04 C&RCH - La maladie de Crohn : acquisitions récentes
• 02/02 Cad - Maladie de Crohn et probioton bactérienne
• 2002/03 MICI - Modification transitoire de la flore fécale avec des probiotiques dans la RCH
• 2002/09 MedHermès - Maladie de Crohn : le doute plane sur les probiotiques (accès MedHermès - accès adhérents afa)
• 2003/02 MICI - Probiotiques dans les MICI
• 2003/08 MICI - AGA - AFA - essai thérapeutique MICI n°19
• 2003/09 C&RCH - Flore bactérienne et immunité innée : récepteurs Toll et NOD
• 2004/04 SNFGE - Prophylaxie de la pochite par le probiotique VSL#3
• 2004/04 JFPD2004 - Mini-conférence : Modulation nutritionnelle de l'inflammation
• 2004/06 GCB - Probiotiques et maladies inflammatoires chroniques intestinales : à la conquête des pochites? (accès Gastroenterol Clin Biol - accès adhérents afa)
• 2004/12 QdM - Les probiotiques : de l'aliment traditionnel à la démonstration scientifique (accès QdM - accès adhérents afa)
• 2005/02 QdM - Flore intestinale et probiotiques : Les aliments ne doivent pas cacher le médicament (accès QdM - accès adhérents afa)
• 2006/05 NouvMICI - Les fructo-oligosaccharides, une thérapeutique de la maladie de Crohn?
• 2007/11 NouvMICI - UEGW : Flore intestinale et MICI
  
• Recherche, essais :
  • Etude des effets de la souche probiotique Lactobacillus johnsonii LA1 pour prévenir la récidive de lésions inflammatoires intestinales après résection chirurgicale pour maladie de Crohn (accepté)

Pr Marc-Antoine Bigard,
Service d'hépato-gastro-entérologie - CHU de Nancy

Le dixième anniversaire de la revue Crohn-RCH est pour nous l'occasion de faire le point sur la période écoulée en termes de stratégies thérapeutiques, avec Marc Lémann, chef du service d'hépato-gastroentérologie de l'hôpital Saint-Louis (Paris).

Crohn & RCH : Durant la période 1978-1998, les risques d'intervention chirurgicale et de recours à une stomie définitive plus de 20 ans après le diagnostic de maladie de crohn étaient respectivement évalués à près de 80 % et 20%; ces résultats étaient identiques à ceux de la période 1958-1978, donnant un sentiment de statu quo quant au contrôle évolutif de cette affection ^[1]. Si l'on devait qualifier d'« immobile » la période 1978-1998, comment décririez-vous la décennie qui vient de s'écouler?

Pr M. Lémann : Ce constat d'immobilisme est un peu pessimiste : si les progrès n'étaient pas spectaculaires, des changements commençaient déjà à s'annoncer dès cette période, même si le tournant plus net dans nos pratiques s'est amorcé il y a dix ans. L'étude d'I. Etienney et coll. ne montrait, en effet, pas d'évolution sur deux indicateurs : le nombre de malades opérés et de ceux qui, chaque année, avaient une période d'activité de la maladie ^[1]. Mais elle n'évaluait ni la qualité de vie des patients, ni la pénibilité des traitements. L'introduction des immunosuppresseurs dans la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) date des années 90 et avait déjà permis de réduire l'utilisation de la corticothérapie au long cours.

Concernant les dix ans qui viennent de s'écouler, je parlerais d'un « tournant qui s'amorce » ; le changement n'est pas derrière nous, mais il a débuté. Certaines interventions (par exemple, les colectomies totales pour maladie de Crohn), encore assez courantes il y a dix ans, si elles n'ont pas disparu, sont aujourd'hui devenues rares. De nouveaux médicaments sont, ou seront prochainement, disponibles. Enfin, et surtout, nos conceptions des MICI évoluent, avec des ambitions bien plus importantes qu'auparavant. Par le passé, l'objectif principal était que les patients soient le plus souvent possible en rémission. Aujourd'hui, l'ambition est, grâce notament aux traitements biologiques, de prévenir les complications, de retarder au maximum la date de la chirurgie - d'autant plus qu'il s'agit d'une intervention mutilante - et que les patients aient une qualité de vie optimale, ce qui exclut notamment les traitements mal tolérés.

Crohn & RCH : Pourriez-vous nous rappeler les principaux travaux publiés ces 10 dernières années par le GETAID (Groupe d'Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires Digestives), dont vous êtes le président?

Pr M. Lémann : Parmi les publications du GETAID, deux études sont fréquemment citées. L'une, publiée en 2006, avait montré l'intérêt d'un traitement par l'infliximab chez des malades corticodépendants ^[2]. Un autre travail, publié un an plus tôt avait porté sur les tentatives d'arrêt de l'azathioprine après de nombreuses années de quiescence de la maladie, montrant que la maladie ne pouvait pas être « éteinte » à long terme ^[3].

Ce constat, qui pourrait être considéré comme décevant, a en réalité stimulé la réflexion sur de nouvelles stratégies pratiques de prise en charge. De nombreux autres travaux sont en cours sous l'égide du GETAID, groupe international francophone reconnu pour son dynamisme et son indépendance. Réunissant moins de 20 centres il y a 10 ans, il en fédère aujourd'hui 36, dont l'ensemble des centres hospitalo-universitaires français et plusieurs centres belges et suisses.

Crohn & RCH : Pourriez-vous nous citer trois autres travaux internationaux les plus marquants de cette période?

Pr M. Lémann : Le choix est difficile parmi de nombreuses publications de haut niveau. Je proposerais cependant de retenir l'étude ACCENT I et ses résultats sur des paramètres complémentaires ^[4,5]. Les conclusions de ces importants travaux, incluant la notion de cicatrisation endoscopique, ont vraiment changé notre regard sur le traitement de la maladie de Crohn.

Un autre grand changement des pratiques a été déclenché par l'arrivée des anti-TNF dans la recto-colite hémorragique à la suite de la publication de P. Rutgeerts et coll. en 2005 ^[6].

Enfin, mentionnons aussi une excellente publication française, décrivant l'évolution à long terme de la maladie de Crohn, avec le passage de formes initialement inflammatoires à des formes fistulisantes, puis sténosantes ^[7]. Ce travail, et d'autres, ont apporté une nouvelle mise en perspective de la maladie, invitant à penser non plus à 12 mois, mais à envisager l'évolution de la maladie à 10 ou 20 ans. L'objectif de la prise en charge ne doit pas être de « mettre un éteignoir » sur la maladie pendant quelques mois, mais bien d'en changer la pente d'évolutivité.

Crohn & RCH : Ce nouveau concept de pente d'évolutivité et le fait que plusieurs travaux évaluent actuellement la possibilité d'utilisation des biothérapies très rapidement après le diagnostic de la maladie (dans le respect des indications des traitements) soulèvent la question de l'importance de disposer de marqueurs pronostiques fiables pour ces affections. À partir de quels éléments considérez-vous, aujourd'hui, qu'un nouveau patient atteint de MICI devrait bénéficier de traitements majeurs d'emblée?

Pr M. Lémann : Malgré de notables tentatives, dont celle de l'équipe de J. Cosnes ^[8], nous manquons encore de données pour déterminer les facteurs prédictifs du caractère invalidant à long terme. Aucun marqueur biologique ne s'est avéré utilisable en pratique pour prédire l'évolutivité de la maladie.

Sur le plan génétique, les gènes impliqués dans la maladie de Crohn ne semblent pas représenter des marqueurs de sévérité. Ainsi, NOD-2, la grande découverte des années 2000, est associé à la maladie de Crohn iléale et l'association aux complications de type sténose et au risque d'intervention chirurgicale semble en rapport, non pas avec la présence du gène, mais avec la localisation de l'atteinte. Ce relatif constat d'échec est tempéré par l'espoir que pourraient apporter les travaux étudiant la combinaison de gènes. Ces études sont en cours sur de très vastes cohortes (souvent plus de 5 000 patients), grâce à l'union des forces au niveau international. Ce type de recherche pourrait permettre de définir des sous-groupes génétiques correspondant aux profils les plus agressifs. Mais cette approche n'en est qu'à ses balbutiements et sa mise en pratique me semble encore lointaine.

Crohn & RCH : Ainsi, en l'absence actuelle de tels facteurs pronostiques, comment déterminer la stratégie thérapeutique?

Pr M. Lémann : Notre stratégie actuelle s'appuie, d'une part, sur l'enjeu (correspondant souvent au type de chirurgie en balance) et, d'autre part, sur l'échec des traitements antérieurs. Par exemple, une maladie de Crohn iléo-pancolique avec atteinte anale chez un sujet jeune fait envisager une stratégie rapidement intensive, pour éviter le recours à la stomie définitive ; à l'inverse, une atteinte non compliquée, limitée à quelques centimètres d'intestin grêle chez un sujet plus âgé laisse la possibilité de tentatives thérapeutiques successives. Mais cette approche reste empirique et seule l'identification précise de marqueurs de la pente d'évolutivité de la maladie permettrait de faire un bond en avant dans l'amélioration de nos stratégies. La place du patient dans la prise de décision a aussi évolué. Cette décennie a été marquée par l'ouverture d'un dialogue médecin-patient, scientifique et honnête, permettant une réelle discussion des enjeux et des risques liés à la maladie et aussi à la toxicité des traitements.

Crohn & RCH : Selon vous, quelle sera la stratégie de mise en 2012 chez les patients atteints de MICI?

Pr M. Lémann : À cette date, on peut espérer disposer d'indicateurs de l'évolutivité de la maladie au-delà d'une perspective de quelques mois. La cicatrisation muqueuse, témoin du processus inflammatoire, ne reflète, en effet, que partiellement l'évolution réelle de la maladie et, si la maîtrise de l'inflammation reste un objectif majeur, elle n'est pas suffisante sur le plan stratégique. En revanche, les lésions irréversibles (« damages » des Anglo-Saxons), qui peuvent faire l'objet d'une détection précoce grâce aux performances actuelles de l'imagerie (scanner et IRM), constituent certainement l'un des meilleurs indicateurs d'évolutivité.

Propos recueillis par A. le Masne

Références

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Dr Mourad Boudiaf & Dr Philippe Soyer & Dr Roland Rymer,

Radiologie Viscérale et Vasculaire, Hôpital Lariboisière AP-HP,

Le diagnostic des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin repose sur un faisceau d'arguments cliniques, morphologiques, et histologiques. La radiologie conventionelle est utile pour le diagnostic et l'évaluation de la longueur des segments atteints, pour le bilan d'extension en amont de lésions sténosantes et en cas d'échec de l'endoscopie [1]. Le diagnostic des complications abdominales est du domaine de l'échographie et surtout du scanner, en particulier pour la recherche d'abcès, de phlegmons et d'occlusions intestinales [2][3]. La technique d'entéroscanner qui combine les avantages de l'entéroclyse et du scanner hélicoïdal permet la détection de la maladie de Crohn au stade précose ainsi que des fistules entérales [4]. L'IRM et surtout l'entéro-IRM qui offrent la même résolution spatiale que le scanner, ont de nombreux avantages que sont les caractères non irradiant, non invasif, indolore et donc renouvelables.

La maladie de Crohn est une entérocolite inflammatoire, idiopathique, granulomateuse et transmurale dont l'évolution est chronique. C'est ce caractère transmural que l'imagerie en coupe doit s'attacher à mettre en évidence.

Opacifications digestives

La place des opacifications digestives dans le cadre de la maladie de Crohn s'est considérablement réduite, remplacée par l'endoscopie. Le transit du grêle reste utile pour étudier les lésions digestives situées en aval de l'angle de Treitz, ou en amont d'une lésion sténosante. Le transit du grêle est indiqué pour confirmer une iléite terminale lorsque l'entéroscopie n'a pu être réalisée, ou pour l'évaluation d'une récidive après résection chirurgicale.

Sur le transit du grêle, l'atteinte lésionnelle au cours de la maladie de Crohn est segmentaire, prédominant sur l'iléon terminal mais peut être multifocale séparée par des zones de muqueuse saine. Les ulcérations sont polymorphes. Certaines de ces ulcérations sont très évocatrices de la maladie de Crohn : ulcérations aphtoïdes, ulcères longitudinaux linéaires ou rhagades, ulcères serpigineux ou larges (en carte de géographie). Les modifications de la muqueuse consistent en une majoration du relief villositaire. Des images nodulaires peuvent être observées, elles correspondent à des polypes inflammatoires ou cicatriciels. Des micronodules disséminés correspondent à une hyperplasie lymphoïde ou à la juxtaposition d'îlots de muqueuse inflammatoire disséqués par des ulcérations longitudinales et transversales pour réaliser l'aspect en « pavage » ou de « cobblestone » [5]. Les sténoses du grêle sont fréquentes et traduisent l'évolution fibrosante des lésions (figure 1). Elles sont volontiers asymétriques, du fait de la sclérolipomatose du mésentère. Des trajets fistuleux sont parfois bien visualisés.

Dans les atteintes coliques, et malgré sa qualité, le lavement en double contraste, a été détrônée par la coloscopie. La pratique du lavement baryté est actuellement réservée aux échecs de l'endoscopie (insuffisance technique, sténose infranchissable, fistules entérocoliques, colo-vésicales...).

Échographie

L'exploration de la paroi des viscères creux de l'abdomen est actuellement réalisable dans de bonnes conditions en raison de l'amélioration technologique des échographes (sondes sectorielles et linéaires de fréquence élevée, 5-7 MHz, 7-10 MHz, mode harmonique...). Le Doppler couleur ou énergie sont des outils complémentaires précieux pour la caractérisation des anomalies périétales digestives. Le Doppler pulsé n'a pas encore fait la preuve de son intérêt [6]. La majorité des anomalies pariétales échographiques peuvent se voir, quel que soit le stade de la maladie. On décrit classiquement au niveau de l'iléon, un épaississement circonférenciel, en règle hyperéchogène, lié à la fibrose sous muqueuse (figure 2). Des spiculations fibreuses hypoéchogènes du versant séreux le long des vaisseaux droits sont pathognomoniques de l'affection. Les lésions sont sous estimées en échographie d'environ 30 % par rapport à l'endoscopie et la radiologie barytée [7][8]. Le respect de la différenciation des couches pariétales est en faveur de lésions inflammatoires peu sévères pouvant régresser sous traitement médical. Dans le cas de lésions chroniques fibreuses, le Doppler montre aucune hypervascularisation pariétale. Il ne semble pas que les mesures de débimétrie portale et mésentérique apportent des renseignements sur l'activité de la maladie. L'échographie peut détecter les complications telles que les abcès, fistules et phlegmons.

Scanner

Le scanner est actuellement la méthode d'imagerie en coupe de référence pour détecter les complications abdominales liées à la maladie de Crohn [9]. Cette technique grâce à l'avènement des scanners multidétecteurs permet l'étude de l'ensemble de la cavité abdomio-pelvienne en quelque secondes avec l'obtention d'une qualité d'image ayant une résolution spatiale très élevée.

Maladie de Crohn en poussée

L'épaississement pariétal digestif dans la maladie de Crohn est en règle générale régulier, modéré compris entre 10 et 20 mm et circonférenciel symétrique [10]. Lors des poussées aiguës, on observe un rehaussement maximal du versant muqueux de la paroi, à la phase artériolo-capillaire (25 à 40 s après injection intraveineuse de produit de contraste iodé). Le signe de la cible peut être observé au cours des poussées aiguës de la maladie, il correspond à un aspect en 3 couches concentriques, l'une centrale hyperdense correspondant au rehaussement muqueux, l'autre moyenne hypodense correspondant à l'oedème de la sous muqueuse et du chorion, et la 3^e périphérique hyperdense correspondant au rehaussement de la musculeuse propre (figure 3) [11]. Cet aspect laisse entrevoir le bénéfice d'un traitement médical. Au niveau mésentérique, le développement d'une fibrose le long des vaisseaux droits dilatés au sein d'un mésentère élargi par la surcharge graisseuse conduisent aux images typiques en dents de peigne « comb sign » caractéristiques de la maladie de Crohn en poussée active (figure 4) [12]. Au stade subaigu, on observe un rehaussement plus tardif de la sous muqueuse épaisse siège d'une fibrose jeune cellulaire. Dans les stades chroniques caractérisés par une fibrose acellulaire de toute la paroi, le rehaussement est homogène et modéré.

Complications intestinales

L'abcès survient chez environ 15 à 20 % des malades atteints d'une maladie de Crohn. Il est le plus souvent secondaire à une fistule entérale ou colique, ou peut survenir en période postopératoire [13]. Les abcès siègent le plus souvent au niveau mésentérique et pelvien, mais peuvent sièger au niveau rétropéritonéal, intramusculaire ou périnéal. Ils se présentent sous la forme d'une masse de densité liquidienne, limitée par une paroi, se rehaussant après injection intraveineuse de produit de contraste iodé (figure 5). Le scanner a l'avantage de permettre le guidage pour un drainage percutané efficace de ces abcès [14].

Le phlegmon correspond à une masse inflammatoire de siège préférentiellement mésentérique, pouvant régresser sous antibiotiques, ou évoluer vers l'abcès (figure 6) [15]. Les fistules surviennent chez 20 à 40 % des malades atteints d'une maladie de Crohn [16]. Elles peuvent être de siège iléo-iléal, iléocolique, recto-anal, recto-vaginal et entérovésical. L'entéroscanner semble plus performant que le scanner conventionnel pour la détection des fistules entérales [4].

Le scanner permet le diagnostic d'occlusion intestinale secondaire à une maladie de Crohn en mettant en évidence une dilatation du grêle en amont d'une anse à lumière rétrécie et à paroi épaissie inflammatoire (figure 7) [17].

Complications extra intestinales

Le scanner permet le diagnostic des complications urinaires inflammatoires et infectieuses telles que les abcès, fistules entéro-vésicales, fibrose péri-urétérale, et l'obstruction urétérale sur calcul. Les complications hépato-bilio-pancréatiques sont relativement rares [18]. Le scanner peut détecter des complications telles que l'obstruction biliaire ou la cholangite sclérosante exceptionnelle dans la maladie de Crohn [19]. Les complications pancréatiques sont dominées par la pancréatite aiguë secondaire au traitement (corticoïdes), aux lithiases et aux fistules digestives adjacentes [20].

Des manifestations pulmonaires ou ostéo-articulaires peuvent être observées au cours du scanner.

IRM

L'IRM moderne offre actuellement la même résolution spatiale que le scanner. Elle a l'avantage d'être non irradiante, ne présente pas de toxicité rénale liée à l'injection de produit de contraste, et offre la possibilité d'acquisitions multiplanaires. La sémiologie en IRM de l'atteinte intestinale de la maladie de Crohn est exactement la même que celle décrite au cours du scanner (figure 8). L'IRM offre actuellement la possibilité d'acquisitions des images en une seule apnée allant de 1 à 20 s. Les séquences en apnée en pondération T2 permettent en objectivant l'hypersignal du contenu intestinal des segments d'intestin grêle (techniques single shot de type SSFSE, HASTE, RARE...) de se substituer au transit du grêle pour l'évaluation de la longueur de l'atteinte intestinale au cours de la maladie de Crohn [21]. La technique d'entéro-IRM offre une meilleure résolution spatiale que la technique d'hydro-MR en permettant un meilleur remplissage intestinal. Les séquences de type (True FISP, Fiesta) permettent une meilleure visualisation des ulcérations et des trajets fistuleux [22]. L'entéro-IRM a une sensibilité de détection et de localisation des segments atteints dans la maladie de Crohn voisine de 100 % [23]. L'IRM semble utile pour le suivi évolutif des malades atteints d'une maladie de Crohn. Il faudra néanmoins résoudre les inconvénients liés au coût et à l'accessibilité aux machines.

Imagerie radiologique de la colite ulcéreuse

Le diagnostic de colite ulcéreuse repose sur le tableau clinique, l'aspect endoscopique et l'examen histologique des biopsies coliques. Le rôle de l'imagerie radiologique est souvent réservé aux complications.

ASP

La radiographie d'abdomen sans préparation est essentielle lors des poussées sévères de la maladie. Le mégacôlon toxique s'accompagne d'une colectasie (calibre supérieure à 6 cm du côlon transverse, visible sur l'ASP en décubitus), et disparition des haustrations (figure 9). Il faut chercher soigneusement un pneumopéritoine signant la perforation [24].

Opacifications digestives

Le lavement baryté est rarement pratiqué, il est indiqué en cas d'échec de la coloscopie en raison d'une sténose infranchissable et pour appréciation d'une microrectie [25]. Le lavement baryté en double contraste montre un aspect granité qui correspond à la phase congestive, un aspect réticulé qui correspond aux ulcères superficiels. Au stade chronique, on observe un aspect tubulé du recto-côlon, une microrectie avec augmentation de l'espace pré-sacré (figure 10). Des sténoses peuvent être associées.

Échographie

Cette méthode montre l'épaississement pariétal circonférenciel de la paroi colique sans perte de la différentiation des couches et sans anomalie de la graisse péri-rectocolique.

Scanner

L'apport du scanner est peu important dans la colite ulcéreuse car il existe rarement une extension extra murale. L'épaississement pariétal est peu marqué (inférieur à 1 cm) (figure 11). Le scanner montre un aspect tubulé du recto-côlon atteint. Lors des poussées aiguës, on peut observer une stratification pariétale donnant un aspect en « cible » correspondant au rehaussement muqueux, à l'oedème sous-muqueux et au rehaussement de la musculeuse [26]. Cet aspect de stratification pariétale n'est pas spécifique de la colite ulcéreuse puisqu'il est décrit dans la plupart des colites infectieuses [27]. Dans les formes chroniques, peuvent s'observer des remaniements polypoïdes ou une métaplasie graisseuse de la sous-muqueuse.

IRM

L'IRM est surtout utile dans la recherche des signes en faveur d'une cholangite sclérosante compliquant une colite ulcéreuse en mettant en évidence une succession de sténoses et dilatations des voies biliaires (figure 12) [28]. Cette technique est actuellement l'examen de référence des voies biliaires, car elle permet d'obtenir une bonne cartographie des voies biliaires.

Conclusion

L'imagerie actuelle des MICI incluant les nouvelles techniques d'exploration de l'intestin grêle telles que l'entéroscanner et l'entéro-IRM permet l'évaluation précise de l'atteinte intestinale ainsi que ses complications. Les techniques d'opacifications digestives hormis, le transit du grêle, n'ont pas d'intérêt si les endoscopies sont pratiquées, sauf cas particuliers (échec de l'endoscopie, sténose infranchissable...). La rationalisation des indications des examens doit se fonder sur le contexte clinique, l'accessibilité aux différentes techniques radiologiques et sur l'expérience de l'opérateur.

Figure 1. Maladie de Crohn. Transit du grêle, aspect ulcéro-nodulaure de l'iléon.

Figure 2. Maladie de Crohn. Echographie. Epaississement pariétal circonférenciel localisé au niveau de l'iléon (flèche).

Figure 3. Maladie de Crohn iléale en poussée. Scanner. Epaississement parietal régulier, circonférenciel de l'iléon distal avec réhaussement en cible (flèche).

Figure 4. Maladie de Crohn en poussée. Scanner « signe du peigne » correspondant à une dilatation des vaisseaux droits au sein d'un mésentère élargi par la proliferation fibrograisseuse (flèche).

Figure 5. Maladie de Crohn compliquée. Scanner. Abcès pelvien (flèche).

Figure 6. Scanner. Phlegmon mésentérique compliquant une maladie de Crohn iléale (flèche).

Figure 7. Occlusion intestinale liée à une maladie de Crohn iléale. Anse iléale à paroi épaissie inflammatoire (flèche), responsable d'une dilatation du grêle d'amont.

Figure 8. Maladie de Crohn en poussée inflammatoire. IRM coupe sagittale en écho gradient dynamique T1 avec saturation de graisse après injection intraveineuse de Gadolinium, montrant un épaississement parietal iléal avec réhaussement muqueux et oedème de la sous muqueuse (flèche).

Figure 10. Recto-colite hémorragique. Lavement baryté en double contraste. Aspect de granité muqueux avec colon tubulé.

Figure 1. Recto-colite hémorragique. Scanner. Epaississement pariétal du colon sigmoïde avec aspect tubulé (flèche).

 

Figure 2. Cholangite sclérosante compliquant une recto-colite hémorragique. Cholangio-IRM. Coupe radiaire en séquence single shot. Alternance de sténoses et dilatations des voies biliaires intra-hépatiques (flèches).

 




© Masson SAS, Paris, 2004

Sclerosing cholangitis complicating ulcerative colitis. MR-cholangiography. Coronal MR cholangiogram obtained with a single shot sequence demonstrates a narrowing and dilatation of intrahepatic bile ducts (arrow).

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Dr Eric Lerebours, Dr Guillaume Savoye, Dr Claire Guedon

Service d'Hépato-Gastroentérologie et de Nutrition, Hôpital Charles Nicolle de Rouen Groupe ADEN

Épidémiologie

Épidémiologie descriptive

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH), sont des affections rares, mais non exceptionnelles. Leur incidence varie de manière importante selon les pays [1] ; elle est plus élevée dans les pays du nord de l'Europe et en Amérique du Nord. L'incidence de la MC est habituellement plus faible que celle de la RCH. La France et la Belgique sont les deux seuls pays où l'incidence de la MC est supérieure à celle de la RCH. En France, les données du registre EPIMAD des MICI dans le nord-ouest de la France montrent une incidence standardisée moyenne annuelle de la MC de 5,6/100 000, alors que celle de la RCH est de 3,7/100000 [2], [3]. Le sex-ratio diffère entre les deux affections. La MC est plus fréquente chez la femme (6,2 X 10⁶) que chez l'homme (5,1 X 10⁶), alors que la RCH est plus fréquente chez l'homme (4,3 X 10⁶) que chez la femme (3,2 X 10⁶)(figures 1) et(2)). L'incidence est maximale entre 20 et 29 ans pour la MC et entre 20 et 39 ans pour la RCH avec un profil d'incidence en fonction de l'âge et du sexe très différent entre les 2 affections. Le pic d'incidence de la MC se situe entre 20 et 29 ans, de manière similaire dans les 2 sexes, inversement l'incidence de la RCH augmente dans les 2 sexes jusqu'à un pic situé entre 20 et 29 ans, mais l'incidence diminue ensuite rapidement chez les femmes, alors qu'elle reste relativement élevée jusqu'à la soixantaine chez l'homme(figures 1) et(2)).

Il est classique d'admettre que, après une période de forte augmentation à partir des années 50, l'incidence des MICI a tendance à croître de manière plus lente, voire à se stabiliser depuis les années 80 dans les pays développés, alors que l'incidence continue à augmenter fortement dans les pays moins développés ayant initialement une incidence faible [1], [4][5][6]. L'augmentation du risque de MICI pour les Asiatiques migrant en Europe et inversement la diminution du risque chez les Européens migrant dans ces pays sont en faveur de l'existence de facteurs environnementaux dans la pathogénie des MICI [7]. Les données récentes du registre EPIMAD [3], sur une période de 12 ans, montrent une évolution opposée entre la MC, dont l'incidence a augmenté de 5,1 X 10⁶ en 1988 – 1990 à 5,9 X 10⁶ en 1997-1999, et la RCH dont l'incidence a inversement diminué pendant la même période de 4,2 à 2,8 X 10⁶. Une telle évolution de l'incidence de la RCH a déjà été décrite aux États-Unis et au Danemark [8](figures 3) et(4)). Certaines études font état d'une forte augmentation de l'incidence des formes pédiatriques de MC. Il reste cependant à confirmer que cette évolution correspond à une réelle augmentation de l'incidence de la MC chez l'enfant et non pas à un diagnostic plus précoce de la maladie.

L'évolution de la topographie des lésions intestinales au cours des dernières décennies fait l'objet de controverses. Dans l'étude EPIMAD, entre la période 1988-1990 et la période 1997-1999, le pourcentage des formes iléo-coliques de MC a augmenté de 52 à 66 % aux dépens des formes coliques (26 vs 13 %), alors que le pourcentage de formes iléales pures est restée stable [3]. Inversement, dans une étude suédoise, portant sur une période plus longue et plus ancienne allant de 1955 à 1989, le pourcentage des formes coliques a augmenté de 15 à 32 % et le pourcentage des formes iléocoliques a diminué de 58 à 41 % [5]. Il est possible que ces résultats discordants traduisent une modification non homogène dans le temps de la répartition topographique des lésions de MC.

Pour la RCH, la répartition topographique des lésions est globalement la suivante : 50 % de formes coliques gauches, 15 % de formes pancoliques et 30 % de proctites. Dans l'étude EPIMAD [3], il semble exister une diminution du pourcentage des formes coliques gauches qui est passé de 58 à 52 % en 2 ans, au profit des formes pancoliques (12-20 %), alors que le pourcentage de proctites est resté globalement stable (30 %). Une augmentation de l'incidence des formes pancoliques a également été rapportée aux USA [8].

Épidémiologie causale

La physiopathologie des MICI reste encore mal connue, faisant intervenir des facteurs génétiques, des anomalies de la réponse immune et inflammatoire et des facteurs d'environnement. Parmi ces derniers, seul l'effet du tabac est actuellement bien démontré, alors que le rôle de l'alimentation, des infections néonatales et des vaccinations semble pouvoir être écarté [9]. Le tabac a un effet protecteur au cours de la RCH et, inversement, il augmente le risque de MC colique et la sévérité évolutive de l'affection [10]. L'arrêt du tabac supprime le risque évolutif au cours de la MC [11]. Plusieurs études concordantes démontrent que l'appendicectomie a un effet “protecteur” vis-à-vis de la RCH en réduisant le risque de 70 % environ. Cet effet “protecteur” ne s'observe que chez les malades opérés avant l'âge de 20 ans pour une authentique appendicite [12]. L'effet bénéfique de l'appendicectomie sur le cours évolutif d'une RCH déjà diagnostiquée n'est pas démontré, mais des observations privilégiées suggèrent qu'une appendicectomie pourrait permettre d'obtenir une amélioration de l'évolution dans les formes sévères de RCH résistant au traitement [13].

Histoire naturelle

L'évolution des MICI est habituellement imprévisible ; elle fait alterner des périodes de rémission, des poussées évolutives de gravité variable et des périodes d'évolution chronique active [14]. Il est important pour décider d'une stratégie thérapeutique et informer au mieux le patient de pouvoir prendre en compte le pronostic spontané, c'est-à-dire la véritable histoire naturelle de la maladie, la place des traitements et, notamment, de la chirurgie, le risque de cancer et l'espérance de vie. La très grande majorité des études consacrées à l'histoire naturelle des MICI s'est intéressée à la maladie de Crohn, la possibilité de “guérir” par la chirurgie les patients atteints de RCH expliquant probablement en partie le moindre intérêt pour l'étude de l'histoire naturelle de la RCH, mis à part le problème spécifique du cancer compliquant les MICI.

Cours évolutif de la maladie

L'évaluation de l'histoire naturelle spontanée des MICI est difficile à appréhender. En effet, les études publiées par des centres de référence sont généralement biaisées par le recrutement des formes les plus sévères. Seules les études de populations permettent d'évaluer réellement le pronostic de la maladie.

L'histoire naturelle peut être indirectement évaluée par l'étude des malades des groupes “placebo” des études randomisées contrôlées. Au cours de la MC, 26 % des malades inclus en phase active de la maladie sont en rémission à 16 semaines et 18 et 0 % d'entre eux le restent à 1 et 2 ans. La probabilité pour un malade inclus en rémission dans le groupe “placebo” de le rester après 1 et 2 ans de suivi est respectivement de 64 et 40 % [14]. Dans l'ensemble des études du GETAID menées sur la prévention des rechutes de la MC avec un suivi moyen de 25 mois, la probabilité de maintien spontané en rémission est de 60 % à 12 mois et de 53 % à 18 mois, le délai médian de rechute étant de 21 mois après l'inclusion [15]. L'étude de Copenhague, basée sur le suivi d'une cohorte de malades pendant plus de 20 ans, élimine ces biais de recrutement et précise la place de la rémission dans l'histoire naturelle de la MC [16], [17]. Si 80 % des malades ont une MC active au moment du diagnostic, dans les années suivantes, un pourcentage relativement fixe de 55 % des malades est en rémission clinique, 15 % ont une activité faible et 30 % une activité forte de la maladie. Vingt à 30 % des malades peuvent espérer entrer en rémission chaque année pendant les 10 années suivantes, c'est-à-dire que la moitié des malades peut espérer avoir une année entière sans activité de la maladie pendant les trois années suivantes. Cette probabilité est assez stable pendant les 10 premières années d'évolution de la maladie. L'état du malade, à un moment donné, influence très fortement le profil évolutif de l'année suivante. Soixante-dix à 80 % des malades avec une MC active auront une maladie toujours active l'année suivante, et inversement, 80 % des malades en rémission le resteront l'année suivante.

Néanmoins, le profil évolutif de la maladie tend à devenir moins sévère avec le temps. Si 80 % des patients ont une maladie active pendant la première année après le diagnostic, ce pourcentage n'est plus que de 30 % à un an. Le pronostic de la MC dans l'étude de Copenhague est nettement dépendant du profil évolutif pendant les premières années [16]. En effet, si on considère les 8 premières années suivant le diagnostic, l'évolutivité durant les 3 premières années influence directement le profil évolutif des 5 années suivantes. Globalement, pendant cette période de 5 ans, 25 % des malades ont une maladie de Crohn active de manière permanente, 22 % sont en rémission et 53 % ont une forme chronique active intermittente. La probabilité d'être en rémission est respectivement de 44 %, 24 % ou 5 %, selon que le patient avait pendant les 3 premières années une maladie active pendant 1 an, 2 ans ou active en permanence.

L'étude du comté d'Omlsedt donne des résultats comparables [6]. Les malades atteints de MC avaient pendant 24 % du temps une évolution modérée, pendant 27 % du temps une évolution sévère répondant aux traitements, dans 1 % du temps une forme dépendante des traitements et pendant 2 % du temps une forme résistante aux traitements. Ils étaient pendant 41 % du temps en rémission postchirurgicale. Dans la même population, 13 % des malades avaient une évolution sans rémission, 73 % une forme intermittente et 10 % étaient considérés “guéris”. Quarante-trois pour cent des malades recevaient un jour ou l'autre des corticoïdes ; chaque année, environ 10 % des malades étaient traités soit par des corticoïdes, soit par des immunosuppresseurs, et 30 % par des dérivés du 5-ASA.

Malheureusement, dans l'état actuel des connaissances, aucun test ne permet de prédire la survenue à court ou moyen terme d'une poussée évolutive. Les index composites intégrant diverses variables biologiques sont globalement d'un intérêt limité.

Une des avancées importantes dans l'analyse de l'histoire naturelle des MICI a été l'individualisation, sur le plan évolutif, de trois phénotypes principaux : les formes fibrosantes et sténosantes, les formes perforatives et fistulisantes et les formes inflammatoires [18]. La répartition des 3 phénotypes varie selon les études et le mode de sélection des malades : étude de population ou recrutement dans un centre de référence. Dans l'étude du John Hopkins Hospital portant sur 552 malades, 43 % avaient une forme inflammatoire, 37 % une forme sténosante et 20 % une forme perforative [19]. Il existait une corrélation entre jeune âge au moment du diagnostic (< 20 ans), atteinte iléale, forme sténosante, fréquence élevée de forme familiale de MICI et recours à la chirurgie [19] Plusieurs études suggèrent que pour un malade donné, le phénotype évolutif reste stable et qu'en cas de récidive postopératoire, celle-ci se fait sur le même mode évolutif. De même, des études ont suggéré une relative stabilité de la topographie des lésions. Dans l'étude de Lapidus [20], 24 % des malades ayant une atteinte initialement colique ont eu une extension des lésions sur le grêle, ce pourcentage étant logiquement plus élevé chez les malades opérés (37 %), avec une évolutivité a priori plus sévère par rapport aux malades non opérés (11 %). Néanmoins, des études ultérieures ont montré que, si la localisation de la maladie restait globalement fixe dans le temps, moins de 15 % de changement de localisation à 10 ans, en revanche, le profil évolutif était beaucoup moins stable [21]. Dans près de 50 % des cas, le profil phénotypique se modifie, les changements les plus fréquents étant le passage d'une forme inflammatoire à une forme sténosante ou fibrosante (27 % dans un délai médian de 5,5 ans) ou à une forme pénétrante (29,4 % dans un délai de 6 ans) [21]. Ce changement phénotypique semble être un phénomène relativement stable au cours du temps, 25 à 33 % des formes inflammatoires devenant sténosantes ou perforatives tous les 5 ans. Ce résultat, s'il était confirmé par une étude sur le pronostic à très long terme, implique que, avec un recul suffisant, toutes les MC évolueraient vers une forme sténosante ou pénétrante [21]. Cette hypothèse est à rapprocher des résultats obtenus par l'équipe de l'hôpital Rothschild qui a montré que le taux actuariel à 20 ans de formes inflammatoires, sténosantes et pénétrantes étaient respectivement de 12, 18 et 70 % [22].

Cette instabilité phénotypique de la MC est importante à prendre en compte dans les études de corrélation phénotype-génotype. Des études récentes ont montré de manière assez concordante que la présence de mutations du gène CARD15 était associée à un âge plus jeune au moment du diagnostic et à une localisation iléale de la MC [23][24][25] et à un profil de type fibrosant et sténosant [23], [25], [26], ce résultat n'étant pas retrouvé par Ahmad et al.[24].

L'histoire naturelle des formes fistulisantes de MC a fait l'objet de peu de travaux. Dans les 2 études de population [27], [28], l'incidence cumulée de fistules péri-anales était de 25 % environ après 20 ans de suivi. La survenue d'une fistule est un événement habituellement précoce dans l'histoire naturelle de la MC, puisque la fistule survient dans près de la moitié des cas dans le mois [27] ou les 6 mois [28] précédant ou suivant le diagnostic. Contrairement aux données des études thérapeutiques publiées basées sur des populations sélectionnées dans des centres de référence, la majorité (66 %) des patients n'a qu'un seul épisode de fistule [27].

Les études concernant l'histoire naturelle de la RCH sont moins nombreuses et généralement plus anciennes, en dehors des études concernant la survenue de cancer. Le risque d'extension des proctites en formes pancoliques est de 30 % à 12 ans et de 30 à 50 % pour les formes distales. Le plus souvent, la maladie évolue sur un mode intermittent, avec une alternance de poussée et de rémission [29]. La probabilité de survenue d'une poussée évolutive diminue avec le temps, passant de 50 % dans la première année après le diagnostic, à 10-15 % après 15 ans d'évolution. Parallèlement, le pourcentage de formes chroniques active diminue avec le temps, une majorité de ces patients est opérée.

Place de la chirurgie dans l'histoire naturelle

La place et le rôle de la chirurgie dans l'histoire naturelle des MICI sont particulièrement importantes à prendre en compte dans la MC, compte tenu du fait que, à la différence de la RCH, il n'est pas possible d'espérer “guérir” le malade par la chirurgie qui est associée à un risque élevé de récidive postopératoire.

Globalement, près de 70 à 80 % des malades atteints de MC seront opérés à un moment ou l'autre. Le recours à la chirurgie dans la MC varie considérablement selon les études en fonction du type de malades inclus, de la durée du suivi et de l'ancienneté de la publication. Parallèlement à l'amélioration de la prise en charge médicale, le recours à la chirurgie a diminué au cours de la poussée initiale, en revanche le pourcentage de malades opérés au cours des années ultérieures n'a pas diminué. Dans une étude de 507 malades atteints d'une forme colique pure, l'équipe de R Löfberg a noté une réduction du recours à une chirurgie majeure lors du diagnostic, de 1955 (24 %) à 1999 (14 %) [20]. Inversement, la probabilité d'avoir recours à une chirurgie majeure après un délai de 10 ans n'a pas changé pendant la même période (49 vs 47 %), ce risque étant accru (RR 1,7) dans les formes fistulisantes et réduit dans les formes coliques gauches (RR 0,6). Le risque cumulatif d'avoir une iléostomie définitive était respectivement de 16 %, 25 % et 38 % dans un délai de 5, 10 et 25 ans après le diagnostic [20].

La fréquence de la récidive postopératoire dépend du critère retenu pour définir la récidive : récidive endoscopique dépistée par une endoscopie systématique, récidive clinique ou récidive chirurgicale en ne prenant en compte que les malades réopérés. La récidive endoscopique est très fréquente, survenant dans plus de 50 % des cas à 3 mois et dans 70 à 90 % des cas à 10 ans. La sévérité de la récidive endoscopique est prédictive de la survenue d'une récidive clinique. Une récidive clinique survient dans 30 à 55 % des cas à 5 ans et 50 à 70 % des cas à 10 ans. La récidive “chirurgicale”, imposant une nouvelle intervention, est beaucoup moins fréquente survenant dans environ 30 % des cas à 5 ans et 40 % à 10 ans.

De très nombreux travaux ont essayé de rechercher des facteurs prédictifs de récidive postopératoire. Le rôle néfaste du tabac est parfaitement bien établi. Le taux de récidive clinique est plus élevé chez les fumeurs (64 %) que chez les ex-fumeurs (32 %) et les non-fumeurs (43 %), il en est de même pour le recours à une seconde intervention (25 % vs 11 et 9 %) [28]. Certaines études démontrent que le risque de récidive est plus élevé en cas d'intervention pour une forme perforante, mais ce résultat n'est pas trouvé dans d'autres études [30]. En revanche, en cas d'intervention pour une complication perforative, la récidive se fera selon le même phénotype évolutif. L'influence du siège des lésions et de la durée d'évolution sur le risque et le délai de la récidive reste également controversé. La corrélation entre la durée d'évolution préopératoire et le risque de récidive est selon les études positive ou négative. Les études de corrélation génotype-phénotype postopératoire ont montré que le risque de récidive après résection d'une sténose iléale n'est pas influencé par l'existence de mutations du gène CARD15 [24].

Risque de cancer et espérance de vie

Le risque de survenue de cancer a fait l'objet de très nombreuses études avec des résultats parfois contradictoires [31], [32]. Globalement, le risque de cancer est plus élevé au cours de la RCH que de la MC, mais il est similaire si on compare uniquement la MC colique à la RCH. Une méta-analyse récente a confirmé la réalité du risque de cancer colorectal associé à la RCH et en a précisé l'ampleur [33]. La probabilité cumulée de survenue d'un cancer est de 2 % après 10 ans d'évolution, 8 % après 20 ans et 18 % après 30 ans. L'incidence du cancer colorectal ne semble pas avoir augmenté chez les patients atteints de RCH au cours des dernières décennies. Le risque de cancer colorectal est significativement plus élevé chez les malades ayant une cholangite sclérosante associée à la RCH, sans que le mécanisme physiopathologique expliquant cette association ne soit connu [34]. De manière apparemment paradoxale, la méta-analyse de Eaden montre une corrélation positive entre le taux de colectomie et l'incidence du CCR sur RCH, alors qu'on aurait pu espérer qu'une approche plus chirurgicale de la maladie limiterait le risque de développement de CCR [33]. Ce résultat pourrait s'expliquer par, outre un biais de sélection, une politique de surveillance et de dépistage plus stricte et donc une découverte plus fréquente de cancer par les équipes qui ont l'attitude la plus radicalement chirurgicale [33]. La réduction du risque de cancer colorectal par la prescription de dérivés salicylés, démontrée dans certaines études, doit être confirmée par des études de cohorte ou mieux par des études prospectives.

L'espérance de vie des malades atteints de MC est selon les études soit normale, soit légèrement diminuée par rapport à celle d'une population témoin [8][32][35][36], alors que l'espérance de vie semble normale au cours de la RCH. Au cours de la MC, l'excès de mortalité est observé à la fois pendant les premières années d'évolution des formes sévères de MC et chez les sujets âgés ayant une MC ancienne. Dans le premier cas, la mortalité est liée aux complications infectieuses et postopératoires, alors que chez les sujets plus âgés, l'incidence accrue de cancer du côlon et du grêle explique la surmotalité. L'étude d'une cohorte danoise de 374 malades avec un recul moyen de 17 ans a montré que la surmortalié était observée préférentiellement chez les femmes âgées de plus de 50 ans ou avec une MC évoluant depuis plus de 20 ans [36]. Les décès non liés à la MC sont dus à des causes infectieuses ou digestives. De manière surprenante, il n'y a pas dans cette étude de surmortalité de cause respiratoire, alors que dans l'étude italienne menée à Florence, l'association opposée avec le tabac expliquait une augmentation d'un facteur 3 et une diminution d'un facteur 5 respectivement du risque de cancer du poumon chez les patients atteints de RCH et de MC [35].

Globalement, les malades atteints de MICI peuvent, malgré une qualité de vie altérée, mener une vie proche de la normale [14], même s'ils présentent une morbidité accrue, notamment sur le plan osseux avec une augmentation de 40 % de l'incidence des fractures [37].

En conclusion, des progrès importants ont été réalisés au cours des dernières années dans l'étude de l'épidémiologie et de l'histoire naturelle des MICI. Ces résultats ouvrent des perspectives prometteuses pour améliorer notre compréhension de la physiopathologie des MICI et la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques.

© Masson, Paris, 2003

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Figure 1. Incidence de la maladie de Crohn par âge et par sexe dans le nord-ouest de la France (adapté de réf. 3).

Figure 2. Incidence de la rectocolite hémorragique par âge et par sexe dans le nord-ouest de la France (adapté de réf. 3).

Figure 3. Évolution de l'incidence de la maladie de Crohn (adapté des références 3, 6 et 8).

Figure 4. Évolution de l'incidence de rectocolite hémorragique (adapté des références 3, 6 et 8).

Professeur Gilles Bommelaer

Coordinateur de l'étude du Puy-de-Dôme

Professeur Jean-François Bretagne

Coordinateur d'ABERMAD en Bretagne

Aucune recherche sur une maladie chronique ne peut être faite aujourd'hui sans données épidémiologique. Grâce à l'afa, en 1988 le premier registre consacré aux MICI, EPIMAD, a été ouvert dans le Nord-Pas-de-Calais, et en 1996 "MICI-MIDI" en région Midi-Pyrénées.

Des enquêtes épidémiologiques dans d'autres régions de France ont été également menées, en 1993 le Puy-de-Dôme^{(1) (}EPI-MICI), en 1994 en Bretagne⁽¹⁾ (ABERMAD). Précisons que la méthodologie adoptée dans ces différentes enquêtes a été celle d'EPIMAD. Indispensable en effet d'utiliser les mêmes procédés pour faire une comparaison valable!
Pour rendre l'épidémiologie plus accessible à nos lecteurs, nous avons eu l'idée de poser les huit mêmes questions au Professeur Gilles Bommelaer, coordinateur de l'étude du Puy-de-Dôme et ou Professeur Jean-François Bretagne, coordinateur d'ABERMAD en Bretagne.

¹ Ces deux études sont soutenues par le Laboratoire Ferring

Pourquoi s'intéresser à l'épidémiologie d'une maladie?

Gilles BOMMELAER : on s'intéresse à l'épidémiologie d'une maladie avant tout pour mieux connaître cette maladie - mieux la connaître, c'est savoir quelles populations sont touchées, avec quelle fréquence, à quel âge, si la répartition selon les sexes se fait de manière équitable - mais aussi pour mieux connaître l'histoire naturelle de cette maladie, son évolution dans le temps, les principaux événements qui émaillent son cours évolutif. Ceci c'est l'épidémiologie descriptive.
L'épidémiologie analytique vise à aller un petit peu plus loin et à essayer de dégager, à partir d'une observation des modes de vie des populations concernées, des hypothèses sur les causes de cette maladie.

Jean-François BRETAGNE : depuis plusieurs années, l'épidémiologie est devenue un outil de compréhension des maladies chroniques. En effet, l'épidémiologie descriptive permet de disposer de données sur la fréquence d'une maladie dans une population et les variations de cette fréquence en fonction de l'âge et du temps.
L'épidémiologie cherche de plus à identifier les facteurs potentiels qui contribuent au développement de ces maladies chroniques, ainsi que les groupes de sujets plus disposés que d'autres à ces facteurs de risque. Lorsque, comme c'est le cas pour les MICI, ces maladies ne sont pas réparties de façon équivalente dans toutes les populations à travers le monde, cela constitue une excellente opportunité pour faire des déductions de causalité en corrélant facteurs de risque et de variabilité de la maladie, et ainsi concevoir des enquêtes à visées étiologiques.

Qu'est-ce que l'incidence et la prévalence d'une maladie?

G. B. : l'incidence d'une maladie représente le nombre de sujets nouvellement atteints par année. La prévalence représente le nombre de sujets porteurs de la maladie pendant la durée d'observation retenue. Pour une maladie chronique, la prévalence est donc nécessairement beaucoup plus importante que l'incidence.
J.-F. B. : L'incidence est le nombre de nouveaux cas d'une maladie, au cours d'une période donnée, dans la population étudiée.
La prévalence est le nombre de sujets porteurs d'une maladie (cas nouveaux et anciens), à un temps donné, dans la population étudiée.

On dit que la France est en retard en matière d'épidémiologie. Cela est-il vrai pour les MICI?

G. B. : il est vrai que la médecine libérale, telle qu'elle est pratiquée en France, laisse encore beaucoup de liberté au patient, notamment dans le choix de son médecin et s'oppose ainsi à un recueil systématique des données concernant une maladie par le corps médical. En matière de MICI ,cependant, plusieurs études épidémiologiques bien conduites, notamment celle réalisée dans le Nord-Pas-de-Calais, ont permis depuis peu de rattraper largement le retard qu'avait pris la France dans ce domaine.
J.-F. B. : tout à fait. En France, le premier registre consacré aux MICI a été celui du Nord-Pas-de-Calais ouvert en 1988. Les enquêtes dans les autres régions françaises sont encore plus récentes : Charente-Aquitaine (1992), Puy-de-Dôme (1993), Bretagne (1994), Midi-Pyrénées (1996). Auparavant on ne disposait que de données hospitalières qui ne reflètent bien souvent que les patients les plus malades. Par comparaison, les premiers chiffres d'incidences de population ont été obtenus dans la plupart des pays d'Europe du Nord dès les années 60-70.

Pourquoi êtes-vous intéressé à l'épidémiologie des MICI dans le Puy-de-Dôme?

G. B. : deux idées ont présidé à cette étude. D'une part le sentiment mal défini mais persistant que nous voyions beaucoup de nouveaux cas de maladie de Crohn ou de recto-colite venir a l'hôpital, nous laissant penser que nous étions dans une région de forte incidence; d'autre part la structure du département du Puy-de-Dôme, situé au sud de la Loire, mais constitué par un département où les flux migratoires sont faibles, la population relativement faible (600 000 habitants) et le petit nombre de médecins spécialistes en gastro-entérologie, permettaient d'espérer un recueil exhaustif des patients atteints de MICI. De plus, sa situation au sud de la Loire, permettait, en appliquant les mêmes méthodes que celles développées dans la région Nord-Pas-de-Calais, d'espérer répondre, une fois pour toute, à l'existence ou non d'un gradient Nord-Sud dans la prévalence de ces maladies.

Pourquoi êtes-vous intéressé à l'épidémiologie des MICI en Bretagne?

J.-F. B. : la fréquence des MICI en Bretagne était inconnue et il apparaissait intéressant d'établir l'incidence et les caractéristiques de ces maladies dans cette région bien distincte du Nord-Pas-de-Calais et qui se prête bien à la réalisation d'études épidémiologiques en raison de son caractère bien limité sur un plan géographique, de la taille (2,8 millions d'habitants) et de la stabilité de sa population.

Quelle méthode avez-vous choisie pour votre enquête?

G. B. : nous avons choisi exactement la même méthode que celle employée dans le registre du Nord-Pas-de-Calais, c'est-à-dire le recueil des cas auprès des médecins spécialistes par un médecin enquêteur indépendant et la classification des nouveaux malades selon des critères scientifiques stricts, appréciés par deux praticiens indépendants.
J.-F. B. : afin de pouvoir comparer valablement les résultats du registre ABERMAD, c'est la méthodologie du registre des MICI la de la région Nord-Ouest (EPIMAD) qui a été adoptée. L'ensemble des gastro-entérologues libéraux et hospitaliers de Bretagne ont donc déclaré, à partir du 1er janvier 1994, tous les nouveaux cas compatibles avec une MICI, qui ont été ensuite expertisés selon les mêmes critères diagnostiques. Seuls les cas certains et probables de maladie de Crohn et de recto-colite hémorragique ont été retenus pour le calcul des incidences.

Quels sont les résultats actuels?

G. B. : nous disposons maintenant d'informations sur 4 années pleines de recueil, à savoir les années 1993, 1994, 1995 et 1996.
L'incidence de la maladie de Crohn dans notre département est de 6,6 pour 100 000 habitants et par an, ce qui place le Puy-de-Dôme comme une région d'incidence élevée en matière de maladie de Crohn.
En ce qui concerne la recto-colite hémorragique, l'incidence est plus faible, 2,6 pour 100 000 habitants.
J.-F. B. :
Nombre de cas déclarés :
Au cours des deux premières années de fonctionnement (1994-1995), 657 cas ont été déclarés au registre ABERMAD, correspondant à 205 maladies de Crohn (MC) (31 %), 165 recto-colite hémorragiques (RCH) (25%) dont 75 rectites ulcérées (46% des RCH), 42 colites chroniques inclassables (7%) et 245 colites aiguës dont l'évolution était inférieure à six semaines (37%).

Incidences :
L'incidence de la maladie de Crohn est de 2,8 pour 100 000 habitants, comparable dans les quatre départements bretons.
L'incidence de la RCH est de 2,7 pour 100 000 habitants, très variable d'un département à l'autre (Figure 1).
Ces chiffres d'incidences sont actuellement sous-estimés par la non prise en compte des cas possibles de MC et de RCH (incidences « corrigées » en incluant l'ensemble des cas : MC = 3,6, RCH = 2,9). De même, un grand nombre de colites aiguës correspondent à d'authentiques MICI que seul un suivi évolutif permettra de confirmer.

Distribution selon l'âge et le sexe :
L'âge médian au moment du diagnostic est de 27 ans pour la MC (6 à 83 ans) et de 36 ans pour la RCH (4 à 83 ans) (Figure 2).
Il existe une prédominance masculine nette pour la RCH (sex ratio femme/homme = 0,5), alors que pour la maladie de Crohn, une prédominance féminine n'est retrouvée que dans la tranche d'âge 20-39 ans (sex ratio femme/homme = 0,9).

Délai diagnostique :
Le délai médian entre les premiers symptômes et le diagnostic de MC ou de RCH est de 3 mois.
Seulement 12% des RCH et 35% des maladies de Crohn ont été diagnostiquées à l'hôpital.

Topographie lésionnelle :
La moitié des patients présentant une maladie de Crohn ont une atteinte à la fois du grêle et du côlon. L'iléon est atteint chez deux-tiers des patients et 9% présentent des lésions ano-périnéales.
Parmi les patients porteurs d'une RCH, 46 % ont une rectite, 30% une colite gauche et 18% une pancolite.

Ces résultats sont-ils différents de ceux observés ailleurs en France et dans le monde?

G. B. : Ces résultats ont une triple originalité :

• par rapport à la situation française, ils font du Puy-de-Dôme une région de forte incidence de la maladie de Crohn, supérieure a celle relevée dans le Nord-Pas-de-Calais (6,6 contre 4,9),
• ils font également du Puy-de-Dôme une région de forte incidence mondiale puisque parmi les résultats jusqu'alors publies, seule l'Ecosse avec 9,8 dépasse l'incidence du Puy-de-Dôme (cf. tableau 1),
• conformément a ce qui avait été observe dans le Nord-Pas-de-Calais, ils montrent une originalité française, à savoir l'incidence plus forte de la maladie de Crohn que celle de la recto-colite hémorragique.
  

J.-F. B. : l'incidence de la RCH apparaît similaire à celle observée dans la région Nord-Ouest (3,2), l'incidence de la maladie de Crohn apparaît presque deux fois plus faible (4,9). L'incidence de la RCH en Bretagne est beaucoup plus faible que celle observée dans les pays scandinaves (par exemple, en Norvège :13,6) et l'incidence de la maladie de Crohn apparaît plus importante que celle enregistrée dans les pays du sud de l'Europe (par exemple, Grèce : 0,3; Espagne: 0,9; Yougoslavie: 0,7).

La répartition des MICI selon l'âge et le sexe est très proche de celle observée par le registre EPIMAD.

Ces résultats sont-ils en faveur d'un gradient Nord-Sud?

G. B. : enfin, ces résultats démontrent que dans notre pays il n'existe pas de gradient Nord-Sud d'incidence des MICI, puisque nos chiffres d'incidence ne sont pas inférieurs et plutôt supérieurs aux chiffres relevés en Nord-Pas-de-Calais.
J.-F. B. : ces résultats pourraient suggérer un gradient Nord-Sud pour la seule maladie de Crohn.

Lettre de l'afa n°9 - Juin 1997