Est - ce que la composition de notre alimentation est impliquée dans le développement des MICI ?

Les différentes études réalisées jusqu’à présent sont des études rétrospectives dont l’interprétation peut être biaisée. Une étude prospective a été menée par une équipe parisienne chez des femmes françaises d’âge moyen (40-65 ans) afin d’évaluer le rôle des macronutriments (graisse, sucre et protéines) dans l’étiologie des MICI(1).

Cette étude est basée sur un questionnaire validé de consommation alimentaire recouvrant 208 aliments et boissons, complété par un recueil de photographies afin d’évaluer les proportions consommées.

Les résultats de cette étude montrent une association entre la consommation excessive de protéines totales et en particulier de protéines animales (incluant la viande et le poisson) et le risque de développer une MICI. En revanche, aucune association n’a été démontrée avec la consommation de lipides totaux ou de sucres.

Ce travail a également permis d’observer que la consommation de protéines est modérée à élevée chez 90% des femmes interrogées (consommation supérieure à la quantité quotidienne recommandée par l’AFSSA). Les auteurs concluent, en accord avec d’autres études publiées qu’une diminution de l’apport protéique pourrait réduire l’incidence et l’activité des MICI. Une étude prospective randomisée sera nécessaire afin de confirmer cette hypothèse.

Références :

1.Jantchou, P., S. Morois, F. Clavel-Chapelon, M.C. Boutron-Ruault, and F. Carbonnel. Animal Protein Intake and Risk of Inflammatory Bowel Disease: The E3N Prospective Study. Am J Gastroenterol

paru en mai 2010

Source : The American Journal of Gastroenterology

vu sur Digestciences

Un gène, un virus, une infection: le trio infernal qui déclenche la maladie?

L'interaction entre des gènes et l'environnement est à l'origine de nombreuses maladies. Des chercheurs révèlent en détail la combinaison de trois facteurs qui pourrait expliquer les origines de la maladie de Crohn.

Pour expliquer la maladie de Crohn, une affection auto-immune du tube digestif, les soupçons se portent depuis quelque temps déjà sur une complicité entre un facteur génétique et un élément extérieur. Grâce à des travaux menés sur des souris, des chercheurs pensent mieux comprendre les mécanismes de déclenchement de la maladie de Crohn. C’est une partie à trois joueurs que décrivent le virologue Herbert Virgin et l’immunologiste Thaddeus Stappenbeck: une mutation génétique, un virus, un problème gastrique.

Plus de 50.000 personnes souffrent en France de la maladie de Crohn, qui se manifeste par des douleurs abdominales, des diarrhées, des infections. Dans les cas graves l’ablation d’une partie de l’intestin est nécessaire.

La mutation seule ne suffit pas

Une mutation sur le gène ATG16L1 est associée à la maladie. Cependant la mutation est beaucoup plus commune que la maladie elle-même. D’autres facteurs sont donc en cause.

En travaillant avec des souris génétiquement modifiées porteuses de la mutation ATG16L1, l’équipe de Stappenbeck et Virgin (Washington University School of Medicine, St Louis, E-U) a observé un dysfonctionnement de certaines cellules de leur intestin grêle. Il s’agit des cellules de Paneth, qui aide à réguler les communautés microbiennes de la paroi intestinale. Des symptômes similaires sont observés chez les patients atteints de la maladie de Crohn.

Étonnamment, lorsque les chercheurs ont élevé ces souris mutantes dans un milieu aseptisé, leurs cellules de Paneth se sont avérées normales. Ce n’est que lorsque ces souris étaient infectées par un norovirus que les dysfonctionnements sont apparus. La mutation seule ne suffit donc pas : la présence du virus est nécessaire.

Une souche virale bien particulière

Les chercheurs soulignent qu’une seule des souches de norovirus testées a provoqué ces changements cellulaires. Or un test de détection classique pratiqué lors d’une infection virale ne permet pas de faire la différence entre des souches si proches, soulignent les auteurs des recherches dans la revue Cell.

Troisième étape: une infection gastrique a été imitée chez ces souris mutantes et infectées par le virus, en injectant un produit toxique pour l’intestin. Après cet incident, les souris ont souffert d’une inflammation comparable à celle déclenchée par la maladie de Crohn.

Traitement antibiotique

Un traitement par antibiotiques a permis de supprimer les communautés microbiennes qui provoquaient l’inflammation et de soulager les souris, rapportent Stappenbeck et Virgin. Cependant, sans la découverte presque accidentelle du rôle du norovirus, seules les bactéries intestinales indésirables auraient été incriminées, alors que leur prolifération était une conséquence de l’infection virale.

Chez l’humain les norovirus sont une cause fréquente de gastro-entérite. Rien ne dit pour l’instant qu’ils sont impliqués dans la maladie de Crohn, précisent les chercheurs. D’autres virus peuvent être en cause, de même que plusieurs mutations génétiques influencent le développement de la maladie. Ces travaux permettent cependant de mieux comprendre les mécanismes à l’œuvre –afin de les contrecarrer.

Cécile Dumas

Sciences et Avenir- juin 2010

Voir l'article sur Sciences et Avenir.fr

Syndrome de l'intestin irritable: une maladie inflammatoire ? Un article du Dr Thierry Piche parus dans les cahiers de la Nutrition en avril 2010.

A télécharger ici :  TFI et inflammation (685.23 KB)

 A télécharger :  Antigène, barrière intestinale et immunité (1.45 MB)

 Dernier article paru dans les cahiers de la Nutrition et de la diététique.

Avril 2010

Depuis 2008, le projet METAHIT (METAgenomics of the Human Intestinal Tract) [1] a pour objectif de caractériser les gènes et les fonctions des microbes de notre flore intestinale, ainsi que de comprendre leurs impacts sur notre santé.

Financé par l'UE, ce projet d'une durée de quatre ans rassemble des scientifiques provenant de Chine, du Danemark, de France, d'Allemagne, d'Italie, des Pays-Bas, du Royaume-Uni et d'Espagne. Côté espagnol, il s'agit de scientifiques de l'institut de recherche de l'hôpital universitaire Vall d'Hebron (Barcelone) [2]. Le premier résultat majeur de ce projet a donné lieu le mois dernier à une publication dans la prestigieuse revue " Nature " [3].

Dans cet article, les scientifiques détaillent les résultats du séquençage des microbes [4] de la flore intestinale de 124 adultes danois et espagnols présentant un poids normal ou, au contraire, souffrant de surpoids, d'obésité ou de maladies chroniques de l'intestin (colite ulcéreuse ou maladie de Crohn). A partir de fèces, quelques 576,7 milliards de bases azotées (constituants de l'ADN et de l'ARN) ont été séquencées, l'équivalent d'environ 3,3 millions de gènes, soit 150 fois le génome humain !

La plupart des espèces de microbes (99%) qui ont été trouvées sont des bactéries : 1 150 espèces ont été identifiées dont beaucoup étaient inconnues jusqu'alors. Et en général, les gènes séquencés sont des gènes nécessaires aux bactéries pour l'utilisation des glucides complexes, la synthèse des vitamines et acides aminés, ainsi que la survie dans l'environnement difficile que sont les intestins (faible quantité d'oxygène et Ph très variable).

La symbiose entre l'homme et la flore intestinale est particulièrement importante pour la physiologie humaine, comme par exemple la réponse immunitaire, le métabolisme des graisses ou la production de nouveaux vaisseaux sanguins. C'est la raison pour laquelle il a été remarqué une relation entre l'état de la flore intestinale et certaines maladies chroniques de l'intestin. La flore intestinale est composée d'un groupe de microbes commun à tous les individus, ainsi qu'un groupe propre à chacun. Les chercheurs espèrent que ce second groupe leur permettra de comprendre pourquoi certaines personnes souffrent de maladies intestinales ou ont une tendance à l'obésité.

Références :

1. Site Web du projet METAHIT
2. Francisco Guarner - Institut de Recerca Hospital Universitari Vall d'Hebron - Passeig Vall d'Hebron, 119-129 - 08035 Barcelone - Tél: +34 932 746 282 - Email: fguarner@vhebron.net
3. "A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing"- Qin et al, Nature.2010 Mar 4; 464(7285):59-65.
4. Les microbes, ou micro-organismes, sont des organismes vivants microscopiques représentés par diverses formes de vies dont les bactéries, les champignons, les archéobactéries, et les protistes ; des plantes microscopiques (appelées algues vertes) ; et des animaux tel que le plancton, le planaire et l'amibe. Certains microbiologistes incluent les virus mais d'autres ne les considèrent pas comme des êtres vivants.

(Par Anne-Laure Fize, Chargée de mission - BE Espagne numéro 93 (29/04/2010) - Ambassade de France en Espagne / ADIT)

Les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), terme qui regroupe schématiquement maladie de Crohn et rectocolite hémorragique, s’accompagnent d’un risque accru d’événements thrombo-emboliques veineux (ETEV) lors des poussées. De ce fait il est habituel de prescrire une thrombo-prophylaxie lors des hospitalisations pour MICI. Cependant l’importance de ce risque est mal évaluée et l’on ne sait pas si la fréquence des ETEV est également élevée en dehors des périodes d’hospitalisation.
Pour préciser le phénomène, une vaste étude de cohorte a été conduite au Royaume Uni. Au total, 13 756 patients atteints d’une MICI et inclus entre novembre 1987 et juillet 2001 dans une base de données de recherche en médecine générale ont été comparés à 71 672 témoins appariés par l’âge le sexe et le médecin traitant.
Un risque multiplié par plus de 15 lors des poussées suivies en ambulatoire
Au cours d’une période de surveillance moyenne de 3,9 ans, 139 ETEV sont survenus chez les patients contre 165 chez les témoins soit une multiplication par 3,4 de la fréquence de la maladie thromboembolique veineuse en cas de MICI (p<0,0001). Le risque était particulièrement élevé lors des poussées (définies par la prescription de corticoïdes) avec une fréquence des ETEV multipliée par 8,4 (p<0,0001), mais restait significatif lors des phases d’activité chronique (multiplication de la fréquence par 6,5) ou même des rémissions (multiplication par 2,1).
Lorsque phase d’hospitalisation et période ambulatoire ont été comparées, il est apparu que l’augmentation de fréquence des ETEV était plus importante en ambulatoire (multiplication par 4,3) qu’en hospitalisation (multiplication par 2,1), le risque maximum par rapport aux témoins étant retrouvé lors des poussées traitées en ambulatoire (multiplication de la fréquence des ETEV par 15,8 ; p<0,0001). Ce risque moins élevé en apparence lors des hospitalisations s’explique peut-être par les thrombo-prophylaxies prescrites lors des phases hospitalières de la maladie.
Une étude de ce type a bien sûr de nombreuses limites, notamment car on manque de précisions sur l’état clinique des patients (pas d’indice d’activité des maladies), qu’une tendance à plus souvent diagnostiquer des ETEV lors des poussés est possible et que l’on ne sait rien des prophylaxies prescrites.  
Cependant, il semble que le risque thrombo-embolique veineux des MICI soit bien confirmé par ce travail. Il apparaît corrélé à l’activité de la maladie mais il subsiste même en phase chronique ou lors des rémissions. Par comparaison avec d’autres types de populations à risque, la fréquence des ETEV est apparue plus élevée lors des poussées de MICI traitées en ambulatoire que lors d’une grossesse ou du post-partum et équivalente à celle observée chez des patients atteints de cancer.
Selon les auteurs, pour limiter ce risque, des stratégies de prophylaxie pourraient être mise en place non seulement lors des hospitalisations, comme c’est souvent déjà le cas, mais aussi en cas de poussées sévères (car traitées par corticoïdes) prises en charge en ambulatoire. Cette prévention pourrait être basée sur des mesures physiques (bas de contention), des héparines de bas poids moléculaire ou sur les nouveaux anticoagulants actifs per os.

Dr Céline Dupin

Grainge M et coll. : Venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease : a cohort study.

Lancet 2010 ;
Publication avancée en ligne le 9 février 2010 (DOI :10.1016/S0140-6736(09)61963-2).

Récemment paru dans Gastroentérologie pratique (Déc 2009).

Depuis une dizaine d'années, l'arsenal thérapeutique des MICI a été enrichi par l'arrivée d'anticorps anti TNF alpha. Ces traitements permettent non seulement d'obtenir une réponse clinique rapide, mais aussi une cicatrisation endoscopique des lésions. L'intérêt de cicatriser les lésions muqueuses semble devenir un enjeu d'avenir dans la prise en charge des MICI, laissant entrevoir la possibilité d'inverser durablement le cours évolutif de la maladie.

Une mise au point extrêmement bien faite à télécharger :  Article cicatrisation muqueuse (1.02 MB)

Le cancer colorectal est une complication grave et redoutée des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), en particulier de la rectocolite hémorragique, dont le lien est maintenant clairement établi. Plusieurs études ayant suggéré que l’utilisation des 5-ASA était associée à une réduction du risque de cancer, les sociétés savantes françaises, européennes et américaines recommandent l’administration de 5-ASA à tous les patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH).
Le cancer colorectal est le 2e cancer en termes de mortalité en France avec environ 37 000 nouveaux cas et 17 000 décès par an. Malgré les progrès du dépistage et de la prise en charge, son pronostic reste sombre avec 57 % de survie à 5 ans. C’est en 1925 que Crohn et Rosenberg publient la première observation d’un cas de cancer colorectal (CCR) survenant chez un patient atteint de RCH. D’autres suivront jusqu’à ce que le lien entre RCH et CCR soit indubitablement établi.
Des facteurs de risque bien définis
Plusieurs facteurs indépendants agissent sur le risque de transformation maligne. L’ancienneté de la maladie et l’étendue de l’inflammation de la muqueuse intestinale sont les 2 principaux facteurs de risque de survenue d’un CCR en cas de RCH. Le risque commence à augmenter à partir de 8 à 10 ans d’évolution de la maladie. L’estimation du risque cumulé est de 2 % à 10 ans, 8 % à 20 ans et 18 % à 30 ans.
Par ailleurs, un consensus général atteste du fait que le risque est d’autant plus élevé que l’atteinte est diffuse et ancienne. Les patients qui n’ont qu’une atteinte rectale ont un risque de développer un CCR identique à la population générale, ceux dont l’atteinte est localisée au colon gauche ont un risque 2,8 fois plus élevé, et ceux qui ont une atteinte colique généralisée ont un risque 14 fois plus important. La prévalence globale du CCR chez les patients atteints de RCH est de 3,7 %, mais quand on se limite à la population dont l’atteinte colique est étendue, la prévalence est alors de 5,4 %.
Ces considérations avaient amené certains chirurgiens à proposer des colectomies prophylactiques aux patients présentant une RCH diffuse évoluant depuis plus de 10 ans.
D’autres facteurs de risque entrent en jeu à des degrés divers. Les patients présentant une cholangite sclérosante associée à une RCH sont d’emblée à risque de développer une dysplasie ou un CCR. Or, 5 % des sujets atteints de RCH ont une cholangite sclérosante. Pour ces raisons, ces patients doivent être inclus dans un programme de surveillance coloscopique au regard de l’ancienneté de la RCH. Les patients présentant une cholangite sclérosante sans maladie inflammatoire intestinale, même s’ils sont asymptomatiques, doivent subir une coloscopie totale avec de nombreuses biopsies étagées même si aucune anomalie endoscopique n’est décelée. Des antécédents familiaux de CCR représentent un risque additionnel de cancer chez les patients RCH ainsi que la sévérité de l’inflammation intestinale et l’âge précoce, avant 20 ans, de début de la maladie inflammatoire.
Une surveillance codifiée
Les stratégies de prévention reposent sur les coloscopies à intervalles réguliers, la détection d’une dysplasie par biopsies de la muqueuse intestinale, et la colectomie en cas de biopsies positives. Cette stratégie a ses limites vu la difficulté de détecter certaines lésions dysplasiques qui peuvent rapidement subir une transformation maligne entre 2 examens de surveillance. Enfin cette stratégie ne réduit pas le potentiel néoplasique inhérent à la pathologie inflammatoire puisque la réduction cancéreuse est obtenue par colectomie quand la dysplasie est détectée. Cependant cette stratégie de surveillance par coloscopies répétées à intervalles définis en fonction du degré du risque a permis d’éviter les colectomies prophylactiques. Les patients ne suivant pas ce dépistage se voient découvrir des néoplasies coliques plus avancées.
Il semble que ces dernières années le risque de CCR a amorcé une décroissance, sans que l’on en connaisse les raisons exactes. L’instauration d’un traitement d’entretien, la surveillance coloscopique régulière, et des indications de colectomie plus judicieuses, ont probablement joué un rôle dans cette amélioration.
Traitement préventif par 5-ASA
Il n’existe pas de traitement médical curatif de la RCH mais les traitements actuels permettent un contrôle durable de la maladie et une qualité de vie satisfaisante. Le traitement de première ligne des poussées de RCH minimes ou modérées fait appel aux dérivés 5-ASA. La plupart des malades tirent également un bénéfice d’un traitement d’entretien continu et prolongé par 5-ASA qui maintient les périodes de rémission et donc diminue la fréquence des rechutes, d’où l’importance d’une bonne observance du traitement. Celle-ci est d’autant plus importante que le traitement doit être poursuivi la vie durant, même pendant les périodes de rémission, ce qui peut avoir un impact sur la qualité de vie.
 
Encadré
Les autorités sanitaires françaises ont pris acte de la décision des sociétés savantes européennes et américaines, et le laboratoire Ferring a reçu l'autorisation d'intégrer cette nouvelle propriété pharmacodynamique dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des formes orales de Pentasa® depuis septembre 2009.
Pentasa® est un 5-ASA qui possède une galénique spécifique. Ses microgranulés, qu'ils soient issus des sachets ou des comprimés, libèrent progressivement la mésalazine au cours du transit intestinal pour agir sur les sites iléal et colique. Le 5-ASA diffuse à travers la membrane d’éthylcellulose des microgranulés de Pentasa® sur toute la longueur de l'intestin. Ainsi, environ 75% des microgranulés  de Pentasa® passent dans le côlon. Cette libération est indépendante du temps de transit, et du pH intraluminal souvent abaissé chez les patients atteints d'une MICI.
On sait par ailleurs que plus le 5-ASA reste dans la lumière intestinale, plus il est acétylé. Or l'activité d'un 5-ASA est corrélée à son acétylation, l'acétyl 5-ASA est considéré comme un marqueur d'activité des traitements par 5-ASA. Ainsi après administration de Pentasa®, la forte concentration fécale des 24 heures d'acétyl-5-ASA est le témoin de son activité importante.

Par ailleurs, plusieurs études ont suggéré que les 5-ASA avaient un rôle dans la réduction du risque de CCR. Velayos et coll. ont réalisé une méta-analyse sur 1 932 sujets atteints de RCH (3 études de cohorte, 6 études cas-contrôle) dont 334 cas de CCR et 140 cas de dysplasie. Les critères de sélection des études étaient :
- une exposition aux 5-ASA clairement évaluée
- les cas de CCR et dysplasie rapportés
- odds ratio (OD) et risque relatif (RR) rapportés ou les données pour les calculer
Les résultats poolés suggèrent que l’utilisation de 5-ASA dans la RCH est associée à une réduction de risque de CCR (OR=0,51 ; intervalle de confiance à 95 % [IC95] de 0,37 à 0,69). Le bénéfice apparaît avec une utilisation régulière de mésalamine. L’utilisation au long cours des 5-ASA a une action préventive. Bien que le mécanisme de cette prévention ne soit pas connu, on sait que l’inflammation chronique est l’élément qui déclenche la séquence dysplasie-cancer. Les 5-ASA réduisent ce processus en diminuant le turn-over cellulaire dû à l’inflammation et en accentuant l’apoptose par les voies COX-dépendantes (inflammatoires) et COX-indépendantes (non inflammatoires). Les 5-ASA ont également des propriétés antiradicalaires et anti-oxydantes qui réduisent le stress oxydatif et l’instabilité microsatellitaire, étape précoce importante du développement néoplasique.
Considérant ces résultats et la bonne tolérance de la mésalazine, les sociétés savantes ont abouti au consensus que tous les patients atteints de RCH devaient pouvoir profiter de ce traitement, hormis ceux ayant des contre-indications.
Cependant, des études complémentaires restent nécessaires afin de répondre à des questions importantes qui permettront de déterminer l’utilisation optimale des 5-ASA dans la prévention de la néoplasie colorectale,  telles que :
- Quel est le mécanisme de l’effet chimiopréventif des 5-ASA dans les différents groupes à risque ?
- A quel moment initier la thérapie ?
- Quelles sont les doses, la durée et la fréquence d’administration optimales pour obtenir un effet anti-tumoral ?
- Combien de temps persiste l’effet après arrêt du traitement ?
Les données à disposition aujourd’hui et les avis des sociétés savantes et des autorités de santé ont permis au Laboratoire Ferring d’obtenir des Autorités de Santé une modification des propriétés pharmacodynamiques du Résumé des Caractéristiques Produit des formes orales de Pentasa® (voir encadré), dans lesquelles est mentionnée la réduction du risque de CCR chez les patients atteints de RCH prenant le produit de manière régulière.

Dr Reine Noël

Nugent SG et coll. Gut 2001 ; 48 : 571-577.
Velayos F et coll. Am J Gastroenterol 2005 ; 100 : 1345-1353.
Eaden JA et coll. Gut 2001; 48 : 526-535.
Livia Biancone et coll. ECCO 2008. Journal of Crohn's and Colitis 2008 ; 2 : 63–92.
HAS – Guide ALD 24 – rectocolite hémorragique – juin 2008.
De Vos M. et coll. Clin Pharmacokinet 2000 ; 39 : 85-97.
Wilding IR et coll. Aliment Pharmacol Ther 2000 ; 14: 163-169.
Sandborn WJ et coll. Aliment Pharmacol Ther 2003 ; 17 : 29-42.
Press AG et coll. Aliment Pharmacol Ther 1998 ; 12: 673-678.

Publié le 07/12/2009 

Lettre gastro du JIM du 17/12/09

Si l'incertitude diagnostique est sans conséquences au stade du traitement médical, elle est plus fâcheuse devant une colite étendue, lorsqu'une proctectomie est nécessaire, car l'anastomose iléo-anale, voie de guérison pour la rectocolite hémorragique, est contre-indiquée dans la maladie de Crohn ! Le bilan endoscopique doit donc être complet.

Télécharger l'article du concours médical de novembre 2009  Crohn_RCH_concours_medical11_09 (2.61 MB)

25% des patients atteints de la maladie de Crohn portent une mutation dans le gène NOD2, mais son mode d'action n'est pas connu. La dernière étude menée par le Dr Marcel Behr, de l'Université McGill, au Québec, lève partiellement le voile sur ce mécanisme.

Elle a été publiée le 9 juillet dans la revue Journal of Experimental Medicine. Le gène NOD2 définit un récepteur de notre système immunitaire qui, en temps normal, reconnait les bactéries et lance un signalde combat. Cette étude prouve que le récepteur NOD2 reconnait de façon préférentielle un peptide appelé N-glycolyl-MDP, qui se trouve uniquement dans une certaine famille de bactéries : les mycobactéries. Ainsi, lorsqu'une mycobactérie envahit le corps humain, elle provoque une réponse immunitaire immédiate et très forte par l'intermédiaire du récepteur NOD2. « Maintenant que nous connaissons mieux le rôle normal de NOD2, il est possible de faire l'hypothèse que sa mutation empêche de reconnaitre correctement les mycobactéries, » explique le Dr Behr. « Puisque les mycobactéries ne sont plus reconnues, elles ne sont pas combattues efficacement et peuvent infecter le corps de façon persistante. » Le lien entre la présence de mycobactéries et la maladie de Crohn était déjà connu des chercheurs, mais sans savoir si la présence des bactéries était une cause ou une conséquence de la maladie. Cette nouvelle découverte permet d'associer la prédisposition à la maladie de Crohn avec la mutation du gène NOD2 et la présence de mycobactéries : une association qui rapproche les chercheurs du mécanisme de développement de la pathologie. D'autres recherches seront nécessaires pour aboutir à une explication satisfaisante. Mais celles-ci ouvriront probablement aussi de nouvelles approches thérapeutiques pour combattre la maladie de Crohn.

Les mycobactéries sont des bactéries mal colorées par coloration de Gram et bien colorées par la coloration de Ziehl-Neelsen où elles apparaissent rouges sur fond bleu. Elles sont phylogénétiquement classées parmi les bactéries Gram-positives à haut GC %. Il s'agit d'un genre bactérien extrèmement polymorphe qui comporte des mycobactéries à croissance rapide (moins de 7 jours pour produire des colonies visibles), des mycobactéries à croissance lente (7-60 jours pour produire des colonies visibles) et une espèce non-cultivée en dehors des animaux, Mycobacterium leprae, agent de la lèpre. L'analyse basée sur la séquence du gène 16S ARNr permet de décrire les principaux groupes de mycobactéries. Egalement, le pouvoir pathogène va de la simple contamination jusqu'aux infections mortelles telles que la tuberculose due aux espèces du complexe Mycobacterium tuberculosis. De nombreuses espèces nouvelles ont été décrites depuis dix ans à partir de l'utilisation de nouvelles techniques moléculaires d'identification basées sur le séquençage de gènes appropriés. Certaines espèces sont responsables d'infections émergentes ayant l'eau comme source de contamination.

Source : "Sciences-et-Avenir"

La DDW reste avec l’UEGW une des grandes messes de la gastro-entérologie.

Cette année à Chicago la présence française était nettement plus réduite que les années passées notamment en ce qui concerne les libéraux. Parmi plus de 900 communications (de qualité inégale) concernant les MICI, 3 communications essentielles concernant l’incidence du cancer colorectal dans la cohorte CESAME, les résultats de l’essai SONIC à 50 semaines et ceux de l’essai EXTEND sur la cicatrisation muqueuse au cours de la maladie de Crohn avec l’adalumimab.

EPIDEMIOLOGIE DES MICI
Une gastroentérite à Salmonelle ou à Campylobacter pourrait favoriser l’apparition d’une MICI. C’est ce qu’évoquent H Nielsen et al. (Danemark) à partir d’une cohorte de plus de 13 000 patients dont 107 ont développé une MICI dans les 15 années de suivi vs 74 chez les 26 000 témoins soit un HR de 2,9 pour la période et de 1,9 dans la première année. Mais s’agit-il d’une cause ou est-ce le terrain qui favorise infection et MICI ?

L’élévation du taux d’acide arachidonique dans le tissu adipeux reflète la consommation de corps gras dans les 2 années précédentes. PS de Silva et al. (Norwich) montrent que, dans une cohorte de plus de 50 000 patients, les 34 patients qui ont développé une RCH durant le suivi (11 ans) avaient un taux initial d’acide arachidonique plus élevé dans le tissu adipeux que les témoins ce qui pourrait refaire surgir le rôle des graisses alimentaires comme facteur environnemental.

L’exposition au soleil pourrait-elle prévenir l’apparition des MICI ? C’est que se demandent F Carbonnel et al. (Paris) en comparant les cas de MICI enregistrées par l’assurance maladie et les doses d’UV médianes mensuelles obtenues auprès de la météo. L’incidence des MICI en France est plus importante dans les régions ayant un faible ensoleillement. Faut-il y voir un rôle d’une carence en vitamine D ?

V Chouraki et al. (Lille) ont montré à partir du registre EPIMAD que durant la période 1988-2005, l’incidence de la maladie de Crohn (MC) a augmenté de 20 % dans l’ensemble de la population du Nord-Est de la France mais que cette augmentation a été deux fois plus importante pour la tranche d’âge 0-19 ans. A noter également que la localisation de la MC se modifie avec une régression des formes coliques (de 27 % à 16 %) et une augmentation de l’incidence des localisations hautes et iléocoliques (de 8 à 16 %)

GROSSESSE ET MICI
J Coelho et al., à partir de 215 grossesses chez 204 femmes enregistrées dans la cohorte  française CESAME entre mai 2004 et octobre 2007, montrent qu’il n’y a aucune augmentation du risque de malformation congénitale sous thiopurines mais des augmentations non significatives des risques de prématurité et d'hypotrophie. Les auteurs n’excluent pas le rôle de la sévérité de la MICI pour expliquer ces dernières.
U Mahadevan et al., à partir une cohorte prospective de MICI réalisée par 30 centres américains regroupant 300 patientes traitées, montrent que l’utilisation d’immunosuppresseurs, contrairement aux anti-TNF, pourrait favoriser les accouchements prématurés par rapport aux patientes traitées par corticoïdes ou 5-ASA [OR : 4.3 (1.5, 12.5)] mais la puissance de l’étude reste insuffisante pour conclure de façon définitive.

IMAGERIE MICI
Les techniques d’imagerie ont fait l’objet de nombreuses communications. K Froeker et al. (Edmonton) ont insisté sur les risques d’irradiation liés aux explorations radiologiques au cours des MICI. Sachant qu’une dose cumulée supérieure à 75 milli-Sieverts (mSv) est susceptible d’augmenter la mortalité par cancer de 7,3 %, il est important de savoir qu’une radio de thorax est responsable d’une irradiation de 0,02 mSv, un ASP de 1 mSv, un transit du grêle de 3 mSv, un lavement baryté de 7 mSv, un scanner de 14,7 mSv. Ainsi le scanner est responsable de 76 % de l’irradiation au cours de la MC et de 68 % au cours de la RCH, 6 scanners sont suffisants pour mettre un patient dans une zone à haut risque.
C Trattenero et al. (Milan) ont évalué la valeur diagnostique de l’échographie et du scanner dans le diagnostic initial de MC. A partir d’une série de 24 suspicions de MC iléales les auteurs montrent que l’absence d’épaississement pariétal permet d’exclure le diagnostic de MC. Un épaississement pariétal supérieur à 4 mm à l’échographie rend le diagnostic de MC probable à 35 %, lorsqu’il s’associe à une augmentation du flux sanguin ou à une hypertrophie de la graisse mésentérique la probabilité passe à 65 %. Pour le scanner, l’épaississement pariétal rend le diagnostic de MC probable à 68 %, la présence d’une congestion des vasa recta ou un rehaussement pariétal fait passer cette probabilité de MC à 98 %.
N Pallotta et al. (Rome) en comparant les résultats de l’échographie et de la coloscopie chez 56 MC ayant subi une résection iléo-colique droite montrent que la sévérité des lésions endoscopiques est étroitement corrélée à l’épaississement pariétal noté à l’échographie et qu’une épaisseur pariétale supérieure à 3,5 mm est le témoin d’une récidive endoscopique.
F Lenze et al. (Luneburg) ont évalué la valeur respective du PetScan, de l’IRM et de l’échographie pour détecter et différencier sténoses inflammatoires et fibreuses chez 30 MC. Sur 43 sténoses détectées par endoscopie, le PetScan en a détecté 32, l’IRM 30, l’échographie 26. Mais ces 3 examens ont une mauvaise sensibilité pour détecter les sténoses rectales et duodénales. Par contre pour différencier une sténose fibreuse d’une sténose inflammatoire, l’échographie permet d’obtenir les meilleurs résultats. Ainsi les auteurs préconisent-ils l’utilisation en première intention de l’échographie. Lorsque celle-ci ne détecte pas la sténose, le PetScan peut être envisagé dans un second temps.

CANCER ET MICI.
Un des points forts de cette DDW a été la présentation par Ph Seksik (Paris) de l’incidence du cancer colorectal dans la cohorte CESAME. Entre 2004 et 2007, 36 cas incidents de CRC (Cancer ColoRectal) et 21 dysplasies de haut grade ont été observés dans cette cohorte composée de 19 486 MICI, soit un taux d’incidence (SIR) de 2. Si on ne considère que les patients ayant une colite étendue évoluant depuis plus de 10 ans, le SIR passe à 6,3. A noter surtout que les MICI ne recevant pas de traitement par thiopurines ont 3,5 plus de risque de développer une néoplasie. Signalons toutefois l’absence d’information concernant les doses utilisée, et la durée de traitement par thiopurines ainsi que la prise concomitante éventuelle de 5-ASA.
Beaucoup de publications concernant la détection de la dysplasie. TA Ullman a rappelé que ce dépistage avait 2 objectifs : réduire la mortalité par CRC et le nombre de colectomies inutiles. La chromoendoscopie à l’indigo carmin ou au bleu de méthylène doit devenir systématique, le NBI et le FICE ne sont pas efficace dans la détection de la dysplasie au cours des MICI. Mais la chromoendoscopie nécessite une préparation impeccable, une réduction du péristaltisme, l’ensemble du côlon doit être coloré, permettant des biopsies ciblées.
FJ van de Broeck et al. (Amsterdam) considèrent que les biopsies systématiques sont inutiles en cas de côlon d’aspect normal. Elles gardent leur place en cas de côlon cicatriciel et de pseudopolypes et elles doivent être systématiques au pourtour de toute zone suspecte. Les biopsies ciblées ont une efficacité 3 à 5 fois supérieure aux biopsies systématiques.
J Katz et al. (New York) distinguent les patients à haut risque de dysplasie (antécédent de dysplasie, d’adénome ou ayant une cholangite) des patients à faible risque. Ils montrent également la supériorité des biopsies ciblées chez les patients à faible risque. En comparant les résultats dans un groupe de 102 patients (50 à haut risque, 52 à faible risque), ils observent que quelque soit la technique utilisée (biopsies ciblées avec ou sans chromoendoscopie ou biopsies systématiques) le nombre de dysplasies détectées est plus élevé chez les patients à haut risque (13 vs 4). Les biopsies ciblées sans coloration ont permis la détection de 6 dysplasies dans le groupe à haut risque de 2 dans le groupe à faible risque,  les biopsies systématiques ont détecté 3 dysplasies dans le groupe à haut risque et aucune dans le groupe à faible risque, 4 des 6 dysplasies dans le groupe a faible risque n’ont été détectées que par les biopsies ciblées au cours de la chromoendoscopie. De là à dire qu’en cas de dépistage négatif chez un patient à faible risque l’intervalle entre 2 coloscopies peut être augmenté il n’y a qu’un pas que TA Ullman (New York) franchit : coloscopie annuelle en cas de haut risque, tous les 5 ans en cas de faible risque.

TRAITEMENT DE LA MALADIE DE CROHN
Les résultats attendus des essais SONIC et EXTEND ont été rapportés au cours de la late breaking session.
Lors de L’UEGW de Vienne et des JPHOD, JF Colombel avait présenté les résultats à semaine 23 de SONIC, essai multicentrique portant sur 508 MC modérées à sévères naïfs d’immunosuppresseurs ou d’infliximab (IFX). WJ Sandborn et al. ont rapporté au cours de la DDW, les résultats à semaine 50 qui sont comparables avec, en ITT, une rémission sans corticoïdes chez 46,2 % des MC sous IFX + AZA, 34,9 % des MC sous IFX et 24,1 % des MC sous AZA. Le taux d’infection a été comparable dans les 3 groupes. A noter que chez les patients ayant à l’inclusion une CRP > 8 mg/l et des lésions endoscopiques, un taux de rémission de 50 % pour l’association IFX + AZA vs 41,5 % et 22,7 % pour les MC traitées respectivement par IFX seul et AZA seul. Les auteurs pensent que la supériorité de l’association est plus due à un effet additif qu’à une réduction de l’immunogénicité.
Les premiers résultats de l’essai EXTEND, visant à évaluer l’efficacité de l’adalumimab (ADA) sur la cicatrisation muqueuse au cours de la MC ont été rapporté par P Rutgeerts. Sur 129 MC inclus, une cicatrisation muqueuse complète est obtenue à semaine 12 chez 28 % des MC ayant reçu après l’induction un traitement d’entretien par 80 mg d’ADA toutes les 2 semaines et qu’elle se maintient à semaine 52 chez 24 % des patients contre respectivement 13 % et 0 % de ceux qui n’ont reçu que le traitement d’induction. Le taux élevé de cicatrisation muqueuse à S12 chez les patients qui n’ont reçu que le traitement d’induction s’explique pour P Rutgeerts par un effet prolongé du traitement d’induction. L’amélioration endoscopique a également été évaluée sur le CDEIS qui est inférieur à 4 chez 25 % des MC ayant un traitement d’entretien contre 2 % de celles n’ayant reçu que le traitement d’induction.
DT Rubin et al. (Chicago) ont analysé rétrospectivement les résultats des stratégies Step-Up et Top-Down. A partir de 3636 MC ayant reçu des anti-TNF, ils montrent que les MC ayant bénéficié de la méthode du Top-Down ont nécessité des doses moins élevées, ont moins souvent eu besoin de changer d’anti-TNF, ont été moins souvent opérés que ceux qui ont été traités par la méthode du Step-Up. Autant de raisons qui incitent à déterminer rapidement les facteurs prédictifs de sévérité qui justifieraient un traitement par anti-TNF d’emblée.
E Louis et al. ont rapporté l’essai STORI du GETAID déjà présenté à l’UEGW de Vienne et aux dernières JHOD, essai évaluant les résultats de l’arrêt de l’IFX chez les MC en rémission stable sans corticoïdes depuis un an avec l’association IFX AZA. À un an, 57 % des MC restent en rémission. En cas de rechute, la reprise de l’IFX est efficace. Un sous-groupe de patients à fort risque de rechute a pu être identifié : tabagisme, hémoglobine < 14,5 g/l, persistance de lésions endoscopiques et CRP ultra sensible  > 2,5.

RCH
Peu de nouveauté en ce qui concerne la RCH.
J Sauk et al. (New York) ont évalué les résultats d’un traitement par ciclosporine (CSA) chez 287 RCH. Une colectomie au cours de l’hospitalisation a été nécessaire dans 15,3 % des cas. Les facteurs prédictifs de colectomie sont l’absence de traitement par thiopurine, une albuminémie < 30g. Les mêmes auteurs ont rapporté que chez 32 RCH ayant subi un re-traitement par CSA, à un an, 50 % ont pu éviter la colectomie.
Déjà rapporté lors des JFHOD, S Leblanc et al. ont rappelé l’étude du GETAID sur 86 colites inflammatoires sévères (71 RCH, 15 CI) n’ayant pas répondu à un traitement de 2ème ligne par CSA ou IFX et ayant reçu un traitement de 3ème ligne par IFX ou Cs. La probabilité de colectomie était de 39 % à 3 mois, de 59 % à un an et de 63 % à 3 ans (un seul décès par embolie pulmonaire dans les suites de la colectomie). Les auteurs pensent qu’un traitement de 3ème ligne peut être discuté, au cas par cas, dans les RCH sévères dans des centres experts.
Malgré les progrès de la prise en charge de la RCH le taux de colectomie ne diminue pas. Dans une étude rétrospective, E Slattery et al. (Dublin) montrent que depuis 20 ans si le taux de colectomie en urgence a régressé passant de 78 % à 20 %, le taux de colectomie pour inefficacité thérapeutique dans les 3 ans suivant le diagnostic reste de 20 % malgré une utilisation de plus en plus fréquente d’immunosuppresseurs.
Les multiples scores cliniques ou endoscopiques utilisés dans l’évaluation de l’activité de la RCH ont une mauvaise reproductibilité notent AJ Walsh et al. (Oxford) avec des discordances inter-observateurs qui peuvent atteindre 20 %. S Travis et al. ont évalué les différents items endoscopiques afin d’apprécier l’activité de la RCH (59 enregistrements interprétés par 30 spécialistes des MICI) Une bonne concordance inter-observateur, n’est observée que pour la vascularisation, la présence de mucopus, de sang, d’érosions et d’ulcérations, éléments qu’un groupe international va utiliser pour créer un nouveau score endoscopique reproductible.

Gilbert TUCAT
Membre de la Commission MICI du CREGG

Juin 2009

Hépato-Gastro. Volume 16, Numéro 2, 101-9, mars-avril 2009, Mini-revue

Résumé   

Auteur(s) : Jérôme Filippi, Xavier Hébuterne , Service de gastroentérologie et de nutrition, pôle digestif, hôpital de l’Archet-II, CHU de Nice, 06202 Nice cedex 03, France.

Résumé : Les maladies inflammatoires cryptogénétiques intestinales (MICI) touchent essentiellement une population jeune, ce qui amène les patients à fréquemment questionner leurs médecins sur les risques encourus pour la fertilité et le cours évolutif d’une grossesse. À l’heure actuelle, nous ne disposons pas d’une vaste étude prospective qui permettrait d’apporter des réponses définitives aux patients. Nous pouvons, toutefois, leur prodiguer quelques conseils. Il est très clair qu’une MICI ne contre-indique pas une grossesse, ce, d’autant que le risque de transmission de la maladie est très faible. Avant la conception, il est fondamental d’obtenir la rémission de la maladie digestive. D’un point de vue thérapeutique, seul le méthotrexate (MTX) devra être interrompu du fait du risque de tératogénicité. Les patientes sous azathioprine (AZA) et salazopyrine devront systématiquement bénéficier d’une supplémentation en acide folique. En cours de grossesse, une poussée de la maladie pourra être traitée par les dérivés du 5-ASA (jusqu’à 2 ou 3 g/j) ou par corticothérapie. Les formes sévères pourront justifier un traitement par infliximab. L’accouchement peut se dérouler par voie basse dans la plupart des cas. Une césarienne devra être effectuée en cas de manifestations anopérinéales actives et sévères, d’antécédents d’anastomose iléo-anale ou en cas de nécessité obstétricale. Dans le post-partum, il faut privilégier l’allaitement maternel autant que possible en l’absence de contre-indication médicamenteuse. Il ne semble pas que l’AZA et la 6-mercaptopurine (6-MP) soient retrouvés à des concentrations importantes dans le lait maternel.


ARTICLE

Auteur(s) : Jérôme Filippi, Xavier Hébuterne

Service de gastroentérologie et de nutrition, pôle digestif, hôpital de l’Archet-II, CHU de Nice, 06202 Nice cedex 03, France

Les MICI touchent en général une population jeune. Ainsi, les cliniciens sont souvent questionnés sur l’impact potentiel de ces maladies et de leurs traitements sur la fertilité, la grossesse et l’allaitement. Le but de cet article est d’apporter des éléments de réponse aux médecins qui prennent en charge une patiente atteinte de MICI et désireuse de grossesse.

Nous aborderons, successivement, le risque pour l’enfant de développer une MICI, la fertilité, les effets des MICI sur la grossesse et l’accouchement, les effets de la grossesse sur les MICI, le traitement médical, le traitement chirurgical et les examens complémentaires et enfin l’allaitement.
Risque pour l’enfant d’avoir une MICI
Un point essentiel dans l’abord avec le malade est souvent la discussion du risque pour la descendance. D’après les données de la littérature, il paraît raisonnable d’avancer un risque empirique d’un à quelques pour cent, même s’il existe d’authentiques familles de MICI. Il faut donc surtout rassurer les patients en leur disant que l’enfant à naître ne sera probablement jamais malade. L’abstention de grossesse et a fortiori l’interruption thérapeutique de grossesse ne sont donc pas justifiées pour ce motif. Dans le cas où les deux conjoints sont atteints de MICI, l’analyse de la descendance montre que leurs enfants sont très souvent atteints. Le risque est d’un demi à un tiers après 20 ans. Il s’agit le plus souvent d’une maladie de Crohn (MC), quelle que soit la maladie des parents [1]. Il conviendra d’aborder dans la discussion le caractère génétique de la MICI, surtout de la MC depuis la découverte du gène Card 15.
Fertilité
Fertilité masculine
La fertilité masculine ne semble pas affectée par la maladie. En revanche, certains traitements peuvent la modifier. La sulphasalazine est responsable d’oligospermie et affecte la morphologie et la motilité des spermatozoïdes. Cet effet indésirable est lié au noyau sulphapyridine de la molécule (qui n’a pas d’effet pharmacologique) ; il est totalement réversible à l’arrêt du traitement [2]. Une autre alternative serait d’avoir recours aux dérivés du 5-ASA, dépourvus de ce noyau sulphapyridine [3]. Les traitements immunosuppresseurs, tels que l’azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP), peuvent être utilisés sans crainte en période de conception. En effet, les données d’un travail de petite envergure (13 patients), qui suggéraient un risque accru de malformation congénitale [4], n’ont pas été confirmées par une vaste étude cas-témoin (76 hommes exposés à la 6-MP) [5].

Le méthotrexate (MTX) est responsable de stérilité réversible [6]. Actuellement, nous ne disposons pas de données concernant le risque malformatif iatrogène chez les hommes exposés avant la conception. Toutefois, il est recommandé d’interrompre ce traitement au moins trois mois avant une conception souhaitée. Les données de la littérature sont actuellement encore vierges dans le domaine des effets des biothérapies sur la fertilité masculine.
Fertilité féminine
Globalement, le taux de stérilité chez les patientes atteintes de MICI varie entre 7 et 12 % [7, 8], ce qui ne diffère pas de manière significative de la population générale. En revanche, dans le sous-groupe de patientes atteintes de MC, la fertilité semble diminuée. Dans une étude cas-témoin, Mayberry et al. [9] ont montré une diminution significative du nombre de naissances chez 275 patientes présentant une MC, comparativement à la population générale. Cela s’explique par un dysfonctionnement tubaire et/ou ovarien, secondaire à une MC active ou à une chirurgie [10]. Plusieurs études, dont une récente de population, ont montré que les femmes ayant une anastomose iléo-anale avaient une diminution majeure de la fertilité (moins de 80 %) par rapport aux femmes non opérées ou avec une anastomose iléorectale [11]. Cela s’explique vraisemblablement par les adhérences tubaires liées à la dissection pelvienne. Les recommandations de pratique clinique françaises conseillent ainsi la réalisation d’une anastomose iléorectale, si l’état du rectum le permet, chez toute femme jeune désireuse de grossesse [12].
Effets des MICI sur la grossesse et l’accouchement
Effets des MICI sur la grossesse
Les effets des MICI sur la grossesse et son devenir dépendent essentiellement de l’activité de la maladie digestive, au moment de la conception et durant la grossesse. La plupart des études disponibles suggèrent que les femmes qui ont une maladie quiescente pendant la grossesse ne présentent pas de surrisque de complication, comparativement à la population générale.

Cela est particulièrement vrai pour la rectocolite hémorragique où une large étude de cohorte danoise [13] n’a pas objectivé de risque accru de prématurité (odds ratio = 1,2 [0,9-1,5]) ou d’hypotrophie (odds ratio = 0,8 [0,6-1,2]). Une compilation de plus de 1 000 grossesses, menée par Lamah et al. [14], n’a pas non plus objectivé de risque accru d’avortement spontané, d’anomalie congénitale ou de mortalité périnatale.

Pour les patientes atteintes de MC, les études de populations américaine [15] et danoise [16] ont mis en évidence une augmentation du risque de prématurité (odds ratio = 2,31 [1,41-3,77]) et d’hypotrophie (odds ratio = 3,62 [2,22-5,88]). Le fait d’avoir une maladie active au moment de la conception et durant la grossesse, ainsi qu’une atteinte iléale augmente le risque de grossesse compliquée.

Il est important de noter que ces risques sont bien plus liés à l’activité de la maladie qu’aux traitements administrés pour contrôler cette même maladie. Dans un travail récent [17], 18 malades ayant présenté une poussée sévère de colite au cours de la grossesse ont été comparés à 41 MICI appariées sans poussée évolutive pendant la grossesse. Bien que le traitement médical ait été efficace dans 83 % des cas, un sixième des malades ont dû subir une colectomie. Chez 12 patientes dont l’évolution de la grossesse a été rapportée, un sixième ont présenté une fausse couche. Pour les enfants nés, on notait une prématurité plus importante et un poids de naissance plus faible. Ces données nous confortent dans la nécessité d’un traitement médical optimal lorsqu’une grossesse est envisagée.

Récemment, Cornish et al. [18] ont réalisé une méta-analyse dont le but était de comparer, chez des patientes atteintes de MICI et chez des témoins, les incidences de complications durant la grossesse. De 1980 à 2006, 12 études répondant aux critères de sélection ont ainsi été sélectionnées, permettant d’étudier 3 907 MICI et 320 531 témoins. Dans le groupe de malades porteuses d’une MICI, il était observé significativement plus de prématurité (OR = 1,87 [1,52-2,31] ; p < 0,001), plus d’hypotrophie (OR = 2,1 [1,38-3,19] ; p < 0,001) et plus de césariennes (OR = 1,5 [1,26-1,79] ; p < 0,001) que dans le groupe témoin. Le risque d’anomalie congénitale n’était, en revanche, pas différent entre les deux groupes. Il est enfin intéressant de noter que la plupart des études analysées dans cette méta-analyse ne tenaient pas compte de l’activité de la maladie. Une étude prospective s’intéressant au devenir des grossesses en fonction de l’activité de la MICI sous-jacente serait donc intéressante pour optimiser la prise en charge de ces malades pendant la grossesse.
Effets des MICI sur l’accouchement
Le taux de césariennes est plus élevé chez les patientes porteuses de RCH que dans la population générale. Dans une cohorte européenne de 580 grossesses, Riis et al. [19] ont démontré qu’il y avait significativement plus de césariennes après que le diagnostic de MICI ait été posé (8,1 vs 28,7 % des grossesses). Cela pourrait refléter une crainte d’incontinence anale par atteinte sphinctérienne lors d’un accouchement par voie basse. Ce constat peut aussi être appliqué aux patientes présentant une MC, avec des taux superposables. Cela est vraisemblablement secondaire au risque attendu d’aggravation d’une maladie périnéale préexistante, en cas d’accouchement par voie basse avec possibilité d’épisiotomie.

Au cours des MICI, le mode de délivrance doit dépendre des impératifs obstétricaux. Cependant, une concertation entre le gastroentérologue et l’obstétricien peut être utile afin d’apprécier le « risque » périnéal. Les recommandations classiques sont de proposer un accouchement par voie basse en cas de maladie contrôlée. En revanche, la césarienne doit être envisagée en cas de MC avec lésions anopérinéales sévères actives et à discuter en cas d’antécédents d’anastomose iléo-anale, compte tenu des risques théoriques de lésion du sphincter anal. L’épisiotomie doit également être discutée au cas par cas. Il faut l’éviter autant que possible (risque de fistule rectovaginale), mais mieux vaut une épisiotomie réglée qu’une dilacération sphinctérienne incontrôlée.
Effets de la grossesse sur les MICI
Il est important de garder en mémoire que les effets de la grossesse sur le cours évolutif de la MICI sont étroitement corrélés à l’activité de la maladie au moment de la conception.
Effets de la grossesse sur la recto-colite hémorragique
Si la conception survient en période quiescente, 70 à 80 % de patientes resteront en rémission durant la grossesse. Le risque de rechute est donc tout à fait superposable à celui d’une population MICI non enceinte. En cas de rechute, l’atteinte est en général modérée avec bonne réponse au traitement médical. Le risque de poussées dans la période du post-partum est lié à l’activité de la maladie au moment de l’accouchement (13 vs 53 % selon que la maladie est inactive ou active) [20]. Les causes de rechute en cours de la grossesse sont parfois favorisées par une mauvaise observance du traitement d’entretien durant la grossesse [21].

L’existence d’une maladie active en début de grossesse est, en revanche, associée à un pronostic plus péjoratif. Dans 50 à 70 % des cas, la maladie évolue sur un mode chronique actif (24 % des patientes) ou s’aggrave pendant la grossesse [22]. Chez les patientes porteuses d’une anastomose iléo-anale avec réservoir, la grossesse, lorsqu’elle survient, ne semble pas poser de problème particulier même si une augmentation du nombre de selles journalières et une incontinence anale ont été décrites dans 20 à 30 % des cas. Cette symptomatologie apparaît le plus souvent au cours du troisième trimestre et est résolutive après l’accouchement [23].
Effets de la grossesse sur la maladie de Crohn
Le comportement de la MC en cours de grossesse est superposable à celui de la RCH. Lorsque la conception survient en période de rémission, la maladie digestive restera quiescente tout au long de la grossesse, dans 70 % des cas. En cas de rechute, celle-ci survient le plus souvent durant le premier trimestre ou dans le post-partum.

En cas de maladie active au moment de la conception, un tiers des patientes évoluera vers la rémission, un tiers s’aggravera et un tiers évoluera sur un mode chronique actif [24]. L’arrêt du tabac pendant la grossesse pourrait être bénéfique pour le cours évolutif de la maladie.
Gestion du traitement médical en cours de grossesse
De manière claire, le plus grand risque pour la mère et le fœtus est l’existence d’une maladie active et non pas la poursuite d’une médication préalablement efficace. En dehors du méthotrexate (MTX), la plupart des médicaments efficaces dans les MICI peuvent être utilisés pendant la grossesse.

Sur la base des connaissances actuelles, le site Internet (www.lecrat.org) du Centre de renseignements sur les agents tératogènes (CRAT), dédié aux professionnels de santé, permet de renseigner sur les risques des médicaments en cours de grossesse.

L’European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) a également élaboré, en 2007, un consensus sur la prise en charge de la MC, avec une section spécialement consacrée au cas particulier de la grossesse [25].

Dérivés aminosalicylés
Les dérivés du 5-ASA peuvent être utilisés sans problème jusqu’à une dose de 2 à 3 g/j [26-28]. Des doses supérieures ne sont pas recommandées, ce, d’autant qu’un cas de néphropathie fœtale a été rapporté dans la littérature, pour une dose de 4 g/j [29]. Pour une prudence optimale, si l’on ne souhaite pas dépasser 2 g/j, on peut proposer un relais par la sulfasalazine, pour laquelle aucune toxicité spécifique n’a été décrite en période de grossesse. Il conviendra, toutefois, d’y adjoindre une supplémentation systématique en acide folique (2 mg/j), la sulfasalazine inhibant la déhydrofolate-réductase, ce qui entraîne une diminution de la synthèse de tétrahydrofolate à partir de l’acide folique exposant donc à un risque de défaut de fermeture du tube neural.
        
    
Antibiotiques
Les antibiotiques peuvent être utilisés, essentiellement, en première ligne de prise en charge des manifestations anopérinéales de MC. Le métronidazole, que l’on recommande d’utiliser sur de courtes périodes (sept à dix jours) n’a jamais montré de toxicité pour le fœtus [28]. Le recours aux fluoroquinolones doit se faire avec plus de prudence, des cas d’arthropathogénicité ayant été décrits chez l’animal [30]. Cependant, deux études portant sur les fluoroquinolones, administrées chez des patientes lors du premier trimestre de grossesse, n’ont pas démontré d’augmentation du risque de malformation, d’avortement spontané, de prématurité ou d’hypotrophie [31, 32].
Corticostéroïdes
Les corticostéroïdes peuvent être utilisés sans restriction au cours de la grossesse [33]. En effet, les risques théoriques de prématurité, d’avortement spontané ou de fente palatine n’ont été mis en évidence que chez l’animal exposé à de fortes doses de corticoïdes. Bien que traversant le placenta, ils sont rapidement dégradés en métabolites moins actifs par la 11-bêtahydroxygénase placentaire, entraînant ainsi de faibles concentrations plasmatiques fœtales. Les produits les mieux métabolisés sont la prednisone et la prednisolone, qu’il faut donc utiliser en première intention.

Nous ne disposons pas, à ce jour, de données sur l’utilisation du budésonide chez des femmes enceintes porteuses de MICI. En revanche, l’innocuité du budésonide inhalé en cours de grossesse a été rapportée [34].
Immunosuppresseurs
Un des problèmes récurrents dans notre pratique clinique est la gestion du traitement médical immunosuppresseur des jeunes femmes atteintes de MICI en période de grossesse. En effet, il y a une grande crainte des patientes concernant l’impact de ce type de traitement sur l’évolutivité de la grossesse. Cette crainte est d’ailleurs parfois partagée par certains soignants. Toutefois, le risque d’une éventuelle récidive de la maladie en cours de grossesse, en cas d’interruption du traitement, est à prendre en considération.

AZA et 6-MP
Les risques de lésions chromosomiques, de malformations et/ou de pertes fœtales chez l’animal n’ont pas été observés chez la femme. Ainsi, ces médicaments sont utilisés depuis de nombreuses années chez les patientes greffées ou porteuses d’affections rhumatologiques. Concernant les MICI, des données rétrospectives de grossesses menées sous traitement par AZA ou 6-MP n’ont pas observé de taux anormalement élevé de prématurité, d’avortement spontané, de malformation congénitale ou d’infection néonatale [5, 35]. Dans l’étude de Francella et al. [5], sur 325 grossesses menées par 155 femmes exposées à la 6-MP, comparativement à un groupe de femmes exposées avant leur grossesse, il n’était pas observé de risque accru d’avortement spontané, de néoplasie ou d’infection (RR = 0,85 ; p = 0,59). Plus récemment, une étude prospective randomisée a confirmé qu’il n’y avait pas plus de problème, pendant ou au décours de la grossesse, chez les patientes traitées par thiopurines que dans la population générale [36]. Ces données confortent donc les partisans du maintien d’un traitement immunosuppresseur efficace durant la grossesse. Comme pour la salazopyrine, il est nécessaire de supplémenter la femme en vitamine B9, puisque l’AZA et la 6-MP inhibent la déhydrofolate-réductase, ce qui entraîne une diminution de la synthèse de tétrahydrofolate à partir de l’acide folique exposant donc à un risque de défaut de fermeture du tube neural.

Méthotrexate
Les études animales ont montré que ce produit était tératogène, responsable d’anomalies chromosomiques et d’avortements [37]. Bien que des grossesses normales aient été rapportées, l’existence de malformations sévères chez des nouveau-nés exposés durant le premier trimestre a conduit à une attitude consensuelle, qui est de contre-indiquer formellement l’utilisation de ce produit durant la grossesse.

Chez les patientes bénéficiant d’un tel traitement, il est donc nécessaire de les informer de la nécessité d’une contraception efficace (conseil identique pour le mari, du fait du risque d’anomalies de la spermatogenèse). Dans le cas où une grossesse surviendrait malgré ces précautions, un avortement eugénique pourrait alors être discuté, mais pas nécessairement réalisé. En revanche, l’interruption immédiate du traitement ainsi qu’une supplémentation avec de fortes doses d’acide folique est recommandée [38]. Lorsque les patientes font part d’un désir de grossesse, il est alors nécessaire d’interrompre ce traitement et d’attendre un délai minimal de neuf semaines, permettant ainsi aux métabolites intracellulaires du MTX d’être éliminés.

Ciclosporine
Peu de données sont disponibles dans la littérature concernant l’utilisation de ce produit en période de grossesse. Le plus grand recul vient là encore des patientes transplantées ou atteintes de maladies rhumatologiques chroniques. Il en ressort une fréquence plus importante de prématurité et d’hypotrophie [39]. Concernant les MICI, il n’y a pas de données dans la MC. Pour la RCH, deux cas de patientes enceintes et traitées par ciclosporine ont été rapportés, sans aucune toxicité ni tératogénicité [40].

Devant ce manque d’information, un travail du GETAID est actuellement en cours pour tenter de collecter tous les cas de patientes ayant bénéficié d’un traitement par ciclosporine pendant la grossesse.

Biothérapies
Le travail récent d’O’Donnell et al. fait le point sur les effets des anti-TNF-α sur la grossesse [41].
Infliximab
Chez l’animal, l’analogue murin de l’anticorps anti-TNF-α n’a jamais démontré de tératogénicité ou d’embryotoxicité. Si l’on se réfère aux données postmarketing de Centocor concernant plus de 280 grossesses (dont un tiers exposées au produit lors du premier trimestre), le taux de naissances était de 75 %, le taux d’avortements spontanés de 14 % et le taux d’interruptions thérapeutiques de 11 % (comparables à ce que l’on pourrait attendre dans la population générale).

L’infliximab, anticorps monoclonal IgG1, a la capacité de traverser la barrière placentaire au cours du troisième trimestre de grossesse et peut ainsi être détecté dans le sang du nourrisson jusqu’à six mois après la naissance [42]. Compte tenu de ces éléments, il est conseillé de ne pas administrer d’infliximab au-delà de la 30e semaine de grossesse.

Dans une vaste étude [43] qui a comparé le devenir de grossesses de femmes porteuses ou non de maladie inflammatoire chronique intestinale (respectivement 461 et 493 patients), il n’avait pas été objectivé d’effet néfaste des biothérapies sur l’état de santé des enfants. Toutefois, l’impact de ce passage transplacentaire sur les fonctions immunitaires du nourrisson n’est pas connu.

Très récemment, la même équipe a présenté au Congrès américain de gastroentérologie (San Diego, 2008) un travail dont le but était d’évaluer les fonctions immunitaires de nourrissons dont les mères étaient porteuses de MICI, en mesurant les taux sériques d’immunoglobulines (IgG, IgA et IgM) et en évaluant la réponse immunitaire liée à une vaccination par le dosage d’anticorps spécifiques (tétanos et Haemophilus influenzae) [44]. Cette étude prospective s’est intéressée à des nourrissons d’âge supérieur ou égal à sept mois préalablement exposés in utero à de l’infliximab ou de l’adalimumab et ayant bénéficié d’un schéma de vaccination classique (à deux, quatre et six mois). Par ailleurs, toutes les patientes avaient reçu une biothérapie lors du troisième trimestre de grossesse. En termes de réponse immunitaire, les taux d’IgG et A sériques étaient satisfaisants. En revanche, il était observé une carence en IgM chez quatre enfants sur sept (valeurs allant de 17 à 129 mg/dL). Cette diminution n’a toutefois pas de signification très claire. La réponse aux vaccinations était également appropriée, sauf pour un enfant qui n’a pas développé d’Ac protecteurs contre H. influenzae (ce qui peut s’observer chez 6 % des sujets sains). Ce travail apporte donc des éléments très intéressants sur la sécurité d’utilisation des biothérapies au cours de la grossesse. Il sera important que cela se confirme à une plus large échelle, ce qui permettrait d’envisager le recours aux biothérapies lors du troisième trimestre de grossesse, en cas de nécessité.
Adalimumab
L’adalimumab est un anticorps monoclonal anti-TNF-α complètement humanisé de type IgG1. Il est donc logique de penser que le profil de tolérance est superposable à celui de l’infliximab, bien que nous ne disposions actuellement que de très peu de données objectives dans la littérature. À notre connaissance, il existe actuellement trois cas rapportés d’utilisation de l’adalimumab chez des patientes enceintes porteuses de MICI, du fait d’une résistance ou d’un échappement aux autres thérapeutiques : une patiente de 34 ans présentant une MC iléocolique avec atteinte anopérinéale ayant reçu 38 injections du produit du fait d’une poussée sévère de la maladie avant la conception [45], un cas similaire chez une patiente de 35 ans [46], et, enfin, une patiente de 34 ans porteuse d’une anastomose iléo-anale dans un contexte de MC ayant présenté une poussée sévère de la maladie à six semaines de grossesse (intolérante à l’infliximab) [47]. Dans tous les cas, l’évolution de la grossesse, la délivrance ainsi que le suivi à six mois ou un an du nourrisson étaient tout à fait satisfaisants. Les données issues du registre OTIS (Organisation of Teratology Information Specialists), dédié aux maladies auto-immunes, sont également rassurantes [48] sur 51 grossesses.
Certozilumab-pegol
Le certozilumab-pegol (CZP), qui est le fragment d’anticorps humanisé anti-TNF-α pégylé, est efficace dans le traitement de la MC. Récemment, Oussalah et al. ont rapporté le cas d’une femme de 22 ans qui a reçu deux injections de CZP, dont une à la 31e semaine de gestation. L’accouchement par voie vaginale s’est passé normalement, mais la patiente a présenté une hémorragie au septième jour qui a nécessité une révision utérine. L’enfant n’a pas présenté d’anomalie congénitale et s’est développé normalement [49]. Le CZP pourrait avoir un intérêt tout particulier au cours de la grossesse, car il semble que le fragment fab passe moins facilement la barrière placentaire que des IgG1 entières [50].

Chirurgie et examens complémentaires au cours de la grossesse

Chirurgie et grossesse
Au cours de la grossesse, un geste chirurgical doit être considéré en l’absence d’autre alternative, en cas d’échec du traitement médical dans les formes sévères, et au cours des complications de la maladie (mégacôlon toxique, perforation, hémorragie sévère). Les effets de la chirurgie sur le cours évolutif de la grossesse sont mal documentés. Toutefois, il reste communément admis qu’une maladie mal contrôlée expose à un plus grand risque fœtal que la chirurgie [51].
Examens complémentaires utilisés au cours des MICI et grossesse
Examens biologiques
Ils sont souvent pris en défaut. Ainsi, il existe une baisse physiologique de l’hémoglobine et de l’albumine (hémodilution) et une augmentation de la vitesse de sédimentation [52]. La CRP reste un marqueur fiable pour évaluer l’activité de la maladie [51].
Imagerie
Ces examens ne doivent être utilisés que lorsqu’une complication de la maladie est suspectée. Il faudra toujours privilégier les techniques d’imagerie non ionisantes. Ainsi, l’échographie trouve sa place de prédilection, permettant la recherche d’abcès profonds ou encore de mesurer l’épaisseur pariétale intestinale. Plus récemment, les techniques d’imagerie par résonance magnétique (IRM) se sont développées, avec l’avantage d’être moins opérateur-dépendantes que les techniques ultrasonographiques. Ainsi, des études ont montré l’efficacité diagnostique et la sécurité d’utilisation de l’IRM chez des patientes enceintes avec iléite de MC [51].
Endoscopies
Bien que peu de données soient disponibles dans la littérature, la sigmoïdoscopie et la coloscopie totale sont réalisables en cas de nécessité. Il n’a pas été démontré de risque de prématurité ou d’anomalie congénitale avec ce type de procédure [53]. Dans la pratique, il ne faut réaliser d’examen endoscopique qu’en cas d’absolue nécessité, et on propose toujours de différer un examen programmé lorsque survient une grossesse.

Allaitement au cours des MICI
Bénéfices de l’allaitement maternel
En France, la Haute Autorité de santé a publié, en 2005, un fascicule expliquant les bénéfices liés à l’allaitement maternel [54]. L’avantage principal du lait maternel est la protection contre les infections. D’autres effets, comme la prévention de l’atopie ou la réduction du risque d’obésité rendent l’allaitement maternel déterminant dans l’état de santé ultérieur de l’enfant. Il semble donc logique de favoriser et d’encourager l’allaitement maternel chez toute femme, à partir du moment où elle le désire. De plus, plusieurs études suggèrent que l’allaitement maternel est associé à une diminution du risque de développer une MICI [55].
Risques potentiels de l’allaitement maternel dans le cas particulier des MICI
La plupart des médicaments utilisés au cours des MICI sont retrouvés dans le lait maternel, à de faibles concentrations. Là encore, les données de la littérature ne sont pas suffisamment abondantes pour permettre l’élaboration de consensus. Jusqu’à présent, les recommandations étaient donc plus basées sur des avis d’expert. Toutefois, les données récentes de la littérature ainsi que les travaux exposés en congrès internationaux pourraient faire réfléchir quant au bien-fondé de certaines contre-indications formelles.
Dérivés aminosalicylés
Il n’a pas été rapporté de toxicité particulière avec cette classe pharmacologique, et la sécurité d’utilisation a été confirmée dans des essais prospectifs [56].
Corticoïdes
La prednisone et la prednisolone sont retrouvées à de faibles concentrations dans le lait maternel. Pour minimiser cette exposition au maximum, un délai de quatre heures entre la prise et l’allaitement peut être recommandé [30].
AZA et 6-MP
En France, ces traitements sont classiquement contre-indiqués (recommandations d’experts). Si l’on s’intéresse aux données de la littérature, les métabolites de ces produits (6-méthyl-mercaptopurine et acide thiourique) sont retrouvés à de très faibles concentrations (nanomol) dans le lait maternel [57].

Les niveaux de 6-MP ont été étudiés dans le lait maternel de cinq patientes traitées par AZA après transplantation rénale [58, 59]. Il n’était pas observé de dérivés métaboliques de l’AZA dans le lait maternel chez trois d’entre elles. Chez les deux autres, les taux étaient équivalents à 0,1 % des taux sanguins maternels, c’est-à-dire à des valeurs nettement en dessous du taux immunosuppresseur. Dans un autre travail plus récent [60], les auteurs ont comparé les taux sanguins des dérivés métaboliques de l’AZA chez quatre mères qui allaitaient et leurs enfants. Ces dérivés, qui étaient mesurés à des taux thérapeutiques dans le sang maternel, n’étaient pas retrouvés chez les enfants.

Il nous semble qu’il n’y a donc pas d’argument dans la littérature pour contre-indiquer formellement l’allaitement chez des malades traitées par AZA ou 6-MP. Cela doit rester une discussion au cas par cas. Il est, en revanche, évident qu’en cas d’allaitement, un suivi prospectif au long cours est indispensable.
Ciclosporine
L’allaitement est classiquement contre-indiqué chez les patientes traitées par ciclosporine, bien que peu de données soient disponibles et aucune chez des patientes atteintes de MICI. Quelques cas rapportés de patientes transplantées ayant allaité ont montré que la ciclosporine pouvait passer dans le lait maternel, et que de faibles concentrations pouvaient tout de même exposer l’enfant à des taux sanguins « thérapeutiques » [61]. Il est donc, à notre avis, prudent de contre-indiquer l’allaitement maternel avec ce médicament, en l’absence de données plus convaincantes.
Biothérapies
À l’heure actuelle, l’allaitement ne peut être conseillé faute d’éléments dans la littérature. Toutefois, le passage de l’infliximab dans le lait maternel n’a jamais été démontré. À notre connaissance, deux cas d’allaitement sous infliximab chez des patientes atteintes de MICI ont été rapportés. Le dernier cas [62] rapportait des mesures journalières des concentrations d’infliximab dans le lait maternel, sur une durée d’un mois, qui sont restées négatives. Sur un suivi de 27 mois, l’enfant était en parfaite santé.

Aucun cas n’a été rapporté avec l’adalimumab ou le CZP.

Conclusion
Les MICI touchent essentiellement une population jeune, ce qui amène les patients à fréquemment questionner leurs médecins sur les risques encourus pour la fertilité et le cours évolutif d’une grossesse. À l’heure actuelle, nous ne disposons pas de vaste étude prospective qui permettrait d’apporter des réponses définitives aux patients. Nous pouvons toutefois leur prodiguer quelques conseils.

Il est très clair qu’une MICI ne contre-indique pas une grossesse, ce, d’autant que le risque de transmission de la maladie est très faible. Avant la conception, il est fondamental d’obtenir la rémission de la maladie digestive. D’un point de vue thérapeutique, seul le MTX devra être interrompu du fait du risque de tératogénicité. Les patientes sous AZA et salazopyrine devront systématiquement bénéficier d’une supplémentation en acide folique. En cours de grossesse, une poussée de la maladie pourra être traitée par les dérivés du 5-ASA (jusqu’à 2 ou 3 g/j) ou corticothérapie. Les formes sévères pourront justifier un traitement par infliximab. L’accouchement peut se dérouler par voie basse dans la plupart des cas. Une césarienne devra être effectuée en cas de manifestations anopérinéales actives et sévères, d’antécédents d’anastomose iléo-anale ou en cas de nécessité obstétricale. Dans le post-partum, il faut privilégier l’allaitement maternel autant que possible en l’absence de contre-indication médicamenteuse. Il ne semble pas que l’AZA et la 6-MP soient retrouvées à des concentrations importantes dans le lait maternel.

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Un capteur bactérien « défectueux » ne détecte pas les bactéries nocives dans le système digestif

Des chercheurs de l’Université McGill, de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR CUSM) et du Centre d’innovation Génome Québec et Université McGill, de même que leurs confrères d’autres établissements canadiens et belges, ont découvert des variations dans l’ADN d’un gène qui accroît la susceptibilité à la maladie de Crohn. Les résultats de leur étude ont été publiés dans le numéro de janvier de la revue Nature Genetics.

Cette étude a été conduite par l’étudiante de doctorat de McGill Alexandra-Chloé Villani, sous la direction des professeurs Denis Franchimont et Thomas Hudson. Le docteur Franchimont, qui est rattaché à l'ULB-Hôpital Érasme de Bruxelles (Belgique), est un ancien titulaire d’une Chaire de recherche du Canada et faisait partie du département de gastroentérologie du CUSM. Le docteur Hudson, ancien directeur du Centre d’innovation Génome Québec et Université McGill, est aujourd’hui président et directeur scientifique de l’Institut ontarien de recherche sur le cancer (IORC), à Toronto.

Les chercheurs ont mis au jour des variations dans la séquence d’ADN d’un gène du nom de NLRP3, qui augmente la susceptibilité à la maladie de Crohn. La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique évoluant par poussées, qui peut atteindre tout les segments du tube digestif. Les patients qui en souffrent présentent différents groupes de symptômes, dont des douleurs abdominales, des diarrhées sanglantes, de la fièvre, des vomissements et une perte de poids. Les complications plus rares incluent des atteintes cutanées et ostéo-articulaires et une inflammation oculaire.

« Même si l’origine exacte de la maladie de Crohn est encore inconnue, nous savons que des facteurs environnementaux et génétiques jouent un rôle essentiel dans la pathogenèse de cette maladie », indique le docteur Franchimont.

La maladie de Crohn touche toutes les régions du monde, mais semble néanmoins plus fréquente en Amérique du Nord et dans le nord de l’Europe. Le Canada est particulièrement touché, puisque le taux d’incidence de cette maladie y est parmi les plus élevés au monde. La maladie de Crohn touche entre 400 000 et 600 000 personnes en Amérique du Nord. Elle apparait en général entre l’âge de 15 et de 30 ans, mais peut néanmoins survenir à tout autre âge.

La plus grande surface de notre corps est composée du tube digestif, et couvre près de 400 mètres carrés. Elle est tapissée par des milliards de bactéries de la microflore intestinale.

« La couche unique de cellules qui tapisse notre tube digestif est par conséquent constamment exposée à de fortes concentrations de bactéries et d’agents pathogènes », explique Alexandra-Chloé Villani. « Ces cellules doivent reconnaître les bactéries nocives et y répondre tout en préservant leur tolérance aux ‘bonnes’ bactéries, c'est-à-dire aux bactéries non pathogènes qui constituent notre flore microbienne. Le principal défi de notre système immunitaire digestif consiste donc à préserver l’équilibre entre la tolérance et la défense ».

« Le gène NLRP3 de susceptibilité à la maladie de Crohn code pour une protéine, la cryopyrine, qui est en fait un capteur bactérien intracellulaire jouant un rôle clé dans le déclenchement de la réponse immunitaire», poursuit Mme Villani. D’après les résultats qu’ils ont obtenus, les chercheurs pensent que le capteur bactérien cryopyrine est probablement défectueux chez certains patients et qu’il ne reconnait pas les bactéries dangereuses.

« L’insuffisance de la contre-attaque du système immunitaire digestif à écarter la menace permet aux bactéries nocives d’infiltrer la paroi intestinale à travers la première ligne de défense. Le système immunitaire digestif va tenter à plusieurs reprises de repousser l’agression bactérienne, mais des efforts insuffisants peuvent entraîner un cercle vicieux qui aboutit à une inflammation chronique de la paroi et fait le lit de la maladie de Crohn. »

« Ce gène joue également un rôle central dans la régulation de la fièvre, qui est l’un des mécanismes de défense les plus primitifs pour combattre les bactéries pathogènes. Par ailleurs, les variations de la séquence d’ADN du gène NLRP3 sont également connues pour être responsables des fièvres périodiques héréditaires », ajoute le docteur Hudson.

« Les études d’association génomique menées antérieurement avaient déjà permis d’identifier plus de 30 facteurs génétiques distincts mis en cause dans la maladie de Crohn, mais ces derniers expliquent seulement un cinquième du caractère héréditaire de cette maladie », souligne le professeur Franchimont.

Même si, à court terme, ces résultats ne déboucheront pas sur de nouveaux traitements pour la maladie de Crohn, le professeur Franchimont pense que les patients en bénéficieront à long terme : « Les études de cette nature nous permettent de mieux comprendre les mécanismes qui entrent en jeu dans la pathogenèse de la maladie. Nous savons aujourd’hui que les capteurs bactériens y jouent un rôle, si bien que des mesures pourront être prises pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui tiennent compte de ces nouvelles connaissances ».

Cette étude a bénéficié de subventions de la Fondation canadienne pour l’innovation, du programme des chaires de recherche du Canada, de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill et de la Fondation canadienne des maladies inflammatoires de l’intestin (FCMII).

Source : Mac Gill University

Le rôle clé d’une bactérie dans la maladie de Crohn.

Interview des chercheurs Philippe Seksik et Harry Sokol (INSERM).

 Depuis combien de temps vous intéressez-vous à la flore intestinale dans les MICI et pourquoi ?

Avec Philippe Marteau, l’INSERM et l’INRA, nous explorons depuis 10 ans le rôle de la flore intestinale dans les MICI. Nous avons obtenu des données convergentes en faveur d’une diminution d’un groupe bactérien (Clostridium leptum) dans la flore des patients atteints de maladie de Crohn. On sait combien la flore est très importante dans la physiologie de l’hôte (rôle dans le développement du système immunitaire, dans la nutrition…). Néanmoins,  peu d’équipes s’y intéressaient jusqu’à présent pour plusieurs raisons : tout d’abord la flore intestinale est un écosystème très complexe fait de milliers d’espèces bactériennes différentes  (il y a d’ailleurs 10 fois plus de bactéries dans le tube digestif que de cellules dans l’organisme entier), et d’autre part, la grande majorité des bactéries qui la composent  sont quasiment impossibles à cultiver. Il a donc fallu développer des méthodes indépendantes de la culture pour analyser la flore intestinale des patients.

La flore intestinale des patients atteints de MICI est-elle différente de celle de la population générale ?

Oui, la flore des patients atteints de maladie de Crohn est différente de celle des sujets « sains », elle est déséquilibrée. C’est ce que l’on appelle la dysbiose.

En quoi  a consisté la première partie de votre découverte concernant les bactéries du groupe Clostridium leptum ?

Nos premiers travaux avaient pour but de mieux caractériser cette dysbiose  chez les patients atteints de maladie de Crohn. Dans un premier temps, nous avons déterminé la composition de la flore de patients et de sujets « sains » en grands groupes de bactéries. Nous avons constaté une diminution du nombre de bactéries du groupe Clostridium leptum. Nous avons également observé une diminution de la diversité bactérienne à l’intérieur de ce groupe.

Nos résultats étaient convergents avec ceux d’autres équipes (des allemands, des américains, et des espagnols) qui travaillaient dans le même sens, ce qui a renforcé la pertinence de notre travail.

Par la suite, qu’est ce qui a abouti l’identification du rôle de la souche Faecalibacterium prausnitzii ?

Etant donné nos observations concernant le groupe Clostridium leptum, nous nous sommes intéressés à la bactérie majeure de ce groupe : Faecalibacterium prausnitzii (F prau).

Nous avons analysé la flore de patients opérés pour leur maladie de Crohn (résection iléo-caecale). Après 6 mois de suivi, nous avons constaté que les malades qui récidivaient avaient un taux de F. prau,  encore plus faible que ceux qui n’avaient pas récidivé, un peu comme si le fait d’avoir F. prau était protecteur de la récidive. Ce résultat nous a fait émettre l’hypothèse que F. prau pourrait avoir des effets anti-inflammatoires. Pour confirmer cette hypothèse, nous avons traité des cellules épithéliales intestinales avec F. prau avant de provoquer une inflammation. Nous avons observé que le traitement par F prau entrainait une diminution nette de l’inflammation. De plus, nous avons réalisé des expériences en utilisant des souris ayant une inflammation colique. Là encore, l’administration de F. prau permettait une amélioration importante de l’inflammation.

Cette souche de F. prau peut-elle être le traitement de demain

Cette bactérie étant purement anaérobie (elle meurt dès qu’elle est en contact avec de l’oxygène), il est impossible de la mettre dans un yaourt, ou bien de l’administrer sous forme de gélule (comme un probiotique). Nous recherchons donc les molécules que cette bactérie secrètent (dans le surnageant de culture) et qui portent l’effet anti-inflammatoire.

C’est effectivement une piste pour une nouvelle approche thérapeutique.

Est-ce un espoir pour les malades ?

Oui, mais la route est encore longue avant d’aboutir à un éventuel traitement. Il est vrai que cette bactérie se comporte comme une bactérie probiotique mais la difficulté de sa culture rend improbable l’utilisation comme probiotique. Cependant, l’espoir reste grand sur des molécules sécrétées par la bactérie. Et à moyen ou long terme de voir l’apparition d’un nouveau traitement.

Les équipes :

Unité de Recherche Écologie et Physiologie du Système Digestif, INRA Jouy-en-Josas
INSERM U538, Université Pierre & Marie Curie, AP-HP (Hôpital Saint-Antoine),  Paris

AP-HP (Hôpital Lariboisière), Paris

Note de l’afa :

Philippe Seksik et Harry Sokol ont déposé ce mois-ci deux projets de bourses à l’afa qui sont des ramifications  de ces recherches.

Télécharger le communiqué de presse de l'INSERM   Bactérie F prau (26.76 KB)

©afa – octobre 2008

Des chercheurs de l'Institut Pasteur, du CNRS et de l'Inserm viennent de décrypter un mécanisme clef par lequel s'établit dans notre intestin l'équilibre indispensable entre les bactéries qui y vivent et le système immunitaire qui les contrôle. Leurs travaux, publiés dans la revue Nature, fournissent des pistes pour l'élaboration de traitements contre les maladies infectieuses intestinales, comme les dysenteries, ou contre les maladies inflammatoires chroniques, telle que la maladie de Crohn.

Au sein de notre intestin vivent des milliards de bactéries. Loin d'être néfastes, elles assurent une grande partie de notre digestion, ainsi qu'un rôle de protection en formant un « manteau bactérien » autour de l'intestin, le préservant ainsi des agressions d'agents pathogènes. Mais, lorsque leur développement n'est plus régulé, elles peuvent proliférer, et devenir ainsi pathogènes à leur tour. L'équilibre entre ces bactéries, dites commensales, et le système immunitaire qui les contrôle est donc essentiel. Ses modifications peuvent être à l'origine de pathologies intestinales graves, telles que la maladie de Crohn, ou d'autres affections inflammatoires chroniques aux conséquences sévères.

Dans une publication parue dans Nature, Gerard Eberl et son groupe Développement des tissus lymphoïdes, à l'Institut Pasteur (CNRS, URA1961), décryptent, étape par étape, un mécanisme par lequel est maintenu cet équilibre délicat entre la flore commensale intestinale et le système immunitaire. Les chercheurs mettent plus précisément en évidence comment certaines bactéries déclenchent une réponse immunitaire aboutissant à la formation de nouveaux tissus lymphoïdes, chargés de moduler leur développement.

Les scientifiques montrent d'abord qu'un constituant essentiel de la paroi de ces bactéries, reconnu par une protéine présente dans les cellules épithéliales de l'intestin, déclenche la première étape d'une réaction immunitaire en chaîne. Celle-ci induit la formation de tissus lymphoïdes, qui eux-mêmes produisent des immunoglobulines. Ce sont ces petites molécules qui contrôlent la flore bactérienne à la surface de l'intestin.

Surtout, l'équipe de Gérard Eberl a démontré, en collaboration avec Ivo Gomperts Boneca et son groupe « Biologie et génétique de la paroi bactérienne » (Institut Pasteur/ équipe AVENIR Inserm), que le constituant de la paroi bactérienne, une fois isolé, peut à lui seul induire ce mécanisme de régulation. Ainsi, grâce à cette molécule, les chercheurs espèrent contribuer à la mise au point de nouveaux traitements contre les pathologies inflammatoires de l'intestin, ou contre les infections intestinales.

Résumé    
Auteur(s) : Xavier Roblin, Jean-Marc Phelip , Service gastroentérologie, CHU St Etienne.
Résumé : Cette année le congrès de l’American Gastroenterological Association (AGA) s’est tenu à San Diego. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) ont été à l’honneur avec plus de 500 communications. Dans cet article, il est bien entendu impossible de rapporter tous ceux-ci, donc un choix arbitraire a été indispensable afin de trouver les éléments les plus intéressants ou novateurs sur cette thématique. Plus qu’avec de grandes données sur de nouvelles molécules ou de vastes essais multicentriques, l’année 2008 a plutôt conforté nos idées et renforcé les résultats des principaux essais déjà publiés grâce à un suivi plus long.

ARTICLE

Auteur(s) : Xavier Roblin, Jean-Marc Phelip

Service gastroentérologie, CHU St Etienne

Le retour des helminthes mais in vitro

Summers et al. avaient jeté le trouble en montrant que l’apport d’œufs d’helminthes (Trichuris suis) per os diminuaient l’activité clinique et endoscopique et augmentaient les taux de rémission clinique tant dans la maladie de Crohn (MC) que dans la rectocolite hémorragique (RCUH). Les auteurs n’avaient en revanche pas étudié les mécanismes moléculaires de ces helminthes au niveau tissulaire.

Blum et al. [1] montrent qu’in vitro, les helminthes interagissent avec l’immunité innée permettant de protéger la souris de colite expérimentale. La lamina propria des souris parasitées produit moins d’INF gamma (0,21 vs 0,7 nanog/mL) et d’IL17 (0,1 vs 0,3 nanog/ml) que celle des souris non parasitées après ingestion de l’antigène responsable de colite expérimentale.

Ce mécanisme pourrait expliquer plus clairement les résultats cliniques favorables de Summers. Alors, doit-on prescrire ces œufs d’helminthes ? On attend depuis plus de deux ans des études cliniques complémentaires d’équipes indépendantes pour se faire une idée.

Place de l’IRM dans le diagnostic de MICI de l’enfant

Le diagnostic de MICI de l’enfant impose comme chez l’adulte des résultats endoscopiques, histologiques et souvent radiologiques, ces derniers étant hélas « irradiants ». L’avantage de l’IRM est justement de ne pas avoir ce type d’inconvénients et donc de pouvoir être prescrite à nouveau en cas de besoin.

Ridder et al. [2] rapportent l’intérêt de l’IRM chez 33 enfants suspects de MICI. Les résultats étaient comparés à trois gold standards différents. Ils sont rapportés dans le tableau 1.

Lorsqu’on sépare les résultats entre MC et RCUH, autant l’IRM est d’un appoint diagnostique net dans la MC, autant les résultats pour la RCUH sont mauvais. A noter que la concordance entre les observateurs était bonne dans ce travail.

Ces résultats ne sont pas surprenants et confirment les données de l’adulte en prônant dans l’avenir une place non négligeable de l’IRM dans le diagnostic de MC.

Tableau 1 

Azathioprine et MICI

De nombreux travaux ont été présentés sur l’aziathropine (AZA) au cours des MICI. Il s’agissait plus d’« affinages » que de scoops sur une molécule mise sur le marché en 1968.

Si la grossesse fait partie des contre-indications de l’utilisation de l’AZA, de nombreuses publications sont rassurantes sur les risques liés à l’AZA au cours des MICI et grossesse. Shim et al. [3] apportent encore une pierre à cette pensée.

Les auteurs ont comparé l’évolution de la grossesse de 15 femmes porteuses de MICI et traitées par AZA et de 61 femmes porteuses de MICI sans AZA. Les pourcentages de prématurité, fausses couches ou anomalies fœtales étaient comparables entre les deux groupes.

Ainsi, les risques liés à l’AZA (s’il y en a vraiment) sont largement inférieurs aux risques de poussées de MICI si nous choisissons d’arrêter la molécule pendant la grossesse. Mais il faut l’expliquer à nos patients.

Concernant le métabolisme de l’AZA, beaucoup de travaux ont été rapportés cette année. Le dernier consensus de l’AGA en 2006 proposait avant la mise sous AZA de pratiquer un génotypage et un phénotypage de la TPMT (recommandations de grade B).

Daperno et al. [4] ont étudié les taux de mutation du gène de la TPMT et son phénotype dans la population du nord de l’Italie. Pour simplifier, les résultats sont superposables à ceux d’autres populations. Les taux de mutation hétérozygote étaient d’environ 10 % comparables entre les populations avec et sans MICI. Les auteurs sont surpris de retrouver une activité TPMT plus basse chez les patients porteurs de MICI par rapport à la population générale (p = 0,014).

On sait que l’AZA est une prodrogue qui conduit à différents métabolites dont les plus actifs sont les 6-TGN. Ce métabolisme est sous le contrôle d’une enzyme TPMT présentant un polymorphisme génétique et une activité variable d’une personne à l’autre. Schématiquement plus l’activité TPMT est élevée, plus le taux de 6-TGN est bas et inversement.

Il est probable que la baisse de l’activité TPMT observée au cours des MICI par Daperno soit liée soit à une prise de 5ASA qui en diminue l’activité, soit à une hyperhomocystéinémie fréquente au cours des MICI !

L’association 5ASA-AZA peut-elle être à « risque » ?

Les principales données de la littérature peuvent nous conduire à répondre oui. En effet, de nombreux travaux ont montré que les 5ASA diminuaient l’activité TPMT, augmentant ainsi les taux de 6-TGN qui peuvent être myélotoxiques. Daperno et al. [5] ont étudié l’activité TPMT et les taux de 6-TGN chez les patients traités par les deux molécules (5ASA-AZA) en les comparant à ceux traités par AZA seule. Si l’activité TPMT était plus basse sous 5ASA, la différence n’était pas significative dans ce travail.

Alors doit-on comme les auteurs le concluent, se rassurer sur cette association ? Sûrement pas. Des études dynamiques sont les seules à pouvoir démontrer si les 5ASA agissent ou non sur la TPMT en dosant les différents métabolites avant et après l’introduction de 5ASA.

En attendant, restons prudents !

Épidémiologie des MICI

L’incidence des MICI au cours de la vie est bimodale. Environ 15 % sont découvertes après 65 ans.

Les auteurs [6] ont voulu étudier, à partir des principales données de registre, les caractéristiques des MICI au-delà de 65 ans en les comparant à un groupe de patients MICI ayant moins de 65 ans. Après 65 ans, les hospitalisations représentaient 25 % des hospitalisations globales des MICI. Après ajustement sur les principales comorbidités, les taux de mortalité hospitalière étaient significativement plus élevés après 65 ans (OR = 3,91 ; IC95 % = 2,5-6,11). Les durées d’hospitalisation postopératoires étaient plus longues. Enfin, les coûts hospitaliers étaient, bien entendu, plus élevés.

D’où l’importance de mieux étudier la prise en charge thérapeutique de ce groupe de patients.

L’évolution des colites gauches sur RCUH est mal connue. Ce point est pourtant très important simplement si l’on se réfère au risque de cancer en fonction de l’étendue au cours de la RCUH.

Tremaine et al. [7] rapportent ainsi un travail rétrospectif de population du comté d’Olmsted. Les auteurs ont ainsi isolé les patients porteurs d’une colite gauche et ont étudié l’évolution de l’extension avec le temps de cette atteinte. Après 5 ans d’évolution, 44 % de ces patients ont vu leur maladie s’étendre à une pancolite. Après une régression logistique, aucune association n’était retrouvée (notamment avec les 5ASA en dose cumulée). Seuls, des taux cumulés élevés de corticoïdes étaient retrouvés comme facteurs associés à cette extension (p = 0,02) constituant probablement plus les témoins d’une forme agressive que leur cause. A noter que très peu de patients n’avaient d’anti-TNF. Manifestement, les différents traitements n’arrivent pas —en dehors peut-être de cette dernière classe— à changer l’histoire naturelle de la maladie. Restons très vigilants dans la surveillance des patients atteints de colite gauche car ce phénotype peut très fréquemment changer avec le temps.

Cancer colorectal et MICI

De très nombreux travaux ont été rapportés sur ce thème. Même si la conférence américaine d’experts a clairement identifié les principaux facteurs de risque : étendue, ancienneté, association à une cholangite sclérosante primitive (CSP), antécédents familiaux de cancer colorectal (CCR) et présence d’une inflammation chronique, des études récentes montraient qu’il existait une probabilité importante de voir apparaître des CCR malgré une surveillance adaptée et proposée par les différentes sociétés savantes.

Lutgens et al. [8] rapportent les résultats d’une méta-analyse sur les facteurs de risque de CCR au cours de la RCUH et de la maladie de Crohn. Les risques cumulés de CCR à 10 ans, 20 ans et plus de 20 ans étaient respectivement de 1 %, 4 % et 14 %. Ces taux étaient plus bas dans les études de population (1 %, 3 % et 9 %) alors qu’ils étaient significativement plus élevés avec les données des centres de références (1 %, 12 %, 44 %). Ce RR était plus élevé pour la RCUH (5,1) que pour la MC iléocolique (3,6). Dans ce travail, la présence d’une colite extensive (RR : 10,5) et le début de la maladie avant 30 ans (RR : 17,7) étaient les seuls facteurs indépendants associés au risque de CCR.

L’association MICI, CSP est responsable d’un phénotype particulier de MICI : mortalité plus élevée, MICI plus quiescente, épargne rectale mais risque élevé de CCR.

Claessen et al. [9] rapportent les résultats d’un travail rétrospectif, multicentrique. Le but était de rechercher s’il y avait des caractéristiques cliniques des CCR en fonction ou non de la présence d’une CSP au cours des MICI. Vingt-sept CCR sur CSP-MICI et 127 CCR sur MICI sans CSP ont été inclus. Les facteurs discriminants sont rapportés dans le tableau 2.

Les décès imputables au CCR sont superposables dans les 2 groupes (30 % vs 18 % ; p = 0,28).

L’hypothèse oncogène des sels biliaires dans cette association se trouve renforcée par l’importance de l’atteinte colique droite.

L. Beaugerie a montré en présentant les premières données de la vaste étude CESAME une augmentation du risque de lymphome sous AZA au cours des MICI.

Setshedi et al. [10] ont rapporté les résultats d’une cohorte de MICI suivie dans un seul centre afin d’apprécier si l’AZA augmentait le risque de cancer au cours des MICI. Mille deux-cent dix-sept patients, dont 55 % ont été traités par AZA, ont été suivis. Si les taux de cancer quel qu’en soit le type étaient comparables entre les groupes avec et sans AZA, le taux de cancer cutané était le double sous AZA (p = 0,01). En analyse multivariée, deux facteurs indépendants étaient associés à un sur-risque de cancer : la durée de la maladie (p = 0,001) et la durée de la prise d’AZA (p = 0,018).

Nous allons attendre avec hâte les résultats de l’étude CESAME dont la puissance est largement plus importante pour confirmer ou non ces résultats.

Tableau 2 

L’utilisation de l’allopurinol avec l’AZA : une combinaison d’avenir dans certains cas !

parrow et al. avaient publié des résultats très intéressants sur l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’allopurinol en association avec l’AZA chez des patients MICI non répondeurs. Les mêmes auteurs ont rapporté le suivi de ces premiers patients [11] sur une durée moyenne de 34 mois. Les résultats en termes de réponse clinique persistent avec le temps sans apparition de complications hépatiques et avec un seul cas de pancytopénie après augmentation de la 6-MP. Dans la seconde partie de cette communication, les auteurs montraient chez 8 nouveaux patients corticodépendants que les taux de 6-TGN bas à l’inclusion s’élevaient de manière significative après apport d’allopurinol, expliquant, d’après les auteurs, la réponse à cette association thérapeutique. Les 6MMP baissaient significativement avec cette association.

Ainsi ce choix thérapeutique ne peut se discuter que chez les patients ayant une résistance « pharmacologique » à l’AZA (ratio 6MMP/6-TGN très élevé) avec une efficacité à moyen terme acceptable. Malgré tout, cela impose d’avoir la possibilité d’obtenir les résultats des différents métabolites de l’AZA, coûteux et non remboursés en pratique générale !

Les anti-TNF

Les principales communications ont eu lieu sur ce thème. Plus que de vastes études nouvelles, celles-ci portaient sur des résultats actualisés des principaux essais déjà rapportés.

Adalimumab

Sandborn et al. avaient rapporté il y a un an les résultats de l’essai GAIN (résultats à 4 semaines). Il s’agissait de patients en échec ou intolérants à l’infliximab. Les patients étaient randomisés pour recevoir un schéma d’induction par adalimumab (160 mg/80 mg) ou un placebo, bien entendu en double aveugle. A S4, les auteurs montraient une supériorité significative de l’adalimumab par rapport au placebo tant en termes de réponse clinique que de rémission.

L’étude rapportée par Panaccione et al. [12] est le suivi à un an de ces patients. Tous les patients inclus dans ce nouveau travail acceptaient d’être traités en ouvert par adalimumab 40 mg/15 jours ou toutes les semaines en cas d’échappement clinique. Les résultats sont rapportés dans le tableau 3 : le groupe ITT représente l’ensemble des patients, quelle que soit la réponse après induction, et le groupe répondeur, ceux ayant présenté une baisse du CDAI de 70 points à S4.

Ainsi ce travail rapporte des taux de réponse soutenue intéressants sous adalimumab après un échec de première ligne avec l’infliximab. L’essai GAIN est transformé.

Tableau 3

Après GAIN, le suivi à 2 ans de l’étude CHARM

CHARM était un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, comparant 3 bras thérapeutiques de maintenance (ADA : 40 mg/15 jours, 40 mg/semaine à un placebo) sur une période de 56 semaines. Tous les patients avaient été traités en ouvert par un schéma d’adalimumab (80 mg/40 mg). Les patients inclus dans ce traitement de maintenance devaient présenter une baisse du CDAI d’au moins 70 points après induction. L’essai CHARM a permis de montrer une supériorité significative de l’adalimumab tant en termes de réponse que de rémission clinique.

Le but de cette nouvelle présentation [13] était de rapporter les résultats à 2 ans chez des patients ayant été traités en ouvert par adalimumab un an de plus après l’essai CHARM. Chez les 145 patients en rémission clinique à S56 (fin de CHARM), 77 % restaient en rémission clinique à 2 ans. Dans le sous-groupe des 123 patients ayant répondu à S4 après le schéma d’induction, ces patients restaient en rémission dans 79 % des cas à 2 ans.

Ces deux travaux montrent manifestement que la réponse à l’adalimumab se maintient avec le temps. La question d’avenir est de savoir quels patients pourraient être sevrés d’anti-TNF et au bout de combien de temps. Une étude du GETAID est en cours pour répondre à cette question.

La perte d’efficacité des anti-TNF sous infliximab à la dose de 5 mg/kg/j. est une de nos préoccupations. Deux choix sont possibles : optimiser l’infliximab en raccourcissant les interdoses ou en doublant l’infliximab, ou changer d’anti-TNF et passer à l’adalimumab selon le protocole GAIN. En cas de perte d’efficacité de l’adalimumab, la molécule peut être prescrite toutes les semaines mais que convient-il de faire si la perte d’efficacité persiste ?

Allez et al. ont montré qu’une troisième ligne d’anti-TNF est possible et peut-être un jour, pourrons-nous discuter dans cette indication du natalizumab dont les résultats sont intéressants mais qui comporte un risque non négligeable de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

L’équipe de Rutgeerts et al. [14] rapporte les résultats originaux de 3 doses d’adalimumab (80 mg par semaine pendant 3 semaines) pour « récupérer » une réponse clinique. Vingt-cinq patients en échappement à l’adalimumab ont été inclus. Quinze (60 %) ont présenté une réponse clinique (12 une réponse partielle et 3 totale). Dix des 15 patients ont pu ensuite maintenir la réponse clinique après baisse de l’adalimumab à 40 mg par semaine. Les taux sériques d’adalimumab ont été dosés chez certains patients. Si, bien entendu, ces taux ont augmenté après intensification de la dose, il n’y avait pas de différence entre le groupe répondeur et le groupe non répondeur. Ce travail d’intensification de doses est intéressant, mais il doit être confirmé par une étude plus large.

L’infliximab

Step up, Top down : une suite avec la mise en exergue de la cicatrisation muqueuse

L’article du Lancet rapportant les résultats des stratégies Step up-Top down a été longuement discuté.

Baert et al. [15] rapportent le suivi sur 4 ans de patients ayant eu un schéma thérapeutique soit Step up, soit Top down. A la fin des 2 premières années, les patients inclus avaient une endoscopie de contrôle avec calcul du score SES. Les patients devaient être suivis pendant deux années supplémentaires. Quarante-deux patients ont été suivis pendant les 4 ans de ce travail (23 en Top down et 19 en Step up). Les patients présentant une cicatrisation muqueuse à 2 ans (SES = 0) restaient en rémission clinique de manière significativement plus fréquente (68 % vs 35 % : p = 0,004) ; tous ces patients sauf un ont pu être sevrés de l’infliximab. Les taux de rémission durable étaient plus élevés en cas de cicatrisation muqueuse obtenue en traitement Top down (76 % vs 40 % ; p = 0,27). Le faible effectif n’a sans doute pas permis d’obtenir la significativité.

Deux conclusions en résultent : 1) la cicatrisation muqueuse obtenue après un schéma Top down paraît changer l’histoire naturelle de la maladie. Il faut se rappeler à l’inverse que la cicatrisation muqueuse sous IS ou stéroïdes n’a jamais montré qu’elle changeait cette histoire naturelle. Il est possible que des différences moléculaires expliquent ces différences ; 2) il s’agit là d’un élément complémentaire pour l’attitude Top Down en attendant les résultats de l’essai SONIC.

La cicatrisation muqueuse a été rapportée dans d’autres travaux.

L’équipe de Louvain [16] a recherché si l’utilisation de l’infliximab toutes les 8 semaines permettait d’obtenir plus de cicatrisation muqueuse qu’un traitement épisodique par infliximab. Les auteurs ont étudié rétrospectivement les données de 263 patients ayant eu une réponse clinique au schéma d’induction et une surveillance endoscopique. Soixante et un pour cent des patients ont présenté une cicatrisation muqueuse (40 % totale et 21 % partielle) après une médiane de 4 perfusions. L’utilisation d’un traitement continu toutes les 8 semaines était fortement associée à une cicatrisation muqueuse : OR : 2,75 ; IC 95 % = 1 ,45-4,88 ; p < 0,001. L’utilisation d’IS n’était pas associée à la présence ou non d’une cicatrisation muqueuse ; enfin, la présence d’une cicatrisation muqueuse était fortement associée à une réponse clinique soutenue (p < 0,01).

Deux remarques : les résultats rapportés ne représentent que les patients ayant répondu au schéma d’induction. Enfin, il faut absolument avoir une définition consensuelle de la cicatrisation muqueuse. Sans cela, il sera réellement difficile d’avancer sur ce point.

La même équipe a recherché si l’utilisation de l’infliximab diminuait au long cours le recours à une chirurgie majeure (résection ou stricturoplastie). Les essais ACCENT 1 et 2 avaient montré sur un suivi de 1 an que les patients sous infliximab toutes les 8 semaines avaient eu moins recours à l’hospitalisation et à la chirurgie.

Les auteurs [17] ont repris la cohorte des 61 patients traités par infliximab depuis 1995.

Les différences dans chaque sous-groupe étaient significatives (p < 0,05). Les auteurs montrent que le traitement continu diminue le taux d’hospitalisation et de chirurgie.

Que faire devant une pochite réfractaire ?

C’est à cette question que Ferrante et al. [18] ont tenté de répondre. La pochite est fréquente après colectomie avec AIA avec réservoir (environ 50 % à un an). Les taux de pochites réfractaires aux antibiotiques sont d’environ 20 % à 7 ans.

Les auteurs ont rapporté les résultats de l’infliximab chez 24 patients porteurs de pochites réfractaires (100 % d’échec aux antibiotiques, 41 % avec en plus des 5ASA, 7 % des probiotiques, 54 % de l’AZA et 26 % des corticoïdes). Ce travail étant rétrospectif, un patient sur 2 seulement a eu le schéma d’induction classique d’infliximab (S0, S2, S6). A 10 semaines, 88 % des patients présentaient une réponse clinique et 33 % une rémission clinique. Lorsque le score PDAI était calculé, celui-ci passait de 9 à 5 après infliximab (p = 0,002).

Ce travail est limité par son caractère rétrospectif et sa faible puissance. Un travail prospectif et randomisé s’impose pour confirmer ces résultats dans cette indication.

Le certolizumab

Résultats préliminaires de l’étude Welcome

Le but de ce travail multicentrique, prospectif présenté par Vermeire et al. [19] était d’étudier l’intérêt du certolizumab chez des patients en échec ou intolérants à l’infliximab. Le design de l’étude était d’utiliser un traitement d’induction par certolizumab en ouvert (400 mg à S0, S2 et S4) chez les patients inclus (CDAI à l’inclusion entre 220 et 450). Ensuite, chez les patients ayant répondu à cette induction, un travail randomisé, en double aveugle, comparant deux schémas thérapeutiques de maintenance (certolizumab : 400 mg toutes les deux ou quatre semaines) est en cours. En ce qui concerne la présentation des résultats préliminaires à S6, 539 patients ont été inclus. Les taux de réponse clinique (baisse du CDAI de 100 points) et de rémission clinique étaient de 62,2 % et 39,3%.

Il s’agit manifestement d’une nouvelle possibilité en cas d’échec d’une première ligne d’anti-TNF à mettre en rapport avec le regret qu’il n’y ait pas de groupe contrôle pour cette induction à l’inverse de l’essai GAIN !

Des nouvelles concernant l’anti IL12-23p40 (Ustekinumab) dans la MC

L’année dernière, dans un essai de phase 2a, Sandborn et al. avaient présenté l’intérêt potentiel de cette molécule dans la maladie de Crohn. Sous ce traitement, une histoplasmose avait été rapportée ! En termes d’efficacité, les auteurs avaient proposé plusieurs options (orales ou IV) en comparant leur efficacité chez 104 patients. Les taux de réponse à S8 étaient comparables (49 % vs 39,6 %).

Cette année, les auteurs [20] tentent d’apprécier s’il existe finalement une corrélation entre l’efficacité de la molécule et une CRP > 10.

Ces résultats sont comparables chez les patients ayant eu de l’infliximab au préalable. En cas de CRP > 10, les taux sont de 75 % vs 20 % si la CRP était inférieure à 10.

L’utilisation de la CRP > 10 pour trouver une supériorité de la molécule par rapport au placebo nous rappelle le travail princeps sur le certolizumab en induction de Schreiber et al. Un essai de phase 2 n’est pas un essai de phase 3. Arrêtons d’en faire des études de comparaison quand cela arrange les auteurs !

MICI et situations particulières : grossesse, récidives postopératoires

Jharap et al. [21] rapportent les modifications des métabolites de l’AZA chez la femme enceinte et les taux circulants chez le fœtus. Dix femmes enceintes sous AZA à doses stables ont été incluses. Les taux de 6-TGN ont varié considérablement pendant la grossesse avec une baisse nette dans 8 cas sur 10 sans conséquence clinique et une élévation franche responsable d’une leucopénie. A l’inverse dans 3 cas sur 10, on notait une élévation franche des dérivés méthylés responsable dans un cas d’une élévation des transaminases réversible après l’accouchement. Chez l’enfant, les auteurs relevaient des taux non négligeables de 6-TGN (la moitié de la moyenne des taux maternels) mais l’absence de dérivés méthylés. En pratique, la surveillance d’un traitement par les métabolites de l’AZA est très hasardeuse pendant la grossesse. L’AZA passe le placenta, en tout cas son métabolite actif. Pas de conséquence à court terme mais les données à long terme comme d’habitude manquent.

Concernant la récurrence clinique après colectomie et anastomose iléoanale au cours de la MC, Reinisch et al. [22] ont rapporté un nouvel essai de prévention. Les auteurs ont comparé dans un essai multicentrique, randomisé en double aveugle 4 g/j de mésalamine à 2,5 mg/j d’AZA. Aucune différence entre les deux bras n’était rapportée tant sur la récidive clinique (CDAI > 200 et augmentation de ce score de plus de 70 points) que sur l’aggravation du score endoscopique de Rutgeerts anastomotique.

Encore une fois, le design de l’étude (après le travail d’Hanauer et celui d’Ardizzone) est discutable. Dans ce cas, on aurait aimé que l’étude randomise les patients juste après la chirurgie. Il est possible que finalement, la thérapeutique proposée arrive trop tard !

Bien sûr, ce florilège de travaux n’est qu’un petit aperçu biaisé par les auteurs de tous les travaux présentés sur le thème des MICI cette année ; pour en savoir plus, les plus courageux n’auront plus qu’à ouvrir l’épais Gastroenterology de tous les abstracts.

Références

1 Blum A, Setiawan T, Hang L, Stoyannof K, Urban JF, Elliot E, et al. Helminths interact with the innate immune system to protect from murine IBD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A518.

2 Ridder LD, Horsthuis K, Smets AM, Nievelstein RA, van Leewen M, Benninga MA, et al. Magnetic resonance imaging for suspected IBD in a pediatric population. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A201.

3 Shim LS, Simring A, Murray H, Eslick GD, Weltman MD. The effects of azathioprine or 6-mercaptopurine on birth outcome in women with IBD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A344.

4 Daperno M, Canaparo R, Sostegni R, Verneto A, Serpe L, Calvo PL, et al. Genotype and phenotype analysis of TPMT in a northern Italian population. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A206.

5 Daperno M, Sostegni R, Canaparo R, Verneto A, Serpe L, Blanco I, et al. Mesalamine does not impact on TPMT activity in IBD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A205.

6 Ananthakrishnan AN, McGinley EL, Binio DG. IBD in the ederly is associated with worse outcomes : A national study of hospitalizations. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A499.

7 Tremaine W, Timmons LJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Pardi DS, Sandborn WJ, et al. Proximal extension of left sided ulcerative colitis : A population based study. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A5.

8 Lutgens MW, Van der Heijden G, Vleggaar FP, Oldenburg B. A comprehensive metaanalysis of the risk of CRC in IBD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A33.

9 Claessen MM, Lutgens MW, van Buuren H, Oldenburg B, Tytgat K, Siersema PD, et al. More right sided IBD associated CRC in patients withprimary sclerosing cholangitis. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A34.

10 Setshedi M, Epstein D, Hift R, Winter TA, Watermeyer GA. Risk of malignancy in IBD treated with AZA or 6-MP : The cape town experience. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A140.

11 Leung Y, Sparrow M, Hanauer S. Long term safety and efficacy of allopurinol and AZA or 6-MP in patients with IBD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A209.

12 Panaccione R, Sandborn W, D’Haens G, Enns RE, Wolf DA, Lomax KG, et al. Adalimumab maintains long term remission in moderately to severely active CD after infliximab failure : 1 year follow up of Gain trial. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A133.

13 Panaccione R, Colombel JF, Sandborn W, Rutgeerts P, D’Haens G, Lomax KG, et al. Adalimumab maintains long term remission in moderately to severely active CD through 2 years. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A134.

14 Karmiris K, Noman M, Paintaud G, Ferrante M, Duvau AC, Degenne D, et al. A 3 week course weekly administered adalimumab as a rescue therapy for patients with CD who lost response to 40mg weekly : Relationship with adalimumab trough serum levels. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A640.

15 Baert FL, Mootgart L, Van Assche G, et al. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in early CD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A640.

16 Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, Noman M, Van Assche G, Hoffman I, et al. Maintenance Q8 therapy of CD with infliximab is associated with endoscopic mucosal healing in the long term. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A133.

17 Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, Noman M, Van Assche G, Hoffman I, et al. Infliximab therapy for refractory CD decreases the long term need for bowel surgery. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A134.

18 Ferrante M, D’Haens G, Dewitt O, Baert FJ, Geboes K, Van Assche G, et al. Efficacy of infliximab in refractory pouchitis and CD related complications of the pouch : A Belgian case series. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A68.

19 Vermeire S, Abreu M, D’Haens G, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol in patients with active CD who previously lost response or were intolerant to infliximab : open label induction preleminary results of the welcome study. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A67.

20 De Villiers J, Toedter G, Lang Y, Blank M, Sandborn WJ. Relationship of CRP with clinical response following therapy with monoclonal antibody to IL12/23 p-40 (Ustekinumab) in CD. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A491.

21 Jharap B, de Boer N, van der Woude C, Hommes D, Stokkers PC, de Jong D, et al. Thiopurine metabolite measurements during pregnancy in mother and child. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A69.

22 Reinisch, W, Angelberger, et al. A double blind, double dummy, randomized, controlled, multicenter trial on efficacy and safety of AZA vs mesalamine for prevention of clinical relapses in CD patients with postoperative moderate or severe endoscopic recurrence. DDW San Diego. Gastroenterology 2008 ; 134(Suppl 1) : A70.

 Source : Hépato-Gastro. Volume 15, Numéro 5, 407-13, Septembre-Octobre 2008, Compte rendu de congrès
DOI : 10.1684/hpg.2008.0252

Xavier Roblin,

Service d'Hépato-Gastroentérologie, CHU Grenoble

L’échappement thérapeutique ou l’intolérance à l’Infliximab est une crainte dans la prise en charge thérapeutique au cours de la Maladie de Crohn (MC). En cas d’échappement à une dose standard, il est admis d’après les résultats d’Accent 1 et 2 de raccourcir les délais entre deux injections d’Infliximab ou de doubler les doses de chaque injection. Ceci permet dans plus de la moitié des cas d’obtenir une nouvelle réponse ou rémission clinique.L’autre possibilité est de changer d’anti TNF. L’essai Gain sur le court terme avait montré une efficacité de l’Adalimumab après une induction de 160mg à S0 et 80mg à S2 chez les patients ayant perdu la réponse à l’Infliximab ou intolérant à cette molécule, permettant d’obtenir des taux de rémission de 21% vs 7% sous placebo (p:NS). Cette année, à l’AGA était rapporté le suivi à long terme de GAIN et les résultats de Welcome sur le Certolizumab. L’étude rapportée par R. Panaccione et al. (1) est le suivi à un an des patients inclus dans GAIN. Tous les patients inclus dans ce nouveau travail acceptaient d’être traités en ouvert par Adalimumab 40mg/15 jours ou toutes les semaines en cas d’échappement clinique. Les résultats sont rapportés tableau 1 : le groupe ITT représente l’ensemble des patients quelle que soit la réponse après induction et le groupe répondeur ceux ayant présenté une baisse du CDAI de 70 points à S4.

Ainsi ce travail rapporte des taux de réponse soutenue intéressants sous Adalimumab après un échec de première ligne avec l’Infliximab. L’essai GAIN est transformé. Résultats préliminaires de l’étude Welcome (2) : le but de ce travail multicentrique, prospectif présenté par S. Vermeire et al. était d’étudier l’intérêt du Certolizumab chez des patients en échec ou intolérant à l’Infliximab. Le design de l’étude était d’utiliser un traitement d’induction par Certolizumab en ouvert (400mg à S0, S2 et S4) chez les patients inclus (CDAI à l’inclusion entre 220 et 450). Ensuite, chez les patients ayant répondu à cette induction, un travail randomisé, en double aveugle, comparant deux schémas thérapeutiques de maintenance (Certolizumab 400mg toutes les deux ou quatre semaines) est en cours. La présentation portait sur les résultats préliminaires à S6. 539 patients ont été inclus. Les taux de réponse clinique (baisse du CDAI de 100 points) et de rémission clinique étaient de 62,2% et 39,3%.Manifestement une nouvelle possibilité en cas d’échec d’une première ligne d’anti TNF. Un regret : pas de groupe contrôle pour cette induction à l’inverse de l’essai GAIN !

La grande question de ces essais est : les patients en échec d’Infliximab ont-ils eu une optimisation de la molécule avant de changer de ligne d’anti TNF ?

Pas de réponse claire ! Cela paraîtrait logique mais, logique et marketing ne font parfois pas bon ménage.

Références : 1- Panaccione R. et al. Gastroenterology 2008;134 (Suppl1):A133- 2- Vermeire S. et al. Gastroenterology 2008;134 (Suppl1):A67

Source e-journal d’Hépato-gastroentérologie

Thierry Lamireau, Unité de Gastroentérologie et nutrition pédiatriques, Hôpital des Enfants

Dominique Turck, Unité de Gastroentérologie, hépatologie et nutrition, Clinique de pédiatrie, Hôpital Jeanne-de-Flandre Lille.

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) débutent dans l’enfance ou l’adolescence dans environ 10 % des cas, avec une incidence de respectivement 2,3 cas de maladie de Crohn (MC) et de 0,8 cas de rectocolite hémorragique (RCH) pour 100 000 enfants de moins de 17 ans dans le nord-ouest de la France. Par rapport à l’adulte, la localisation au diagnostic de la MC chez l’enfant est plus fréquemment iléocolique alors que la localisation de la RCH est plus fréquemment pancolique. Les MICI débutant à l’âge pédiatrique sont volontiers plus actives que chez l’adulte.

Les buts du traitement sont d’induire et de maintenir la rémission, et d’assurer une qualité de vie, en particulier une scolarité, satisfaisante. Le retentissement sur la croissance et la puberté constitue la particularité essentielle des MICI chez l’enfant, surtout dans la MC, où un retard staturo-pondéral est présent chez environ la moitié des patients, souvent observé bien avant l’apparition des signes digestifs

Par ailleurs, la corticothérapie peut aggraver le retard de croissance si elle est utilisée à forte dose de façon prolongée. Chez l’adolescent, un retard pubertaire est présent dans un quart des cas. La prise en charge devra donc adapter la stratégie thérapeutique, en particulier en utilisant les supports nutritionnels, pour maintenir une croissance satisfaisante et permettre une taille finale proche de la taille cible. Le recours aux indices d’activité permet une appréciation objective de l’évolution de la MC et de l’efficacité des traitements. On utilise surtout le Pediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI), qui tient compte de la croissance staturale (tableau 1).

 
Les thérapeutiques utilisées chez l’enfant

Les données pharmacologiques manquent chez l’enfant, et les essais thérapeutiques randomisés sont très peu nombreux en pédiatrie, ce qui explique que les attitudes se fondent souvent sur les données obtenues chez l’adulte.

 
Médicaments

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont représentés essentiellement par la salazopyrine, dont l’utilisation est très limitée chez l’enfant en raison de ses effets secondaires, et surtout par les 5-amino-salicylés (5-ASA) qui sont beaucoup mieux tolérés.

Dans la MC, quelques études contrôlées ont montré que les 5-ASA ont une efficacité satisfaisante dans les atteintes iléo-coliques modérées [3]. Ils peuvent également être utilisés pour diminuer le risque de rechute après chirurgie.

Dans la RCH, très peu d’études sont disponibles chez l’enfant, et les indications sont calquées sur les données établies chez l’adulte. Les 5-ASA sont actifs par voie orale dans les poussées d’intensité faible à modérée et peuvent être utilisés par voie rectale (suppositoires, lavements) dans les formes recto-sigmoïdiennes. Ils sont insuffisants pour traiter les formes graves mais peuvent être aussi utilisés pour faciliter le maintien en rémission.

Les corticoïdes systémiques constituent depuis de nombreuses années le traitement de référence des poussées d’intensité moyenne à sévère de MC et de RCH chez l’adulte et l’enfant. Leur efficacité est reconnue, mais ils peuvent entraîner de nombreux effets secondaires. Environ la moitié des malades en deviennent dépendants au cours de la MC, d’où la réticence à les utiliser de façon prolongée et le recours de plus en plus précoce, en pédiatrie, aux immunomodulateurs.

Dans la MC, l’efficacité des corticoïdes à la dose de 1 mg/kg/j (sans dépasser 40 mg/j) est similaire à la nutrition entérale avec un taux de rémission d’environ 85 % dans les MC nouvellement diagnostiquées [4]. Ils sont utilisés à cette dose pendant une période de 2 à 4 semaines, suivie d’une baisse progressive de la dose quotidienne par pallier de l’ordre de 5 mg par semaine. Le maintien d’une faible dose de corticoïdes n’est pas efficace dans la prévention des rechutes au long cours et expose aux effets délétères sur la minéralisation osseuse et la croissance. Les corticoïdes ont un effet suppressif rapide et important sur la croissance staturale, à partir d’une dose quotidienne de 0,2-0,3 mg/kg/j, se cumulant avec les effets de l’inflammation chronique pour entraîner dans la MC un ralentissement, voire un arrêt complet, de la croissance en taille. Quel que soit le sexe, la vitesse de croissance staturale doit être d’au moins 4-5 cm/an de l’âge de 3-4 ans jusqu’au début de la puberté. Bien que l’administration des corticoïdes un jour sur deux permette en théorie de limiter l’effet délétère sur la croissance, le recours possible aux immunomodulateurs ou à l’alimentation entérale rend la corticothérapie prolongée totalement injustifiée dans le traitement de la MC. Il est bien sûr recommandé d’associer systématiquement une supplémentation en calcium et en vitamine D pendant la corticothérapie.

Dans les poussées de RCH, la prednisone à la dose de 1 mg/kg/j (sans dépasser 40 mg/j) est plus efficace que la mésalazine. Les corticoïdes peuvent être utilisés par voie locale (suppositoires, lavements) dans les formes distales. Ils n’ont aucun effet préventif sur la survenue de rechutes.

Le budésonide est un corticoïde dont la faible diffusion systémique explique la moindre fréquence des effets indésirables par rapport aux corticoïdes systémiques. Les données pharmacologiques chez l’enfant sont similaires à celles chez l’adulte.

Des études contrôlées dans la MC iléale ou iléocolique droite de l’enfant ont montré que l’efficacité du budésonide est peu différente de celle de la prednisone (50-71 % de rémission), un peu plus lente, mais avec moins d’effets secondaires . Il n’y a pas de données disponibles sur l’efficacité et la tolérance du budésonide en traitement d’entretien en pédiatrie. Les effets délétères sur la taille sont moins importants qu’avec les corticoïdes systémiques, mais un ralentissement de la croissance est possible en cas d’administration prolongée.

Les antibiotiques sont utilisés en raison du rôle probable de la flore bactérienne du tube digestif dans la physiopathologie de la MC.

Bien qu’aucune étude contrôlée ne soit disponible chez l’enfant, le métronidazole est volontiers prescrit dans les atteintes anopérinéales de la MC. Son utilisation prolongée, au-delà d’une durée d’un mois, expose au risque de neuropathies, qui ont souvent une expression plus électrique que clinique, et régressent habituellement à l’arrêt du traitement. Aucune étude n’a évalué l’intérêt des fluoroquinolones, contre-indiquées avant 10 ans.

Les probiotiques sont potentiellement intéressants dans les MICI par leur effet modulateur de la microflore intestinale et des réponses immunes locales. Les résultats sont insuffisants, chez l’enfant comme chez l’adulte, pour recommander leur utilisation en pratique clinique.

L’azathioprine (AZA) est débutée de plus en plus précocement chez l’enfant et l’adolescent dans les formes de MICI actives avec rechutes fréquentes ou dans les formes cortico-dépendantes, en raison de son délai d’action prolongé (3 à 4 mois en moyenne) et de la contre-indication formelle à utiliser les corticoïdes de façon prolongée. L’AZA est utilisé initialement à la posologie de 2,5 mg/kg/j. Un sevrage de la corticothérapie est obtenu dans 70 à 75 % des cas chez l’enfant.

Au cours de la MC, son utilisation précoce dès la première poussée afin de modifier l’évolution de la maladie à long terme est actuellement débattue, mais est préconisée par certains auteurs, notamment en cas d’atteinte extensive d’emblée, en particulier pancolique .

Dans la RCH, l’AZA permet une épargne des corticoïdes ou de prendre le relais d’un traitement par ciclosporine dans les formes cortico-résistantes.

L’administration prolongée de l’AZA pose le problème des effets secondaires, qui semblent toutefois assez rares chez l’enfant. La survenue de pathologie maligne, notamment de lymphome, est considérée comme faible et acceptable en regard du bénéfice quant à la qualité de vie. Le dosage de l’activité de la TPMT et la surveillance du taux de 6-thioguanine pour prédire la toxicité et ajuster la posologie restent débattus, en pédiatrie comme chez l’adulte.

Le méthotrexate (MTX) à faible dose est utilisé en cas de cortico-dépendance, ou d’échec de l’AZA, ou encore de complications . Il permet un sevrage des corticoïdes dans environ 1 cas sur 2 chez l’enfant et l’adolescent. On note souvent un épuisement de l’effet thérapeutique avec survenue de rechutes dans 50 % des cas à 3 ans. La dose recommandée de MTX est de l’ordre de 15 mg/m² en une injection sous-cutanée hebdomadaire. Les effets secondaires et la surveillance sont analogues à ce qui est décrit chez l’adulte. Le MTX est parfois utilisé au cours de la RCH, mais aucune donnée n’est disponible chez l’enfant.

La ciclosporine est proposée à la dose de 2 mg/kg/j dans le traitement des poussées sévères, cortico-résistantes de RCH pour éviter la colectomie en urgence, sur une courte période en raison de sa toxicité, notamment rénale, impliquant la nécessité d’un relais par les immunomodulateurs « classiques » (MTX, AZA), et la chirurgie reste souvent nécessaire à moyen terme. L’expérience est limitée en pédiatrie, et son utilisation repose sur les données publiées chez l’adulte. La ciclosporine n’est habituellement pas efficace dans le traitement de la MC, sauf parfois en cas de colite aiguë grave.

L’introduction des anticorps anti-TNFα dans l’arsenal thérapeutique a transformé la prise en charge de la MC puis, à un moindre degré, de la RCH. Les données pédiatriques concernent essentiellement l’infliximab (Rémicade^®), l’utilisation étant limitée pour les autres produits.

Dans la MC de l’enfant, le traitement d’induction par 3 perfusions d’infliximab (IFX) à la dose de 5 mg/kg aux semaines S0, S2 et S6 entraîne une amélioration dans 52 à 100 % des cas, et une rémission dans 21 à 90 % des cas dans les formes intraluminales réfractaires et les formes fistulisantes. Un traitement concomitant par immunomodulateurs (AZA surtout) limite la formation d’anticorps anti-infliximab, et semble diminuer les réactions indésirables. Cependant, la description de cas de lymphome hépato-splénique T chez plus d’une dizaine d’enfants adolescents et de jeunes adultes, tous traités par AZA et IFX [12], a fait renoncer à cette association thérapeutique. La majorité des patients rechutant après l’arrêt du traitement, l’IFX au long cours est proposé, tout comme chez l’adulte. L’étude REACH a montré que 55 % des enfants ayant répondu au traitement initial sont maintenus en rémission par des perfusions d’IFX à la dose de 5 mg/kg toutes les 8 semaines contre 23 % en cas de perfusion toutes les 12 semaines. L’efficacité sur la maladie digestive s’accompagne d’une reprise de la croissance. En cas d’échappement, on peut au cas par cas augmenter la posologie jusqu’à 10 mg/kg ou raccourcir à 6 semaines le délai entre les perfusions. En cas de réaction lors de la perfusion ou d’hypersensibilité retardée, le traitement peut être poursuivi sous couvert d’une corticothérapie ou bien changé pour un anticorps anti-TNFα humanisé (Humira^®).

Dans la RCH, l’IFX est efficace pour induire une rémission clinique et une cicatrisation des lésions endoscopiques dans les formes sévères cortico-résistantes. Seules quelques études rétrospectives, avec de faibles effectifs, ont été conduites chez l’enfant. Le traitement par IFX à la dose de 5 mg/kg entraîne une réponse à court terme, définie par l’absence de reprise de corticothérapie ou de recours à la chirurgie, dans 64 à 83 % des cas.

Tableau 1 Score d’activité de la maladie de Crohn utilisé chez l’enfant.(Pediatric Crohn’s Disease Acitivity Index) [2].

Techniques nutritionnelles

Les causes de malnutrition sont nombreuses (tableau 2) et les carences en certains nutriments sont fréquentes (tableau 3). Le retentissement sur la croissance explique l’utilisation plus importante chez l’enfant de l’alimentation artificielle (tableau 4), notamment avant 5 ans et en période péripubertaire où la croissance est rapide.

L’alimentation orale doit couvrir les besoins énergétiques des patients en estimant qu’ils sont a priori supérieurs de 20 à 50 % aux apports recommandés pour l’âge. Un régime pauvre en lactose et en fibres est conseillé uniquement lors des poussées. Certains auteurs ont rapporté l’efficacité dans la MC d’un produit polymérique à base de caséine enrichi en TGFβ donné de façon exclusive par voie orale pendant 8 semaines . Le taux de rémission obtenu avec ce produit était comparable à celui classiquement observé après corticothérapie orale. Néanmoins, aucune étude contrôlée n’a été réalisée en pédiatrie.

La nutrition entérale à débit continu est aussi efficace que la corticothérapie dans la MC avec une rémission obtenue dans 85 % des cas. Elle semble en revanche plus efficace lors d’une première poussée (86 %) qu’en cas de rechute (50 %). Il n’y a pas d’avantage à utiliser un soluté élémentaire ou semi-élémentaire par rapport à un produit polymérique. Les effets cosmétiques indésirables et le retentissement sur la croissance des corticoïdes militent en faveur de l’alimentation entérale en cas de retard staturo-pondéral et/ou pubertaire important. Administrée sur 10 à 12 heures la nuit, l’alimentation entérale est compatible avec une réinsertion familiale et scolaire. Néanmoins, elle n’est pas toujours bien acceptée sur le plan psychologique par les adolescents en raison de l’arrêt de l’alimentation orale et de la présence de la sonde naso-gastrique. À côté de son effet dans les poussées de MC, l’alimentation entérale a également un intérêt pour le traitement du retard staturo-pondéral et/ou pubertaire. Elle doit être débutée précocement, avant que le développement pubertaire n’atteigne le stade III de Tanner. Elle peut être utilisée au long cours de façon intermittente, 1 mois tous les 4 mois, associée à une alimentation orale diurne, permettant alors de doubler ou de tripler la vitesse de croissance [18] et de maintenir la rémission clinique. Lorsqu’une alimentation entérale est prévue pour une durée prolongée, la pose d’une gastrostomie endoscopique peut être discutée si la sonde naso-gastrique est mal tolérée, et en l’absence de localisation gastrique de la MC. L’utilisation de plus en plus fréquente et précoce des immunomodulateurs en pédiatrie va réduire dans l’avenir les indications de l’alimentation entérale.

L’alimentation parentérale a également un effet bénéfique sur l’état nutritionnel et la croissance dans les MICI de l’enfant. Du fait de ses risques, notamment infectieux et thromboemboliques, ses indications sont extrêmement limitées : poussée sévère résistante au traitement médicamenteux ou à l’alimentation entérale, et inaccessible à la chirurgie ; forme occlusive ou fistulisée ; prise en charge nutritionnelle périopératoire ; résection intestinale étendue (tableau 3).

 

Tableau 2 Causes de malnutrition au cours de la maladie de Crohn chez l’enfant [16].

Tableau 3 Carences nutritionnelles au cours de la maladie de Crohn chez l’enfant et l’adolescent [16].

Tableau 4 Indications des techniques d’alimentation artificielle au cours de la maladie de Crohn de l’enfant [16].

Chirurgie

Il n’existe pas de consensus sur le traitement chirurgical des MICI en pédiatrie, et certaines équipes recourent plus volontiers au traitement chirurgical que d’autres.

Dans la MC, la chirurgie est habituellement réservée comme chez l’adulte aux complications (fistules, sténoses, perforations, abcès) en limitant au maximum l’étendue des segments réséqués. Une indication bien posée de résection intestinale limitée en cas de sténose iléale permet parfois une amélioration de la croissance. Dans une série récente, les facteurs de risque de la première intervention chirurgicale étaient les suivants : sexe féminin, retard de croissance au diagnostic, abcès, fistule et sténose [20]. En revanche, un traitement par amino-salicylates ou IFX était associé à un moindre risque d’intervention. L’incidence cumulée d’intervention chirurgicale 5 et 10 ans après le diagnostic de MC était respectivement de 17 % et 28 %. Aucun facteur prédictif des récidives postopératoires n’a été identifié chez l’enfant. En revanche, les résultats concernant l’épargne des corticoïdes, l’acquisition de la puberté et surtout la croissance, sont tout à fait bénéfiques. Un rattrapage postopératoire de la vitesse de croissance est possible si la chirurgie intervient à un stade pubertaire précoce.

En cas de pancolite menaçant le pronostic vital, d’échec de l’IFX ou de la ciclosporine, d’inefficacité de l’AZA en relais de la ciclosporine, ou d’apparition de lésions précancéreuses, il est nécessaire de réaliser une colectomie subtotale, avec conservation du rectum et anastomose iléorectale. Les parents doivent être prévenus qu’un traitement local sera parfois nécessaire, ainsi qu’une surveillance endoscopique régulière. L’anastomose iléo-anale est peu utilisée en Europe par les équipes de chirurgie pédiatrique, d’autant qu’elle est associée chez la femme à une multiplication par 3 du risque d’infertilité. Elle pourra être nécessaire également chez les enfants ayant eu une colectomie subtotale en cas d’atteinte rectale persistante et mal contrôlée par les traitements locaux.

Stratégies thérapeutiques dans les MICI de l’enfant

La prise en charge thérapeutique doit intégrer, comme chez l’adulte, le type (MC ou RCH) et l’ancienneté de la maladie, sa localisation, la sévérité et la fréquence des poussées, les atteintes extradigestives associées, l’état nutritionnel, mais également l’âge et l’évolution de la courbe staturale.

Dans la MC

Dans les formes d’intensité faible, un traitement par 5-ASA est proposé, à la dose de 100 mg/kg/j, sans dépasser 4 g/j, avec passage en cas d’échec à une corticothérapie systémique ou au budésonide en fonction de la topographie des lésions. Il est possible d’utiliser le produit d’alimentation orale enrichi en TGFβ.

Les formes iléocoliques droites d’intensité moyenne sont traitées par budésonide à la dose de 9 mg/j, identique à celle prescrite chez l’adulte. En cas d’échec, il faut recourir à la corticothérapie systémique ou à l’alimentation entérale s’il y a un retard staturo-pondéral ou pubertaire important. On peut également prescrire le produit d’alimentation orale enrichi en TGFβ.

Dans les formes pancoliques d’intensité moyenne, une corticothérapie orale à la dose de 1 mg/kg/j de prednisone ou prednisolone est proposée. Une fois la rémission obtenue, les corticoïdes sont diminués de 5 mg par semaine jusqu’à l’arrêt en 2 à 3 mois environ. Un régime d’épargne colique peut être proposé pendant la durée de la poussée. L’alimentation entérale est une alternative à la corticothérapie, soit d’emblée pour certains, soit en cas de cortico-dépendance.

Dans les formes pancoliques d’intensité sévère, la corticothérapie est débutée, avec l’introduction rapide, voire systématique pour un nombre croissant d’équipes, d’un immunodulateur de type AZA ou MTX en cas de cortico-dépendance ou de poussées rapprochées. Lorsqu’il s’y associe une dénutrition sévère ou un retard staturo-pondéral important, on pourra y associer l’alimentation entérale pendant quelques semaines. Celle-ci sera éventuellement poursuivie de façon séquentielle pour permettre un rattrapage statural et le déclenchement de la puberté en cas de retard chez l’adolescent.

Les décisions thérapeutiques des formes chroniques actives réfractaires au traitement immunomodulateur par AZA ou MTX se prennent idéalement dans des comités thérapeutiques spécialisés. L’IFX est indiqué à la dose de 3 perfusions de 5 m/kg à S0, S2, S6, suivies de la poursuite d’un traitement d’entretien par l’IFX à la dose de 5 mg/kg toutes les 8 semaines.

Les atteintes périanales peuvent être améliorées par un traitement par métronidazole et/ou AZA. L’IFX est indiqué en cas de forme fistulisée réfractaire au traitement immunomodulateur « classique ». Une intervention chirurgicale peut être indiquée en cas d’abcès, plus rarement devant des formes complexes chez l’enfant.

En cas de sténoses ou fistules réfractaires aux immunomodulateurs « classiques », les différentes options thérapeutiques seront discutées lors de comités thérapeutiques spécialisés : alimentation entérale, voire parentérale, traitement par IFX, voire chirurgie.

Dans la RCH

Les formes distales modérées, peuvent être traitées localement, par des suppositoires ou lavements de 5-ASA ou des lavements de mousse de corticoïdes. En l’absence d’amélioration rapide, on peut proposer d’y associer la prise de 5-ASA par voie orale à la dose de 100 mg/kg/j, sans dépasser 4 g/j.

Les formes étendues d’intensité faible ou modérée justifient de débuter par un traitement à base de 5-ASA par voie orale à la posologie de 100 mg/kg/j, sans dépasser 4 g/j. En cas d’amélioration mais sans rémission complète, il peut être poursuivi et éventuellement associé à un traitement local s’il y a des signes rectaux. En l’absence d’amélioration, une corticothérapie orale à la dose de 1 mg/kg/j de prednisone ou de prednisolone est débutée, sans dépasser 40 mg/j. Une fois la rémission obtenue, la dose quotidienne des corticoïdes est habituellement diminuée de 5 mg par semaine jusqu’à l’arrêt. Un régime d’épargne colique peut être proposé, mais il sera limité à la durée de la poussée.

Les formes cortico-dépendantes ou avec rechutes fréquentes peuvent justifier un traitement immunomodulateur par AZA. En cas de rechutes fréquentes malgré une optimisation de la posologie d’AZA se discuteront un traitement par IFX ou une colectomie.

La colite aiguë grave est une urgence thérapeutique mettant en jeu le pronostic vital, justifiant l’hospitalisation en unité de surveillance continue. Bien que son efficacité sur l’activité de la maladie ne soit pas prouvée, la mise au repos digestif permet souvent une diminution des symptômes. Une voie veineuse centrale est souvent indispensable, notamment chez le jeune enfant, pour corriger les déséquilibres hydroélectrolytiques, perfuser de l’albumine, transfuser en cas d’anémie importante, administrer une antibiothérapie associant métronidazole et céphalosporine de 3^e génération, et couvrir les besoins nutritionnels par une alimentation parentérale. Le traitement immunomodulateur repose en première intention sur la corticothérapie intraveineuse sous forme de prednisone ou de méthylprednisolone à la dose de 1 mg/kg/j (maximum 40 mg/j). Une efficacité doit être obtenue en 3 jours, permettant alors un relais per os au bout d’une dizaine de jours. En l’absence d’amélioration, ou d’emblée en cas de forme gravissime, la ciclosporine est indiquée par voie intraveineuse ou par voie orale à la dose de 2 mg/kg/j en visant des taux sériques résiduels de 200-250 ng/mL, l’amélioration clinique autorisant un relais par voie orale vers le 7^e-10^e jour. La ciclosporine permet en général d’éviter la colectomie d’urgence, qui reste cependant nécessaire en cas de perforation ou d’hémorragie massive. Un traitement par immunomodulateurs « classiques », en général de l’AZA, est débuté pour permettre de prendre le relais de la ciclosporine après 2-3 mois. En cas de rechute sévère, après un traitement par ciclosporine relayé par l’AZA, la colectomie doit être proposée à l’enfant et ses parents. En cas de refus, l’indication d’un traitement par IFX pourra être discutée au cas par cas.

Conclusion

Les choix thérapeutiques au cours des MICI de l’enfant doivent permettre de maintenir une croissance satisfaisante pour obtenir une taille finale la plus proche possible de la taille cible, ce qui explique le recours plus fréquent aux techniques nutritionnelles au cours de la MC en pédiatrie. Les formes graves nécessitent souvent d’utiliser des traitements potentiellement toxiques, parfois non validés chez l’enfant, ce qui justifie une discussion au cas par cas lors de réunions thérapeutiques spécialisées. À l’adolescence, l’enfant et sa famille doivent être préparés progressivement au transfert dans une équipe de gastroentérologie d’adultes.

Références

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Source : Hépato-Gastro. Volume 15, 5-12, Numéro spécial : MICI, L'essentiel en 2008, Mini-revue, juin 2008

Une bactérie commensale commune, ou plus exactement un polysaccharide produit par cette bactérie, pourrait prévenir les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI).

C'est ce que suggère une étude américaine conduite dans le modèle préclinique de la souris.

Elle s’appelle Bacteroidesfragilis et elle vous veut du bien. Des chercheurs américains viennent en effet de démontrer que cette bactérie commune de la flore intestinale aurait la capacité de prévenir la survenue des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Ce microorganisme produit en effet un polysaccharide

qui semble capable de supprimer la production de cytokines pro-inflammatoires associée aux MICI. Dennis Kasper et ses collègues espèrent que leur découverte conduira rapidement à la mise au point de traitements se fondant sur l'administration de la bactérie ou d'une forme purifiée de son polysaccharide anti-inflammatoire.

Déséquilibres de la flore bactérienne intestinale.

La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique résultent de réponses immunitaires inflammatoires inadaptées, dirigées contre des bactéries commensales de l'intestin. Les mécanismes responsables de ces réponses aberrantes sont encore mal compris, mais tout semble indiquer qu'ils dépendent à lafois de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux. Parmi les facteurs environnementaux

incriminés, les déséquilibres de la flore bactérienne intestinale sont fréquemment évoqués. Il apparaît en

effet que le microbiote intestinal des patients souffrant d'une maladie de Crohn ou d'une rectocolite hémorragique est significativement différent de celui observé chez des sujets sains.

Récemment, diverses observations ont conduit Kasper et ses collaborateurs à soupçonner l'existence d'un rôle important de la population intestinale en Bacteroidesfragilis dans le fonctionnement du système immunitaire intestinal. Les chercheurs ont notamment découvert que la bactérie suffit à rétablir une immunité intestinale normale chez des souris dépourvues de toute flore intestinale. Ce phénomène dépend de la production du polysaccharide bactérien PSA (pour « Poly-Saccharide A »). Léquipe américaine a alors décidé de tester le rôle de B. fragilis et de son PSA dans la révolution des inflammations chroniques de l'intestin. Les chercheurs ont travaillé sur le modèle de la souris. Ils ont infecté les animaux à l'aide d'Helicobacter hepaticus, un pathogène connu pour déclencher des

colites similaires à celles observées chez les patients souffrant de MICI. Une partie des souris ont également reçu une dose de B. fragilis.

La production bactérienne du PSA (cc PolySaccharide A »). L'expérience a montré que B. fragilis prévient l'inflammation intestinale provoquées par H. hepaticus. B. fragilis prévient également les colites chimio-induites. Dans les deux cas, l'action bénéfique semble dépendre de la production bactérienne du PSA, car elle n'est pas observée lorsque les animaux recevait une souche de B. fragilis génétiquement modifiées pour ne plus exprimer le polysaccharide. Kasper et ses collègue ont donc renouvelé leurs expériences en administrant, non plus la bactérie, mais uniquement le PSA purifié aux souris. Là encore, une protection importante contre l'inflammation intestinale a été obtenue.

Des analyses complémentaires ont permis d'en savoir plus sur le mode d'action du PSA. Le polysaccharide semble induire la production locale d'interleukine10, une des plus puissantes cytokines anti-inflammatoires. « Ces résultats constituent la première preuve de l'existence de molécules issues de bactéries symbiotiques qui travaillent en réseau avec le système immunitaire d'un mammifère », soulignent les auteurs. « Nos observations suggèrent que beaucoup d'autres facteurs symbiotiques - des molécules bactériennes qui ont évolué en améliorant la santé humaine - restent à découvrir», concluent-ils.

S. Mazmanian et coll., « Nature » du 29 mai 2008, vol 453, pp. 620-625

Source : le Quotidien du Médecin ELODIE BIET Mai 2008

Xavier Roblin, Johanna Pofelski, Alix Martin, Arnaud Flutaz, Dominique Plane
Service de gastroentérologie, CH Saintes, 17100 Saintes, Département d'hépato-gastro-entérologie CHU Grenoble.

De nombreux agents infectieux ont été incriminés comme étant à l'origine de la stimulation antigénique qui pourrait être l'élément déclenchant de la maladie. La piste virologique semble actuellement s'éloigner mais l'importance de certains virus est indiscutable. Ainsi, le cytomégalovirus (CMV) semble lié à des formes plus sévères. En revanche, seule une étude randomisée permettra d'affirmer ou non s'il paraît utile de traiter. Quant au virus d'Epstein-Barr (EBV), son risque de lymphome peut s'accroître sous immunosuppresseurs. Certaines nouvelles molécules pourraient être contre-indiquées en sa présence comme les anti-CD3.Si la polémique demeure entre Mycobacterium avium et genèse des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), une étude récente montre que le traitement de cette bactérie ne permet pas de changer l'histoire naturelle de la maladie. Clostridium difficile pose un problème de santé publique dans le monde. Ce germe a des conséquences majeures chez les patients porteurs de MICI avec des formes plus sévères et de diagnostic difficile. Quant à Candida albicans, son rôle dans l'histoire naturelle ne peut être exclu et de toute façon il paraît être un des immunogènes des anticorps anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA).

L'étiopathogénie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) reste encore imprécise mais son caractère multifactoriel est reconnu. Elle se caractérise par un désordre immunologique responsable d'une réponse inflammatoire excessive dans le tissu intestinal. De nombreux agents infectieux ont été incriminés comme à l'origine de la stimulation antigénique qui pourrait être l'élément déclenchant de la maladie. Il s'agit aussi bien de virus, de bactéries que de parasites. Certains ont été décrits comme responsables du déclenchement de la maladie (mycobactéries, paramyxovirus, Listeria monocytogenes), d'autres comme capables de réactiver la maladie ou d'être associés à des formes plus sévères (cytomégalovirus). Le caractère pathogène de ces micro-organismes n'est pas toujours évident à prouver car certains peuvent être retrouvés à l'état saprophyte au niveau intestinal. De plus les méthodes de détection et de diagnostic sont très variables, allant de la sérologie à la biologie moléculaire. L'efficacité d'un traitement anti-infectieux n'a été évaluée que pour certains. L'objectif de cet article est de faire le point sur les différents pathogènes impliqués et leur place éventuelle.

Les virus

Paramyxovirus

La mise en évidence de particules virales de paramyxovirus dans des granulomes endothéliaux de maladie de Crohn (MC) a fait émettre l'hypothèse que la MC serait une vascularite chronique secondaire à la persistance du virus dans la muqueuse. Cette hypothèse n'a pas été confirmée par les études ultérieures bien que certains aient suggéré que la vaccination contre la rougeole augmenterait le risque de MC. Sur le plan épidémiologique, le déclin progressif de la rougeole grâce à la vaccination est concomitant d'une augmentation du nombre de MC pendant les dix dernières années. Ainsi, l'hypothèse d'un rôle du virus dans la maladie paraît peu probable.

Herpès virus humains

· Le Cytomégalovirus (CMV)

Le cytomégalovirus ou HHV-5, est rarement pathogène chez l'immunocompétent. Il le devient en cas de primo-infection lors la grossesse et chez l'immunodéprimé. Après la primo-infection, il reste latent dans les monocytes sanguins et peut se réactiver. Ainsi, il peut être responsable d'infection de divers organes dont le côlon avec parfois des colites sévères. Le cytomégalovirus aurait un rôle dans le rejet d'organe en favorisant une inflammation chronique. Dans les MICI, la prévalence de l'infection à cytomégalovirus est extrêmement variable, entre 0,53 et 72 %, en fonction des moyens diagnostiques utilisés (sérologie, immunohistochimie, PCR). Les études les plus récentes, utilisant la PCR et l'immunohistochimie, retrouvent une prévalence entre 6 et 38 % ^{[1, 2]}. Le cytomégalovirus a été décrit comme un agent déclenchant de MICI, avec des primo-infections à cytomégalovirus révélant ensuite une recto-colite ulcéro-hémorragique (RCUH), ou comme associé à des formes plus sévères de la maladie inflammatoire. De plus, le virus est plus fréquemment retrouvé dans les formes corticorésistantes de RCH (prévalence entre 19 % et 60 %) ^{[2, 3]}. Connaissant les capacités immunomodulatrices du cytomégalovirus, capable de tromper notre système immunitaire [4], on peut tout à fait concevoir qu'il entretienne une inflammation chronique in situ et génère une corticorésistance ou des formes plus graves. Sur le plan thérapeutique, le traitement par ganciclovir a été évalué par une équipe japonaise avec une amélioration clinique chez 8 malades traités (66 %). Il s'agissait de RCH avec une antigénémie cytomégalovirus positive. De Saussure et al ^[1] ont traité 3 malades de manière prospective mais n'ont obtenu de bénéfice que pour un seul. Il nous manque pour conclure, un essai randomisé en double aveugle. Cependant, une tendance en faveur du traitement semble ressortir au vu de ces données, notamment dans les formes graves et corticorésistantes. Une forme orale des ganciclovirs, le valganciclovir, pourrait simplifier la prise en charge thérapeutique. Cependant, son efficacité dans l'atteinte colique à cytomégalovirus doit être confirmée.

· Le virus Epstein-Barr (EBV)

Le virus Epstein-Barr est l'agent causal de la mononucléose infectieuse. Les lymphocytes B sont les principales cellules cibles du virus et leur infection chronique aboutit à l'immortalisation d'une population lymphocytaire B. Le virus Epstein-Barr est impliqué dans la pathogénie de plusieurs cancers et notamment de lymphomes B chez l'immunodéprimé.

Dans les MICI, l'infection au virus Epstein-Barr est rapportée sous plusieurs formes : mononucléoses plus sévères et parfois fatales sous azathioprine, présence de cellules infectées dans le côlon inflammatoire et lymphomes associés au virus Epstein-Barr ^[5]. La présence d'ADN et d'ARN viral dans le tissu colique de MICI a été rapportée par plusieurs auteurs ^[6] qui suggèrent un rôle du virus dans la chronicité de la maladie. Le cas des lymphomes est plus complexe. On sait qu'en transplantation, plus de 80 % de lymphomes sont liés au virus Epstein-Barr. Dayharsh et al ^[7] rapportent 18 cas de lymphomes chez des patients MICI. Dans cette étude, 7 lymphomes étaient liés au virus Epstein-Barr pour lesquels 5 patients étaient sous azathioprine ou 6-mercaptopurine. Sur les 11 lymphomes non liés au virus Epstein-Barr, seulement 1 patient était sous immunosuppresseurs. Cette étude suggère que le risque n'est pas seulement lié au virus mais aussi au traitement immunosuppresseur qui peut le réactiver. Dans ce sens, l'étude Rereijasse ^[8] a voulu savoir si la charge virale EBV variait chez les malades MICI sous immunosuppresseurs car on sait qu'elle est prédictive du risque de lymphome lié au virus Epstein-Barr chez les transplantés. Curieusement, chez les patients MICI, la charge virale varie peu sous immunosuppresseurs ou selon l'activité de la maladie. Les auteurs ont cependant observé chez deux patients des élévations importantes de la charge virale lors de poussées sévères. Peut-être qu'une faible proportion de malades demeure à risque de lymphome mais ceci reste encore à préciser par d'autres études.

Dans tous les cas, le traitement antiviral ne semble pas avoir de place ni en prévention ni lors du lymphome avéré. Les antiviraux anti-EBV (foscavir) ont une toxicité importante et une action seulement virostatique ce qui limite leur utilisation.

L'arrivée potentielle dans l'avenir du vizilizumab (anti CD3) après les essais de phase 2 dans la RCUH et de phase 1 dans la MC pourrait remettre en exergue les risques liés au virus Epstein-Barr à court et moyen terme.

Les bactéries

Mycobactéries : Mycobacterium avium et maladie de Crohn

Il existe un très long débat sur la causalité de Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) et l'apparition d'une maladie de Crohn. Parmi les arguments forts en faveur de cette association, on note la présence d'une forme animale (maladie de John) présentant des similitudes avec la maladie de Crohn et liée à Mycobacterium avium chez le bovin ^[8]. De nombreux travaux ont retrouvé une séquence d'ADN spécifique de Mycobacterium avium paratuberculosis tant au niveau tissulaire que sanguin chez un nombre élevé de patients porteurs de maladie de Crohn, mais pas chez les contrôles. Cette séquence spécifique est IS 900 ^[9]. Il existe de nombreux arguments contre l'importance de MAP dans les mécanismes physiopathologiques de la maladie de Crohn. Cette maladie en effet est surtout trouvée dans les pays développés et non en voie de développement où pourtant Mycobacterium avium paratuberculosis est largement plus fréquent. D'autre part, l'utilisation d'anti-TNF (infliximab notamment) aurait dû, si Mycobacterium avium paratuberculosis était en cause, être responsable d'infections à mycobactéries atypiques. C'est pourquoi chaque « camp » attendait une étude randomisée, comparant un traitement anti-mycobactérie atypique contre placebo pour apprécier réellement l'importance de MAP au cours de la MC.

De nombreux essais de petites tailles ont essayé d'apprécier l'efficacité d'un traitement anti-mycobactérie atypique dans la maladie de Crohn et en 2000 une méta-analyse a montré l'efficacité de ce traitement pour maintenir la rémission chez les patients chez qui la corticothérapie a pu être arrêtée. Malgré tout, il existait une grande hétérogénicité des essais inclus dans la méta-analyse, notamment dans les combinaisons d'antibiotiques ne permettant pas de conclure définitivement ^[10].

Selby et al ^[11] viennent de rapporter une étude randomisée double aveugle comparant une trithérapie par clarithromycine (700 mg/jour), rifabutine 450 mg/jour et clofazimine 50 mg/jour pendant 2 ans à un placebo. Le but était d'évaluer l'efficacité de cette trithérapie chez les patients porteurs d'une maladie de Crohn et sous corticothérapie. La corticothérapie devait être baissée en 16 semaines. Cent treize patients ont été inclus dans cette étude, avec à l'inclusion un score de CDAI supérieur à 200. A 16 semaines, 122 patients ont été mis en rémission et sont rentrés en phase de maintenance et ont continué cette trithérapie ou placebo pendant 2 ans, sans corticothérapie. Après 2 ans, les traitements ont été arrêtés et les patients ont été suivis pendant une année supplémentaire. A 16 semaines, il existait un nombre plus élevé de patients en rémission sous trithérapie (66 % versus 50 % pour le placebo) (p = 0,02). Les résultats en revanche à 1 an, 2 ans et 3 ans sont résumés au tableau 1, il n'existait pour ces 3 points aucune différence significative entre les bras antibiothérapie et placebo entre les taux de rémission clinique. Il faut noter que dans ce travail seuls 32 patients ont pu finir l'essai de suivi de 3 ans.

Ainsi, les auteurs concluent que leurs résultats ne confirment pas l'hypothèse que Mycobacterium avium paratuberculosis joue un rôle dans la maladie de Crohn. L'hypothèse des auteurs sur l'effet positif à 16 semaines serait que l'efficacité précoce est liée à une antibiothérapie standard souvent efficace dans les maladies de Crohn actives. Les données de cette étude sont effectivement claires, avec une méthodologie très rigoureuse. Parmi les points qui renforcent la conclusion des auteurs, il fallait noter qu'il n'existait aucune évolution favorable de la CRP sous antibiothérapie et aucune amélioration de la cicatrisation muqueuse.

Malgré tout, doit-on définitivement enterrer cette piste physiopathologique ? Rien n'est moins sûr. On ne peut ainsi exclure formellement une erreur de type II, sachant que seuls 32 patients ont pu finir cet essai. Les auteurs n'ont pas recherché l'ADN IS 900 dans les biopsies par PCR avant et après traitement pour Mycobacterium avium paratuberculosis, ce qui aurait pu être un argument supplémentaire. En effet, nous ne pouvons absolument pas répondre s'il y a eu réellement clairance de Mycobacterium avium paratuberculosis sous thérapeutique adaptée. Enfin et surtout, les auteurs ont utilisé des doses plutôt infracliniques dans cet essai, ce qui est bien entendu extrêmement dommageable. Ainsi pour la rifabutine, il est plutôt raisonnable dans un traitement vis-à-vis de Mycobacterium avium d'utiliser 600 mg/jour contre 450 mg dans cet essai. Pour la clarithromycine, il en est de même avec une dose normale entre 1 000 à 2 000 mg/jour contre 750 mg dans cet essai et pour la clofazimine, il devrait être utilisé 2 fois plus de doses. Il est ainsi possible que les auteurs, du fait du sous-dosage de ces trithérapies, aient créé des résistances et surtout n'aient pas éradiqué certains réservoirs de la bactérie dans l'organisme. On sait que la graisse mésentérique ^[12] contient du Mycobacterium avium et qu'il est possible que ces doses n'aient pu permettre d'éradiquer ce germe à ce niveau.

Dans le travail de Selbi et al ^[11], le seul facteur associé à une augmentation de réponse au traitement antituberculeux était l'utilisation d'immunosuppresseurs. Cet élément au départ peut être perturbant, mais des données récentes ont montré que le 6-MP ou le méthotrexate diminuait la croissance de Mycobacterium avium paratuberculosis in vitro ^[13].

En conclusion, cet essai montre clairement qu'un traitement anti-mycobacterium avium pendant 2 ans n'augmente pas les taux de réponse clinique ou de rémission clinique de la maladie de Crohn avec une trithérapie très adaptée en tout cas au niveau des choix des molécules. Il est très probable que chaque camp reste malgré tout planté sur ses positions du fait surtout que la dose de chaque molécule utilisée par les auteurs peut être critiquée et peut être sous-dosée.

Clostridium difficile

La fréquence d'infections à Clostridium difficile a augmenté de manière importante ces dernières années dans la population générale, tant aux États-Unis qu'en Europe. Ainsi, depuis les années 2000, il a été démontré dans le milieu hospitalier une augmentation d'environ 26 % d'infection à Clostridium difficile. En 2005, il a été décrit aux États-Unis une épidémie avec une mutation génétique de Clostridium difficile. Cette mutation engendre une bactérie qui produit plus de toxines A et B et qui est résistante aux fluoroquinolones ^[14]. En revanche, nous n'avions pas de données récentes sur l'évolution de Clostridium difficile au cours des MICI. Bien entendu, ce diagnostic doit toujours être recherché ou en tout cas discuté lors d'une éventuelle poussée de maladie inflammatoire. En effet, la présence de Clostridium difficile peut parfaitement mimer une poussée de maladie, alors que réellement celle-ci n'existe pas. La seconde hypothèse est que le Clostridium difficile pourrait être un élément « Target » dans une nouvelle poussée de maladie.

Deux études récentes américaines ^{[15, 16]}] ont rapporté l'importance de Clostridium difficile tant au niveau de son incidence que son impact au cours des MICI. Rodemann et al ^[15] ont repris de manière monocentrique et rétrospective les données concernant les patients ayant présenté une infection à Clostridium difficile entre 1998 et 2004. Ont ainsi été analysés les caractères démographiques des patients, la durée entre l'entrée du patient et le diagnostic de Clostridium difficile. Le travail était de rechercher l'incidence de la maladie chez les patients porteurs de MICI, maladie de Crohn ou recto-colite ulcéro-hémorragique et de les comparer aux patients non porteurs de MICI. L'incidence de Clostridium difficile a augmenté entre l'année de départ et de fin d'étude, pour la maladie de Crohn de 9,5 pour 1 000 admissions à 22,3 pour 1 000 admissions, et pour la recto-colite de 18,3 à 57,6 pour 1 000 admissions. Ce travail montrait que cette infection à Clostridium difficile était non nosocomiale probablement, puisque les tests revenaient positifs au cours des MICI moins de 1 jour après l'hospitalisation, alors qu'il était de 4 jours chez les patients non MICI.

Le deuxième travail est une étude d'observation rétrospective de Issa et al ^[16] provenant d'un centre référent américain. Les auteurs ont repris les données de l'ensemble des patients suivis dans ce centre et porteurs de MICI et pour lesquels la recherche de Clostridium difficile a été faite dans cette période entre 2000 et 2005. Les auteurs ont rapporté ensuite les caractéristiques de chaque patient et notamment la localisation de la maladie, le type de thérapeutique associé au MICI, une éventuelle exposition aux antibiotiques, le taux d'hospitalisation et de chirurgie, qui ont suivi ce diagnostic. Ont été évaluées aussi les données endoscopiques et histologiques des patients.

Pendant cette période de 5 ans, le taux d'infections à Clostridium difficile est passé de 1,8 % en 2001 à 4,6 % en 2005 (p < 0,01). Ainsi, le pourcentage de patients porteurs de MICI atteints de Clostridium difficile est passé dans ce centre de 7 % à 16 % (p < 0,01). Sur le plan de la localisation de la maladie, 91 % des patients atteints de Clostridium difficile présentaient une atteinte pancolique et plus de trois quarts des patients avaient contracté l'infection avant l'hospitalisation. Les auteurs montraient que les tableaux de colite de Clostridium difficile sont modifiés sur le plan macroscopique par rapport à des groupes contrôles. En effet, l'image typique de fausse membrane n'est pas retrouvée, montrant essentiellement des anomalies à type d'œdème, d'érythème ou de fragilité de la paroi entre autres. L'évolution des patients MICI porteurs de Clostridium difficile s'est faite dans 20 % des cas vers une colectomie. En analyse multivariée, les facteurs de risques associés à la présence de Clostridium difficile étaient la présence d'immunosuppresseurs et d'une atteinte pancolique.

Commentaires

Ces deux travaux, certes rétrospectifs, apportent malgré tout des éléments nouveaux et importants sur l'importance de Clostridium difficile au cours des MICI.

Le premier message très clair est que quel que soit le type de MICI, on note une augmentation très nette de la présence de Clostridium difficile et de manière encore plus importante que dans la population générale. L'augmentation est sans doute encore plus élevée que les chiffres rapportés dans ces deux études. En effet, les premiers tests utilisés par les auteurs étaient très sensibles et la nouvelle technique de type d'ELISA est moins sensible avec, comme on le sait, des faux négatifs. Il est important pour nous de rappeler que les faux négatifs sont à prendre en grande considération, puisque dans ces deux études, les auteurs montrent que seuls 54 % des patients porteurs de Clostridium ont été diagnostiqués avec un seul échantillon de selles, 75 % ont dû en avoir 2 et 92 % ont eu un diagnostic après 4 échantillons de selles. Ceci a bien entendu un coût qui est loin d'être négligeable et qu'il faudra prendre en considération.

Le deuxième message important est que la métronidazole devient de moins en moins efficace dans la prise en charge du Clostridium difficile, puisque dans l'étude d'Issa ^[16], seul un patient sur 2 a répondu à ce type de thérapeutique, ce qui finalement est maintenant globalement superposable aux résultats de la population générale. C'est pourquoi il semble en tout cas fortement conseillé de proposer, devant les formes relativement sévères, de la Vancomycine^® orale dans la prise en charge de Clostridium difficile en première ligne.

Le troisième message est qu'il faudra être extrêmement prudent dans nos thérapeutiques chez nos patients porteurs de MICI. En effet, l'utilisation rémanente d'antibiothérapie augmente bien entendu le risque de Clostridium difficile. Il faut malgré tout rappeler que dans près d'un tiers des cas, aucun patient dans ces études n'avait pris au préalable d'antibiothérapie. Le deuxième point est que l'utilisation des quinolones est un facteur de risque de mutation génétique de Clostridium difficile avec des variants manifestement beaucoup plus « virulents ». Un des derniers messages est que les immunosuppresseurs seraient un facteur de risque d'apparition de Clostridium difficile au cours des MICI. Issa et al ^[16] ne déduisent pas que l'infliximab serait un facteur de risque, mais cette étude manque sans doute de puissance pour conclure.

En résumé, il semble indispensable, en cas de tableaux évoquant une poussée de maladie inflammatoire, de rechercher Clostridium difficile surtout si le patient est sous immunosuppresseurs et a pris des antibiotiques auparavant. Malgré tout, les coûts pourraient être prohibitifs si on le faisait à chaque fois, ce d'autant que la sensibilité de la recherche de la toxine est faible et imposerait, dans ces conditions, de répéter cette analyse de selles. L'apparition de PCR en temps réel pour la recherche de Clostridium difficile pourrait être un des éléments d'avenir extrêmement intéressants. En effet, sa sensibilité est bien entendu meilleure. Outre la recherche de toxine, cette PCR pourrait par ailleurs permettre d'identifier des souches plus virulentes ^[17]. Bien entendu, des données complémentaires doivent valider ces résultats. Il faut enfin retenir que si la prévalence augmente, il s'agit en général d'infections non hospitalières qui peuvent être graves puisque les taux de colectomies sont non négligeables (20 % dans cette étude) et que surtout l'endoscopie peut être prise à défaut. En effet, les critères endoscopiques de colite à Clostridium sont en général absents.

Les mycoses

Rôle de Candida albicans dans la maladie de Crohn

Les anticorps anti-saccharomyces cerevisiae (ASCA) sont décelés fréquemment au cours de la MC. Ces anticorps sont dirigés contre différents mannoses.

Récemment, Standaert-Vitse et al ^[18] avaient montré que C. albicans était un des immunogènes pour l'apparition des ASCA et pourrait être à l'origine d'une réponse immune aberrante au cours de la MC. Dans une présentation récente (soumis), les mêmes auteurs ont étudié dans les familles multiplexes :

1. la prévalence de la colonisation du tractus digestif par C. albicans chez les patients atteints de MC et leurs apparentés sains du 1^er degré ;

2. l'impact de cette colonisation sur les réponses sérologiques anti-levures : anticorps anti-C. albicans et ASCA ;

3. l'influence des mutations du gène de susceptibilité à la MC CARD15/NOD2 sur la colonisation et sur les anticorps anti-levures.

La fréquence et l'intensité de portage de C. albicans étaient plus importantes dans les selles des patients atteints de MC et des apparentés sains que des contrôles. Lorsque les auteurs comparaient les fréquences d'anticorps anti-C. albicans et ASCA entre les 3 groupes, les ASCA étaient plus fréquents en cas de MC et chez les apparentés que les contrôles. Par contre, les résultats étaient superposables dans les 3 groupes pour C. albicans.

Les auteurs ont ensuite recherché s'il existait une corrélation entre intensité de la colonisation par C. albicans et présence d'anticorps.

La figure 1 résume les résultats, en montrant d'une part que les anticorps anti-C. albicans sont corrélés avec l'intensité de colonisation chez les apparentés sains et les MC ; par contre, les ASCA sont corrélés avec l'intensité de la colonisation chez les apparentés sains, mais pas chez les MC.

Conclusion

C. albicans colonise significativement davantage le tube digestif des MC et des apparentés sains (cause ou conséquence ?). Il n'y a pas d'influence des mutations du gène CARD15 sur la colonisation par C. albicans. Chez les apparentés sains du 1^er degré, il existe une relation entre la colonisation digestive par C. albicans et les ASCA (compatible avec un caractère immunogène). A l'inverse, chez les MC (pour lesquels les ASCA sont des marqueurs stables), cette corrélation entre ASCA et la colonisation par C. albicans n'est plus retrouvée. Ainsi, une fois la MC installée, le niveau d'ASCA devient indépendant de la quantité de levures présentes du tube digestif.

Immunosuppresseurs et MICI

Il est connu que les immunosuppresseurs favorisent les infections augmentant d'ailleurs le risque d'infections opportunistes. Le but de ce chapitre n'est pas de rappeler l'ensemble de ces pathologies, mais de rappeler deux points récemment publiés : les risques cutanés et l'importance des risques de cancer du col utérin chez la femme sous azathioprine en rapport avec le papillomavirus humain (HPV).

Au congrès de l'American Gastroenterological Association (AGA) 2006, deux présentations ont porté sur le sujet. L'étude de Chicago ^[19] a inclus 35 patientes porteuses de MICI surveillées par frottis itératifs. L'exposition à un traitement immunomodulateur augmentait le risque : 44,6 % versus 22 % pour les patientes non exposées (OR = 2,9). Toutes les lésions de haut grade décelées étaient associées à la présence du virus HPV 16 et 18 (figure 2)

L'équipe de Milwaukee ^[20] a réalisé une étude observationnelle rétrospective chez 518 femmes suivies pour MICI dont 25 (4,82 %) avaient un frottis anormal. En analyse multivariée, les facteurs de risque significatifs étaient représentés par le tabac et un traitement en cours par infliximab. Aucun cancer invasif du col ne survenait pendant un suivi moyen de 5 ans.

Ces données conduisent à conseiller la réalisation d'un frottis avant et pendant un traitement immunosuppresseur au cours des MICI. L'utilité des vaccinations contre l'infection par HPV sera à évaluer dans cette population.

Hépato-Gastro, volume 15, n° 2, 91-7, mars-avril 2008

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 But

La maladie de Crohn (MC) est une maladie chronique ne bénéficiant pas de traitement curatif. Cependant, son histoire naturelle suggère qu'il existe un sous groupe de patients chez lesquels la maladie pourrait s'éteindre.
Les buts de cette étude étaient d'identifier au sein d'une cohorte suivie prospectivement, les malades ayant développé une phase de quiescence prolongée (MC « éteinte »), et de rechercher les facteurs prédictifs de ce type évolutif.
 

 Patients et Méthodes

Au sein de la cohorte de patients suivis à l'hôpital Saint-Antoine ayant une MC, nous avons identifié les patients ayant un suivi depuis 1995 et n'ayant pas eu de poussée évolutive de la maladie pendant 12 années consécutives (1995-2006) sous traitement excluant corticoïdes, immunosuppresseurs et anti-TNF. Une poussée évolutive était définie par la présence de signes fonctionnels digestifs ayant conduit à une modification thérapeutique, une hospitalisation, ou un traitement chirurgical. Les facteurs prédictifs d'extinction de la MC ont été recherchés par régression logistique après exclusion des patients décédés d'autre cause, ou ayant une maladie associée nécessitant un traitement majeur, ou ayant un diagnostic non certain ou un suivi < 12 ans (n = 181), par comparaison avec les patients suivis depuis 1995 mais ayant fait une poussée et/ou ayant reçu un traitement immunosuppresseur au cours de la période 1995-2006 (n = 1607).
 

 Résultats

La MC était restée inactive entre 1995 et 2006 chez 71 patients (4 % de la cohorte) : 27 hommes, 44 femmes, ayant en 1995 un âge médian de 39 ans (15 - 81 ans) et une ancienneté médiane de la MC de 141 mois (14 - 582 mois). Cinquante quatre patients (76 %) avaient eu une exérèse intestinale avant 1995, et 11 (15 %) avaient une stomie définitive. L'endoscopie, réalisée au cours du suivi chez 38 patients, montrait des lésions chez 8 (21 %) : ces lésions étaient toutes pré-anastomotiques et aucune n'était sévère. La comparaison avec le groupe de malades actifs ou recevant des immunosuppresseurs permettait d'identifier 3 facteurs indépendants associés à la MC « éteinte » : une maladie ancienne (> 15 ans) (Odds Ratio [OR] = 1,75 ; IC 95 % 1,35 - 2,26), la présence d'une stomie définitive (OR = 1,26 ; IC 95 % 1,01 - 1,56) et l'absence d'intoxication tabagique (OR = 1,28 ; IC 95 % 1,03 - 1,59).
 

 Conclusion

La MC peut s'éteindre pendant une durée prolongée. C'est une éventualité rare, de l'ordre de 4 % dans un centre tertiaire. L'ancienneté de la maladie, la présence d'une stomie et l'absence d'intoxication tabagique favorisent ce type évolutif.
 

 Mots-clés :
Pathologie Intestinale : Maladies Inflammatoires Intestinales : Clinique, Explorations, Traitement

Source : Société nationale de gastroentérologie - JFPD 2008

Pr G. Malamut

Service d’hépatogastroentérologie, hôpital européen Georges-Pompidou,

Depuis plus de 20 ans, la description des lymphocytes T CD4+ helper (TH) repose sur la distinction de deux profils principaux de sécrétion de cytokines : d’une part les lymphocytes TH de type 1 (TH1), orchestrant la réponse cytotoxique CD8+ et les lésions tissulaires et d’autre part, les lymphocytes TH de type 2 (TH2) impliqués dans les réponses humorales, ces deux réponses se régulant l’une et l’autre [1]. Récemment, une nouvelle catégorie de TH a été décrite : les lymphocytes TH17. Ces cellules produisent, en réponse à leur activation par l’interleukine (IL)-23, de l’IL-17, de l’IL-6 et du TNF-_et semblent impliquées l’inflammation dans de nombreuses maladies auto-immunes ou dysimmunitaires, telles que la sclérose en plaque [2], la polyarthrite rhumatoïde [3] et les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI).

IL-17/IL-23

L’IL-23 est un hétérodimère composé d’une unité commune à l’IL-12, la sous-unité p40 et d’une sous-unité propre, la sous-unité p19, alors que la sous-unité propre de l’IL-12est la sous-unité p35. Comme l’IL-12, l’IL-23 est synthétisée par les cellules dendritiques activées, les monocytes et les macrophages. Les souris transgéniques surexprimant
constitutivement la sous-unité p19 (spécifique à l’IL-23), développent une inflammation multiviscérale rapidement létale. Les activités proinflammatoires de l’IL-23 semblentessentiellement liées à sa capacité à activer les cellules TH17. En plus de ses effets sur les lymphocytes T, l’IL-23 peut activer les cellules de l’immunité innée [4] en induisant la production de cytokines proinflammatoires (IL-1, IL-6 et TNF-_) par les monocytes macrophages et les cellules dendritiques et contrôler ainsi leur fonction de barrière immunitaire à la flore commensale. Il a ainsi été montré que l’IL-23 était nécessaire à l’inflammation intestinale induite par l’immunité innée chez les animaux déficients en cellules T [5].

Implication dans les MICI

Bien que la physiopathologie des MICI reste encore mal élucidée, de nombreux travaux ont montré que l’inflammation intestinale chronique était accompagnée d’une production excessive d’IL-12 activant les lymphocytes T CD4+ de la famille TH1 [6,7]. Cette hypothèse a été renforcée par l’efficacité d’anticorps dirigés contre la sous-unité p40 (utilisés
dans ces travaux réalisés avant la découverte de l’IL-23, pour cibler l’IL-12) dans des modèles animaux de MICI [8,9].

Les résultats thérapeutiques des anticorps monoclonaux anti-IL-12p40 rapportés chez des patients atteints de maladie de Crohn sont également encourageants [10]. Avec la découverte de l’IL-23 en 2000 [11], il est rapidement devenu clair que l’efficacité des anticorps anti-IL-12p40 était aussi liée à l’inhibition de l’IL-23 qui possède aussi l’unité p40. Il est donc probable que le rôle de l’IL-12 dans l’inflammation au cours des MICI a été surestimé. Le rôle prépondérant dans l’inflammation chronique intestinale de l’IL-23 par rapport à celui de l’IL-12 a d’ailleurs été démontré plus récemment dans des modèles animaux de colite inflammatoire [12,13]. Dans un modèle murin de colite induite par le
transfert de cellules T CD4+ (CD45RBhigh) dans des souris receveuses invalidées pour le gène RAG (RAG—/—), la colite était fortement atténuée si les souris étaient aussi invalidées pour les sous-unités p19 ou p40, mais ne l’était pas en cas d’invalidation de l’unité p35, la sous-unité spécifique à l’IL-12 [13]. Dans un autre modèle de colite inflammatoire induite chez des souris déficientes en IL-10, l’inflammation était exacerbée par l’administration d’IL-23 recombinante [14]. Enfin, des travaux réalisés chez des patients atteints de maladie de Crohn montrent une augmentation de production d’IL-23 dans la muqueuse intestinale parallèlement à celle de l’IL-12 [15,16].

Sur le plan génétique, une première étude publiée en 2006, a pu établir un lien entre IL-23 et MICI en montrant un rôle protecteur du variant Arg 381 Gln du récepteur de l’IL-23 (IL-23R) concernant la susceptibilité d’être atteint d’une maladie de Crohn avec un odds ratio de 0,26 ou de 0,45 variant en fonction des caractéristiques ethniques des populations étudiées [17]. Les résultats de cette étude américaine ont été confirmés par deux études européennes.

L’étude de Tremelling et al. montre ainsi une association négative entre le variant Arg 381 Gln de l’IL-23R et la maladie de Crohn (odds ratio : 0,38) et de fac¸on moindre avec la rectocolite hémorragique (odds ratio : 0,73) [18]. Une étude italienne confirme ces données en retrouvant l’effet protecteur du variant Arg 381 Gln de l’IL-23R sur la susceptibilité d’être atteint d’une maladie de Crohn (odds ratio : 0,33) [19].

IL-17/IL-23 : une nouvelle cible thérapeutique

La meilleure connaissance du rôle de l’IL-23 et de l’IL-17 dans la physiopathologie des MICI a conduit à développer des stratégies thérapeutiques visant à les inhiber. Dans le modèle murin de colite induite par l’infection à Helicobacter Hepaticus chez des souris rendues immunodéficientes par invalidation du gène RAG (RAG—/—), l’inflammation était fortement atténuée par l’utilisation d’un anticorps dirigé contre la sous-unité p19 de l’IL-23 [13]. L’équipe d’Elson a également montré l’efficacité thérapeutique des anticorps anti-IL-23p19 dans la prévention ou le traitement dans un modèle murin de colite inflammatoire développée par transfert de cellules T CD4+ spécifiques d’un antigène bactérien
cæcal chez des souris immunodéficientes (SCID) de même fond génétique [20]. La découverte chez l’humain du mutant protecteur de l’IL-23R permettra probablement de découvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. En effet, des mutations induisant des pertes de fonction de l’IL-23R pourraient supprimer l’activation de cellules T effectrices pathogènes au cours de l’inflammation chronique intestinale. La perte du signal transduit par l’IL-23R pourrait aussi perturber les mécanismes de l’immunité innée. Comme mentionné plus haut, un essai contrôlé a montré qu’un anticorps dirigé contre la sous-unité p40, commune à l’IL-12 et à l’IL-23, induisait significativement plus de réponses cliniques et de mises en rémission que le placebo dans la maladie de Crohn [14]. La positivité de cet essai repose probablement sur la double action sur l’IL-12 et l’IL-23. Il est cependant possible qu’un blocage sélectif de l’IL-23 ne soit pas toujours efficace pour inhiber l’inflammation et certaines questions restent ouvertes. Ainsi, les souris déficientes en p19 (la sousunité spécifique de l’IL-23) sont particulièrement sensibles à l’induction d’une colite inflammatoire par un haptène [21]. L’explication de cette observation est probablement qu’en absence d’IL-23, les cellules dendritiques produisent excessivement de l’IL-12 normalement régulée par l’IL-23.

Ainsi, l’absence d’IL-23, conduit dans ce modèle animal à l’induction d’une inflammation intestinale en réponse à l’excès de production d’IL-12 résultant de l’inhibition de l’IL-23. Chez l’homme, aucune donnée n’est actuellement disponible pour savoir si une telle inter-régulation des cytokines IL-12 et IL-23 existe et d’autres travaux de recherche seront nécessaires avant de savoir si un sousgroupe de patients génétiquement prédisposés pourrait bénéficier de la suppression sélective de l’IL-23.

Conclusion

La découverte récente de l’IL-23 et des cellules TH17 modifie le schéma classique de la balance T helper TH1/TH2. L’IL-23 active les cellules TH17 et par conséquent la production d’IL-17. Ces deux cytokines semblent particulièrement impliquées dans la barrière immunitaire innée anti-infectieuse et ainsi dans la réponse inflammatoire
chronique observée au cours des MICI. Des études fonctionnelles du mutant protecteur de l’IL-23R permettront probablement de développer de nouveaux outils thérapeutiques dans le traitement des MICI.

Gastroentérologie Clinique et Biologique (2008)

Elsevier Masson 2008

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Bas du formulaire

Source : Société nationale de gastroentérologie - Poster JFPD 2008

Laurent Peyrin-Biroulet ,

Service HGE - CHU Brabois, Vandœuvre-lès-Nancy

Objectifs pédagogiques

– Connaître les différents anti-TNF;

– Connaître leurs indications respectives;

– Savoir quel bilan réaliser avant la mise sous anti-TNF;

- Savoir suivre un patient sous anti-TNF;

Résumé

En l’espace de 10 ans, les anti-TNF ont véritablement révolutionné la prise des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques intestinales réfractaires au traitement médical standard (principalement corticoïdes, immunosuppresseurs). Trois anti-TNF se sont révélés efficaces dans la maladie de Crohn luminale : inflximab (Rémicade®), adalimumab (Humira®) et certolizumab pegol (Cimzia®); le Cimzia® ne possède toujours pas d’AMM dans cette indication. A ce jour, seul l’infliximab a également démontré son efficacité dans la maladie de Cohn fistulisante ainsi que dans la rectocolite hémorragique et a obtenu une AMM dans ces indications. En dehors de l’IDR à la tuberculine et de la radiographie pulmonaire, il n’existe pas de consensus quant au bilan à réaliser avant débuter un traitement anti-TNF. Par ailleurs, en 2008, plusieurs questions restent débattues ou en suspens: Que faire en cas de perte de réponse ou d’intolérance aux anti-TNF ? Quand arrêter le traitement anti-TNF ? Faut-il systématiquement associer un immunosuppresseur aux anti-TNF ? Stratégie ascendante (step-up) ou descendante (top-down) ? Quel anti-TNF choisir en première intention ? Nous tenterons de répondre à ces questions lors de cet exposé.

Les anti-TNF, une révolution thérapeutique dans les MICI

Le tumour-necrosis factor (TNF) est une cytokine pro-inflammatoire jouant un rôle clé dans la pathogénie de la maladie de Crohn (MC) qui est caractérisée par un phénotype Th1. Au début des années 1990, le développement des biothérapies (ou thérapies biologiques ciblées), au premier rang desquelles figurent les molécules anti-TNF, a révolutionné la prise en charge des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) ayant résisté au traitement médical standard (corticoïdes, immunosuppresseurs). Le premier patient souffrant de MC traité par anti-TNF (infliximab) le fut en 1995 [1]. Il a depuis été démontré que les anti-TNF diminuaient le recours à la chirurgie, réduisaient le nombre d’hospitalisations, permettaient un sevrage des corticoïdes et une cicatrisation muqueuse endoscopique, et amélioraient la qualité de vie des malades, en plus d’entraîner une mise en rémission de la maladie qui persiste chez environ un tiers des malades après un an de traitement [2].

Le CDP571, l’étanercept (Enbrel®) et l’onercept sont inefficaces dans la MC et ne sont plus développés dans cette indication. Trois anti-TNF se sont révélés efficaces dans la maladie de Crohn luminale : infliximab/Rémicade® (développé par la société de biotechnologie américaine Centocor et commercialisé en Europe par Schering Plough), adalimumab/Humira® (Laboratoire Abbott) et certolizumab pegol/Cimzia® (Laboratoire UCB-Pharma) résistante au traitement médical conventionnel [3]. A ce jour, seul l’infliximab a clairement démontré son efficacité dans la maladie de Crohn fistulisante ainsi que dans la rectocolite hémorragique [4].

Infliximab, adalimumab et certolizumab : qui est quoi ?

Parmi les trois anti-TNF qui ont démontré leur efficacité dans la maladie de Crohn luminale, c’est l’infliximab qui a été le premier à être utilisé au cous de la MC. L’infliximab est un anticorps monoclonal IgG1k chimérique produit selon la technologie des ADN recombinants, composé d’une chaîne constante humaine (75% de la molécule) et de régions variables murines (25% de la molécule). Il neutralise l’activité biologique du TNF-a soluble et transmembranaire en le liant avec une haute affinité et en l’empêchant de se lier à ses récepteurs. L’infliximab ne neutralise toutefois pas le TNF-b (lymphotoxine bêta), une cytokine reliée qui utilise les mêmes récepteurs que le TNF-a. La demi-vie d’élimination est de 8 à 9,5 jours à une dose de 3 mg/kg, posologie utilisée notamment dans la polyarthrite rhumatoïde. À des doses supérieures (5 à 20 mg/kg), la demi-vie d’élimination est d’environ 8,8 à 12,3 jours. Après une perfusion, la molécule reste présente dans l’organisme pendant 2 à 3 mois, avant d’être détruite; c’est la raison pour laquelle des perfusions toutes les 8 semaines sont réalisées en traitement d’entretien. Il est administré par voie intra-veineuse.

L’adalimumab est un anticorps monoclonal 100% humain recombinant de type IgG1. Cette immunoglobuline a été produite par la technologie d’expression des phages “Phage display”, ce qui a permis d’insérer des régions variables complètement humaines dans les chaînes lourdes et légères de l’IgG1. Il a une grande affinité pour le TNF-a soluble mais pas pour le TNF-b (lymphotoxine bêta). La demi-vie terminale moyenne est de 2 semaines et varie de 10 à 20 jours selon les études; ces données de pharmacocinétique expliquent le schéma d’administration avec des injections sous-cutanées toutes les 2 semaines.

Le certolizumab pegol (CDP 870) est quant à lui un fragment Fab’ (sans fragment constant d’Ig) d’Ac humanisé (mais non humain), chimiquement conjugué au polyéthylène glycol (PEG, c’est-à-dire PEGylé). Cette PEGylation permet d’allonger sa demi-vie à 14 jours. Il est administré par voie sous-cutanée comme l’adalimumab.

La propriété qu’a l’infliximab d’entraîner une apoptose des lymphocytes et des monocytes a été proposée initialement pour expliquer son efficacité clinique dans la MC qui est caractérisée entre autres par une diminution de l’apoptose de certains lymphocytes T présents dans la lamina propria [5]. Toutefois, ce mécanisme d’action qu’il partage avec l’adalimumab n’est probablement pas indispensable pour observer une efficacité clinique au cours de la MC puisque le certolizumab qui n’induit pas d’apoptose est également efficace chez ces malades [6]. D’autres mécanismes d’action comme le blocage de la voie CD40/CD40L [7], la cytotoxicité dépendante des anticorps ou la cytotoxicité dépendante du complément ont également été décrits pour les inhibiteurs des anti-TNF. Globalement, il faut retenir que les mécanismes d’action des anti-TNF restent mal connus et que ce sont les résultats issus des essais cliniques, plus que la connaissance même de ces molécules, qui ont débouché sur leur utilisation au cours des MICI. L’efficacité de l’infliximab dans la rectocolite hémorragique, une maladie classiquement considérée de phénotype Th2, en est la parfaite illustration [4].

Indications au cours des MICI 

Huit larges essais cliniques randomisés contre placebo ont débouché sur une AMM au cours des MICI : 4 pour la MC luminale (2 pour l’infliximab et 2 pour l’adalimumab), 2 pour la MC fistulisante (infliximab) et 2 pour la rectocolite hémorragique (infliximab).

» Maladie de Crohn luminale

Chronologiquement, c’est l’infliximab qui a été le premier à obtenir une A.M.M. dans la MC réfractaire en traitement d’induction avec une perfusion unique de 5 mg/kg et ré-administration dans les 14 semaines si les signes et symptômes réapparaissent. Cette AMM du 13 août 1999 était basée sur les résultats de Targan et al. [8]. Dans cet essai d’induction qui a inclus 108 patients avec une maladie de Crohn modérée à sévère, réfractaire au traitement médical standard, 33% des malades étaient en rémission clinique (définie par un score Crohn’s Disease Activity Index/CDAI inférieur à 150) à la semaine 4 après une perfusion d’infliximab 5 mg/kg contre seulement 4% dans le groupe placebo (P=0,005) [8]. L’essai ACCENT 1 de maintien de la rémission a inclus 573 patients avec une MC active (220 < CDAI < 400) malgré un traitement médical comprenant aminosalycilés ou antibiotiques, analogues des pruines (azathioprine, 6-mercaptopurine) et/ou méthotrexate [9]. Tous les malades inclus ont reçu une perfusion d’infliximab 5 mg/kg. Les 335 patients avec une réponse clinique (chutes du CDAI d’au moins 70 points et de 25% du score total par rapport à l’entrée dans l’étude) 2 semaines après cette première perfusion étaient randomisés en 3 bras : perfusions aux semaines 2 et 6, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 46, de placebo (n = 110), infliximab 5 mg/kg (n = 113) ou infliximab 10 mg/kg (n = 112). Les deux objectifs principaux de cette étude étaient la proportion de malades en rémission clinique à la semaine 30 et la durée avant d’observer une perte de réponse parmi les répondeurs à la deuxième semaine. Les patients étaient suivis régulièrement jusqu’à la semaine 54. Au-delà de la semaine 14, les patients initialement répondeurs et en perte de réponse (nécessité par exemple d’instaurer un nouveau traitement pour mettre à nouveau la maladie en rémission clinique) pouvaient soit reprendre l’infliximab à la posologie de 5 mg/kg pour le groupe placebo soit augmenter la dose d’infliximab de 5 mg/kg (pour passer par exemple de 5 à 10 mg/kg). A un an, les taux de rémission clinique étaient significativement plus élevés sous infliximab 5 ou 10 mg/kg (35%) que sous placebo (15%) parmi les répondeurs à la semaine 2. La durée médiane avant perte de réponse était également significativement plus courte sous placebo (38 semaines) que dans les groupes infliximab (> 54 semaines). Par ailleurs, trois fois plus de malades ont pu arrêter leur traitement par corticoïdes sous infliximab que sous placebo (P = 0,004), et la qualité de vie mesurée par l’IBDQ (pour Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) était significativement meilleure sous infliximab que sous placebo. Il faut noter que l’efficacité de l’infliximab ne différait pas selon la dose (5 ou 10 mg/kg) administrée [9]. L’infliximab a obtenu une AMM le 15 mai 2003 dans la MC active sévère réfractaire, en traitement d’entretien par perfusions toutes les 8 semaines.

Pour l’adalimumab, un essai d’induction appelé CLASSIC-I et un essai de maintien de la rémission intitulé CHARM ont démontré que cette molécule était efficace dans la MC luminale. Dans l’essai CLASSIC-I qui a inclus 299 patients avec une MC modérée à sévère réfractaire au traitement médical standard mais naïfs pour l’infliximab, les sujets étaient randomisés en 4 groupes : adalimumab 40 mg/20 mg, 80 mg/40 mg, 160 mg/80 mg ou placebo, avec des injections sous-cutanées aux semaines 0 et 2 [10]. A la semaine 4, les taux de rémission clinique étaient significativement supérieurs au placebo uniquement dans le groupe adalimumab 160 mg/80 (36% vs 12% sous placebo, P = 0,001) [10]. Plus récemment, l’essai CHARM de maintien de la rémission a inclus 854 sujets avec une MC modérée à sévère réfractaire au traitement médical standard [11]. Les patients recevaient en ouvert un traitement d’induction par adalimumab 80 mg aux semaines 0 et 2, puis les sujets répondeurs étaient randomisés à la semaine 4 en 3 groupes : placebo, adalimumab 40 mg toutes les semaines ou adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines. A la semaine 56, les taux de rémission clinique (score CDAI < 150) étaient significativement plus élevés dans les groupes adalimumab (36‑41%) que sous placebo (12%, P< 0,001). Il faut noter que l’efficacité de l’adalimumab ne différait pas selon le rythme d’administration des injections (40 mg toutes les semaines versus 40 mg toutes les 2 semaines) [11].

C’est ainsi qu’en 2008, l’infliximab et l’adalimumab sont “indiqués dans la maladie de Crohn luminale active, sévère, chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré”.

Pour l’infliximab, le schéma d’administration recommandé est un traitement d’induction par perfusions de 5mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, et chez les sujets répondeurs à ce traitement d’induction, un traitement d’entretien par perfusion de 5 mg/kg toutes les 8 semaines ou ré-administration dans les 14 semaines si les signes et symptômes réapparaissent. En 2008, un traitement d’entretien par perfusions d’infliximab systématiques toutes les 8 semaines doit être préféré au traitement épisodique (aussi appelé au “coup par coup”, à la demande), ce dernier étant moins efficace en termes de réponse clinique et de cicatrisation endoscopique mais aussi plus immunogène [12‑14].

Pour l’adalimumab, le schéma posologique d’induction recommandé est de 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la semaine 2. S’il est nécessaire d’obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous forme de 4 injections par jour ou de 2 injections par jour pendant 2 jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2, peut être utilisé sachant que le risque d’événements indésirables est alors plus élevé pendant cette phase d’induction. Après le traitement d’induction, la posologie recommandée est une dose de 40 mg administrée toutes les 2 semaines. Dans l’essai CLASSIC-I, les résultats étaient meilleurs chez les patients traités de façon concomitante par corticoïdes [10]. Il est donc mentionné dans le libellé de l’AMM que pour le traitement d’induction, HUMIRA doit être administré en association avec des corticoïdes. Il peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance aux corticoïdes ou lorsque la poursuite du traitement corticoïde n’est pas appropriée. Toutefois, il est souvent administré en monothérapie même en dehors de ces situations (avis d’expert).

Pour le certolizumab, un essai d’induction a inclus 292 patients avec une MC modérée à sévère qui étaient randomisés en 4 groupes : certolizumab 100, 200, ou 400 mg ou placebo aux semaines 0, 4 et 8 [15]. A la semaine 12 (objectif principal), il n’existait pas de différence entre les groupes certolizumab et placebo. Une analyse post hoc a cependant montré que les taux de réponse clinique étaient significativement plus élevés sous certolizumab 400 mg que sous placebo chez les sujets avec une protéine C-réactive ≥ 10 mg/L (respectivement 53,1 et 17,9%; P = 0,005) [15]. L’absence d’efficacité observée dans cet essai lorsque l’on considère la population globale de l’étude pourrait donc s’expliquer par un fort effet placebo chez les sujets avec une protéine C-réactive < 10 mg/L qui ont souvent une MC inactive. Les essais PRECISE 1 et 2 ont inclus respectivement 662 et 668 malades avec une maladie de Crohn active réfractaire [16, 17]. Le schéma des 2 essais était très différent, avec une randomisation d’emblée dans PRECISE 1 (essai d’induction et de maintien de la rémission), alors que seuls les malades répondeurs à la semaine 6 après un essai ouvert (injections de certolizumab 400 mg aux semaines 0, 2 et 4) étaient randomisés dans l’essai PRECISE 2 (essai de maintien de la rémission). Dans les 2 études, les 2 bras étaient identiques pour le traitement d’entretien, avec des injections de placebo ou de certolizumab 400 mg toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 26. Dans l’essai PRECISE 1, les taux de réponse clinique aux semaines 6 et 26 étaient supérieurs sous certolizumab que sous placebo (35 vs 27% respectivement, p<0,05 à la semaine 6; 37,2 vs 26,6% respectivement, p<0,05 à la semaine 26). Les taux de rémission clinique étaient également supérieurs dans le groupe certolizumab que sous placebo mais uniquement à la semaine 26 (22 vs 17% respectivement, p>0,05 à la semaine 6; 29,5 vs 18,3% respectivement, p<0,05 à la semaine 26) [17]. Dans l’essai PRECISE 2, Les taux de rémission clinique étaient également supérieurs dans le groupe certolizumab que sous placebo à la semaine 26 (47,9 vs 28,6% respectivement, p<0,05) [16]. Les essais PRECISE 1 et 2 ont permis d’établir l’efficacité du certolizumab en injections mensuelles de 400 mg en traitement d’entretien dans la MC active [16, 17]. Le certolizumab n’est pour l’instant disponible qu’en ATU nominative dans cette indication. La demande d’AMM dans la MC luminale réfractaire est actuellement en cours de réévaluation par l’agence européenne du médicament.

» Maladie de Crohn fistulisante

Seul l’infliximab a une AMM (13 août 1999 et 20 octobre 2003) dans la “MC active fistulisée n’ayant pas répondu à un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage, immunosuppresseurs)”. Pour accorder cette AMM, les experts se sont tout d’abord basés sur les résultats de l’essai d’induction de Present et al. [18]. Dans cet essai randomisé multicentrique contrôlé ayant inclus 94 sujets atteints d’une forme fistulisante de la maladie de Crohn (fistules péri-anales dans 90% des cas), l’infliximab à la posologie de 5 mg/kg administré aux semaines 0, 2 et 6 entraînait une fermeture de toutes les fistules chez 55% des patients contre 13% dans le groupe placebo (p = 0,001); il n’existait pas de différence significative en fonction de la dose administrée (5 versus 10 mg/kg). Le délai d’action est rapide, avec une fermeture des fistules préalablement drainées par un séton non serré qui survient habituellement dans un délai de 2 semaines. La récidive des fistules est cependant fréquente après un délai de 3 mois, d’où la mise en place d’un large essai de maintien de la rémission ACCENT II mené chez 282 patients avec une maladie de Crohn fistulisante (83% de fistules ano-périnéales) [19]; les 195 (69%) patients ayant répondu au protocole d’attaque (injection à J0 renouvelée 2 et 6 semaines plus tard : S0, S2 et S6) recevaient soit des perfusions de placebo soit un traitement d’entretien par perfusions d’infliximab de 5 mg/kg toutes les 8 semaines, avec un suivi de 54 semaines. Une perte de réponse survenait après 14 semaines de traitement dans le groupe placebo, alors qu’il fallait attendre plus de 40 semaines de traitement par infliximab avant d’observer une perte de réponse. Au terme de l’étude, une perte de réponse était notée chez 62% des malades dans le groupe placebo contre 42% sous perfusions d’infliximab toutes les 8 semaines [19]. Le schéma d’administration de l’infliximab est le même que pour la MC luminale.

Pour l’adalimumab, une analyse de sous-groupe de l’essai CHARM a suggéré l’efficacité de cette molécule dans la MC fistulisante réfractaire [11], mais des essais similaires à ceux disponibles avec l’infliximab (essais de Present et al. et ACCENT II [18, 19]) sont désormais attendus avant d’envisager une AMM pour l’adalimumab dans cette indication. Pour le certolizumab, les analyses de sous-groupe des essais PRECISE 1 et 2 n’ont pas retrouvé d’efficacité de cette molécule dans la MC fistulisante [16, 17], mais là encore, des essais dont l’objectif principal est la fermeture des fistules sont nécessaires..

» Rectocolite hémorragique

Comme dans la MC fistulisée, seul l’infliximab a une AMM (28 février 2006) dans la “RCH active modérée à sévère chez les patients qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine, ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué”. Cette AMM a été obtenue suite à la publication des essais ACT 1 et 2 qui ont inclus chacun 364 malades avec une RCH modérée à sévère active sur le plan clinique (score Mayo entre 6 et 12) et endoscopique (sous-score Mayo endoscopique > 2) malgré un traitement par corticoïdes (dose quotidienne orale >40 mg/j de prednisolone ou équivalent durant au minimum 2 semaines ou une semaine par voie i.v.) et/ou azathioprine/6-mercaptopurine (ACT 1 et 2) et/ou aminosalicylés (ACT 2 uniquement) [4]. A la 8e semaine, les taux de rémission clinique étaient également significativement plus élevés dans les groupes infliximab 5 mg/kg (36,4%) et infliximab 10 mg/kg (29,8%) que dans le groupe placebo (10,2%; p < 0,001 versus placebo). Ces chiffres étaient respectivement de 29,8%, 36,4% et 13,1% à la semaine 30 (p < 0,001 versus placebo). L’infliximab était également plus efficace en termes de cicatrisation muqueuse endoscopique, de qualité de vie et du nombre d’hospitalisations [4].

Seules des données préliminaires sont disponibles pour l’adalimumab dans la RCH [20] alors que le certolizumab n’a jamais été évalué chez ces malades.

» Quel bilan réaliser avant la mise en route d’un traitement anti-TNF?

Aucun consensus n’a été publié concernant le bilan à réaliser avant de débuter un traitement anti-TNF et les recommandations reposent donc la plupart du temps sur l’avis des experts. L’AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) a émis des recommandations nationales sur la prévention et la prise en charge des tuberculoses survenant sous infliximab en février 2002 (mises à jour en juillet 2005). Un interrogatoire (vaccination par le BCG, résultats des IDR anciennes, notion de contage y compris dans l’enfance, notion d’exposition et notamment séjours prolongés dans un pays de forte endémie, antécédents personnels et familiaux de tuberculose, notion de traitement anti-tuberculeux antérieur…), un examen clinique, une radiographie pulmonaire (scanner thoracique en cas d’images évocatrices de séquelles tuberculeuses et avis spécialisé), et une IDR à la tuberculine doivent être pratiqués avant de débuter un traitement par anti-TNFa [21]21. Dans les recommandations émises en juillet 2005, l’IDR à 5UI de tuberculine (0,1 mL) de la spécialité Tubertest® a remplacé les 10 UI (0,1 mL) de l’ancienne spécialité. L’autre modification majeure est la diminution du diamètre de l’IDR à partir duquel une prophylaxie doit être initiée. Ce diamètre passe de 10 à 5 mm.

En cas de tuberculose latente (ou tuberculose infection), un traitement prophylactique est indiqué et 3 schémas thérapeutiques sont possibles (les posologies exactes et le détail des schémas thérapeutiques sont disponibles sur le site internet : www.afssaps.sante.fr) : association rifampicine-isoniazide pendant 3 mois (en première intention), ou isoniazide seul pendant 9 mois (en cas de toxicité de l’association rifampicine-isoniazide, chez les sujets très âgés, ou chez les sujets cirrhotiques), voire association rifampicine-pyrazinamide pendant 2 mois avec une surveillance stricte des transaminases (en cas de contre-indication à l’isoniazide ou de résistance à l’association isoniazide/rifampicine); ce dernier schéma thérapeutique doit être évité chez les patients porteurs d’une hépatopathie, alcooliques ou recevant un autre traitement hépatotoxique. Ce traitement prophylactique doit être mis en route au minimum 3 semaines avant la première injection d’anti-TNFa.

Les sujets suspects de tuberculose active devront bénéficier d’un bilan diagnostique complet ainsi que d’un traitement antituberculeux complet. Dans tous les cas, lorsqu’une tuberculose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par anti-TNFa doit être différé. Une tuberculose peut survenir pendant et jusqu’à 6 mois après la dernière injection d’anti-TNFa. Le traitement curatif d’une tuberculose active, qui doit être pris en charge par un pneumologue, est le suivant : quadrithérapie par rifampicine-isoniazide-pyrazinamide-éthambutol pendant 2 mois suivie d’une bithérapie rifampicine-isoniazide pour une durée totale de traitement qui dépend de la localisation de la tuberculose (6-9 mois pour les atteintes pulmonaires ou monoganglionnaires, 9 mois pour les formes disséminées ou pluriganglionnaires, et 12 mois au minimum pour les tuberculoses osseuses ou neuroméningées). Une question subsiste: quand reprendre le traitement par anti-TNFa? En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de reprendre le traitement avant la fin du traitement anti-tuberculeux. Si l’intérêt de l’anti-TNFa est considéré comme majeur, le traitement pourra être repris après un délai ≥ 2 mois de traitement antituberculeux et après s’être assuré de la normalisation complète des signes cliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité de la recherche des BK crachats). Il n’est par contre pas recommandé de poursuivre le traitement anti-tuberculeux en cas de reprise du traitement par anti-TNFa.

Il faut noter que les tests sanguins de détection de l’interféron-gamma récemment commercialisés, le QuantiFERON-TB® (test ELISA) et le T-SPOT. TB® (test ELISPOT), devraient remplacer très prochainement et définitivement l’IDR à la tuberculine dans cette indication (décision de la Haute Autorité de Santé, 2006); ils ont comme principaux avantages de faire la différence entre infection par M. tuberculosis et vaccination par le BCG, et d’être validés même chez le sujet immunodéprimé (lymphocytes T CD4+ < 200 cellule/uL) pour le test ELISPOT.

Il faut également rechercher des contre-indications absolues que sont une infection sévère évolutive, une insuffisance cardiaque congestive (stade III ou IV de la NYHA), une pathologie démyélinisante comme une sclérose en plaques, ou encore une néoplasie récente qui représente une contre-indication relative. D’autres examens complémentaires sont conseillés, notamment par les firmes commercialisant les anti-TNF, avant la mise en route d’un traitement anti-TNF: hémogramme (risque de thrombopénie, leucopénie), électrophorèse des protéines sériques (recherche d’une pathologie lymphoproliférative), enzymes hépatiques (cas de toxicité hépatique rapportés), sérologies des hépatites B et C (risque de réactivation virale), sérologie VIH après accord du patient (risque d’infections opportunistes), anticorps antinucléaires et si significativement positifs, anticorps anti-ADN natifs (risque de maladies auto-immunes et notamment de lupus), et bêta-HCG. Un contrôle et mise à jour des vaccinations avant de débuter l’anti-TNF, avec vaccination anti-grippale et anti-pneumococcique chez les sujets à risque (les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués sous anti-TNF contrairement aux vaccins inactivés), et la recherche d’un foyer infectieux (urinaire, ORL, dentaire, cutané) sont conseillés avant de débuter un traitement anti-TNF. Une consultation de gynécologie avec frottis (augmentation du risque de cancer du col utérin par réactivation du virus HPV?) et des sérologies des virus du groupe herpès (VZV, CMV) sont également prescrites par certaines équipes, des cas de réactivation virale sous immunosuppresseurs ayant été rapportés [22].

Suivi d’un patient traité par anti-TNF

» Quelle surveillance?

Là encore, il n’existe pas de consensus international sur la surveillance à effectuer chez un sujet traité par anti-TNF. Une meilleure connaissance de la tolérance à long terme de ces molécules est indispensable avant de pouvoir proposer une attitude précise. Récemment, une méta-analyse a repris les données des 21 essais randomisés contrôlés contre placebo, qui ont inclus au total 5356 malades et qui ont évalué l’efficacité et la tolérance des anti-TNF au cours de la MC [3]. Il n’existait pas de sur risque de cancers solides, de lymphomes, d’infections sévères ni de décès chez les patients sous anti-TNF par rapport à ceux ayant reçu un placebo. Ces résultats doivent être confirmés chez des malades traités en pratique clinique pendant plusieurs années.

La surveillance repose principalement sur l’interrogatoire, l’examen clinique, la NFS voire le bilan hépatique (avis d’expert). Un suivi gynécologique annuel avec frottis et un suivi dermatologique annuel (surtout si antécédents de naevi), est proposé par certaines équipes. Le dosage de la protéine C-réactive peut être utile pour confirmer l’efficacité clinique des anti-TNF au cours de la MC (moins d’intérêt au cours de la rectocolite hémorragique). Concernant les interventions chirurgicales, le traitement peut parfois être suspendu avant et après le geste en tenant compte de la demi-vie de chaque agent (avis d’expert). Toutefois, il faut rappeler que les anti-TNF ne semblent pas augmenter le risque de complications post-opératoires [23].

Concernant le rythme des visites de surveillance, il est conseillé de revoir le malade 15 jours puis un mois après le début du traitement anti-TNF, puis tous les mois pendant 3 mois, puis tous les 3 mois au long cours (avis d’expert). Cette surveillance sera d’autant plus importante avec les anti-TNF administrés par voie sous-cutanée que les injections pourront se faire au domicile du malade, comme cela est le cas depuis début 2008 avec l’adalimumab. Pour l’infliximab, les perfusions intra-veineuses lors d’hospitalisations toutes les 8 semaines permettent de revoir régulièrement le malade et de faire le point sur l’efficacité et la tolérance des anti-TNF.

» Que faire en cas de perte de réponse ou d’intolérance aux anti-TNF?

Lorsqu’un traitement par infliximab est débuté, en cas de perte de réponse, il faut d’abord optimiser le traitement avant de changer d’anti-TNF (avis d’experts). En effet, seuls l’infliximab (autorisation de mise sur le marché/A.M.M. dans la maladie de Crohn luminale et fistulisante et la RCH) et l’adalimumab (A.M.M. seulement dans la maladie de Crohn luminale) sont actuellement disponibles dans les MICI [24], ce qui n’autorise donc pas plus d’une rotation (contrairement aux morphiniques par exemple). On peut soit raccourcir l’intervalle entre les injections, soit augmenter la posologie de l’anti-TNF. Aucune étude n’a, à ce jour, pu démontrer la supériorité d’une stratégie sur l’autre, que ce soit pour l’infliximab ou l’adalimumab. La pratique veut que lorsque les symptômes réapparaissent dans les deux semaines précédant l’injection suivante, on raccourcisse l’intervalle entre les injections d’infliximab à 6 semaines. Lorsque le patient signale des symptômes invalidants à plusieurs reprises entre deux injections, et notamment en dehors des 2 semaines précédant l’injection suivante, il est préférable d’augmenter la posologie de l’infliximab à 10 mg/kg toutes les 8 semaines. Récemment, une étude nord-américaine utilisant une modélisation a montré qu’une augmentation de la dose d’infliximab à 10 mg/kg était plus efficace en terme de qualité de vie mais avait un coût plus élevé [25]. Pour l’adalimumab, en cas de perte de réponse, on réduit en général l’intervalle entre les injections à une semaine (avis d’expert). Lorsqu’il existe une discordance entre les symptômes (plaintes à type de douleurs abdominales, diarrhée, …) et la biologie (protéine C-réactive normale), une évaluation de la cicatrisation muqueuse endoscopique peut être utile pour adapter le traitement anti-TNF (avis d’expert); en effet, des troubles fonctionnels intestinaux sont fréquents chez ces malades et ne doivent pas être considérés comme une perte de réponse. En dehors de ce cas, il n’est pas nécessaire de confirmer l’efficacité des anti-TNF par une coloscopie (avis d’expert).

En cas d’intolérance, il faut généralement changer d’anti-TNF (avis d’expert). En effet, une prémédication par perfusion intra-veineuse d’hydrocortisone réduit le formation d’anticorps anti-infliximab [26], mais le risque de réactions à la perfusion n’est pas diminué avec ce protocole [26]. Un large essai randomisé contre placebo intitulé GAIN (pour Gauging Adalimumab efficacy in Infliximab Non-responders) a inclus 325 patients avec une maladie de Crohn présentant une intolérance ou une perte de réponse à l’infliximab [27]. L’arrêt de l’infliximab et son remplacement par l’adalimumab permettait d’obtenir une rémission clinique définie par un score de Best < 150 chez environ un malade sur 5 (contre seulement 7% dans le bras placebo) [27]. Dans notre expérience, le remplacement de l’infliximab par l’adalimumab est plus efficace en cas d’intolérance à l’infliximab qu’en cas de perte de réponse [20, 28]. Les sujets devenus réfractaires à l’infliximab pourraient avoir un risque plus élevé d’être résistants aux autres anti-TNF, alors que les sujets ayant développé une intolérance à l’infliximab pourraient tolérer un autre anti-TNF de structure moléculaire et de pouvoir immunogène différents (pourcentage d’humanisation de la molécule notamment).

» Quand arrêter le traitement anti-TNF?

Tous les larges essais cliniques randomisés contre placebo qui ont conduit à l’obtention d’une AMM pour les anti-TNF dans les MICI avaient une durée maximale d’un an [9, 11, 19]. Il n’est donc pas possible à l’heure actuelle de répondre à cette question en s’appuyant sur des preuves scientifiques formelles. Les experts s’accordent pour dire que le traitement d’entretien doit être poursuivi au-delà d’un an, sans pour autant donner de date limite.

Plusieurs arguments sont en faveur de la poursuite des anti-TNF au-delà d’un an :

Une large étude rétrospective belge portant sur 603 malades souffrant de MICI, traités par infliximab entre 1995 et mars 1997, a montré qu’il existait un bénéfice clinique soutenu (correspondant probablement dans les essais cliniques à une réponse clinique avec une baisse du score de Best de 70 ou 100 points par rapport à l’inclusion) chez 65% des malades après un suivi médian de 4 ans [29]. Un sevrage en corticoïdes était possible chez 72% des malades traités par corticothérapie au moment de l’initiation du traitement anti-TNF. Seuls 9,3% des malades étaient non répondeurs après un traitement d’induction (perfusions aux semaines 0, 2 et 6). A long terme, 19% des malades qui avaient répondu au traitement d’induction étaient considérés en échec thérapeutique et devaient soit recourir à la chirurgie soit changer d’anti-TNF [29]. Concernant le certolizumab, l’essai PRECISE 3 qui correspondait au traitement en ouvert des malades répondeurs dans les essais PRECISE 1 et 2 [16] a montré qu’une réponse clinique se maintenait chez environ 8 malades sur 10 après un suivi d’une durée totale de 80 semaines [30].

Par ailleurs, on peut penser que les données montrant qu’un traitement par anti-TNF diminue le recours le chirurgie, réduit le nombre d’hospitalisations et améliore la qualité de vie des malades [31] sont probablement extrapolables au-delà d’un an. L’étude du Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif (GETAID) nommée STORI devrait permettre de répondre à ces questions, en identifiant les facteurs prédictifs de maintien en rémission de la maladie de Crohn à l’arrêt du Remicade®.

» Faut-il systématiquement associer un immunosuppresseur aux anti-TNF?

Deux études provenant de la même équipe belge ont clairement démontré que l’association d’un immunosuppresseur type azathioprine à l’infliximab réduisait significativement la formation d’anticorps anti-infliximab et augmentait significativement le taux sanguin d’infliximab appelé “infliximabémie” [32, 33], l’azathioprine et le méthotrexate étant aussi efficaces [33]. L’apparition d’anticorps anti-infliximab était associée à un risque accru de réactions à la perfusion et à une réponse clinique de plus courte durée [32]. Ces résultats avaient conduit de nombreux experts à conseiller l’association systématique d’un immunosuppresseur à l’infliximab, alors que ces 2 études ne permettaient pas de répondre à une question majeure : l’association d’un immunosuppresseur à l’infliximab améliore-t-elle réellement l’efficacité de cet anti-TNF? Un essai prospectif multicentrique, randomisé non contrôlé, a inclus 80 malades traités tout d’abord pendant 6 mois par une association inflliximab-immunosuppresseurs (azathioprine principalement), les patients étant alors randomisés en 2 bras à l’issue de cette période : infliximab seul ou association infliximab-immunosuppresseur [34]. Les résultats de cette étude, qui n’ont pas encore été publiés, montrent qu’en termes de rémission clinique et cicatrisation endoscopique, les 2 stratégies sont identiques [34].

Récemment, l’analyse post hoc des principaux essais randomisés contre placebo sur l’infliximab dans la maladie de Crohn (essais ACCENT 1 et 2 [9, 19]) et la rectocolite hémorragique (essais ACT 1 et 2 [4]) a montré que les taux de réponse et de rémission cliniques, de fermeture des fistules et d’hospitalisations étaient similaires à un an chez les sujets recevant ou non un immunosuppresseur en plus de l’infliximab [35]. Dans la maladie de Crohn luminale, l’association d’un immunosuppresseur à l’adalimumab [11] ou au certolizumab [17] n’augmente pas l’efficacité clinique de ces molécules.

D’autres arguments vont à l’encontre de la prescription systématique d’un immunosuppresseur en association aux anti-TNF. La survenue de 12 cas de lymphome T hépato-splénique, d’évolution le plus souvent mortelle, survenant chez des sujets jeunes atteints de MICI traités par l’association infliximab-azathioprine [36], ainsi que le risque d’infections qui augmentent parallèlement au nombre d’immunosuppresseurs administrés [37] font que les experts recommandent désormais de prescrire les
anti-TNF au long cours en monothérapie, surtout chez le sujet jeune. L’adalimumab et le certolizumab sont habituellement prescrits d’emblée en monothérapie, alors que pour l’infliximab, la tendance actuelle est de prescrire durant les 6 premiers mois de traitement un immunosuppresseur en association (avis d’expert), ceci afin de diminuer le risque de développement d’anticorps anti-infliximab et donc peut-être d’améliorer les profils de tolérance et d’efficacité de l’infliximab. L’étude internationale SONIC qui compare l’infliximab seul à l’azathioprine seule et à l’association azathioprine-infliximab devrait permettre de trancher définitivement en faveur de telle ou telle attitude.

Questions non résolues

Dans un futur proche, deux questions vont se poser à nous : Un traitement agressif précoce par les anti-TNF peut-il modifier l’histoire naturelle de la maladie? Quel anti-TNF choisir en première intention?

» tratégie ascendante (step-up) ou descendante (top-down)?

Une seule étude a évalué l’intérêt d’un stratégie thérapeutique agressive précoce dans la maladie de Crohn [38]. La stratégie ascendante classique (“step-up” en anglais), reposant sur l’introduction d’une corticothérapie, puis de l’azathioprine en cas d’échec, et enfin, de l’infliximab en cas de résistance à l’azathioprine, était comparée à la stratégie descendante (“top-down” en anglais) consistant en un traitement maximal d’emblée par l’association azathioprine-infliximab; cette étude a inclus 129 malades naïfs pour les corticoïdes, l’azathioprine et l’infliximab et avait une durée de deux ans [38]. A un an, le taux de rémission clinique sans corticoïdes (objectif principal) était significativement plus élevé dans le bras “top-down” que dans le groupe “step-up” (61,5 versus 42,2%, respectivement, P=0,03). Cette différence n’était toutefois plus significative au-delà d’un an de traitement. De plus, la qualité de vie était identique dans les deux groupes [38]. Un élément qui pourrait être en faveur de la stratégie “top-down” est le fait que pour le sous-groupe de 26 malades chez qui a été réalisée une coloscopie à l’entrée dans l’étude et à deux ans, le pourcentage d’ulcères était plus bas dans le groupe “top-down” que dans le bras “step-up” (30 versus 73%, respectivement, P=0,003) [38]. Au total, cette étude n’est pas en faveur d’un traitement agressif précoce pour tous les patients avec une maladie de Crohn. Cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de cette étude car une fois encore, le schéma thérapeutique utilisé pour l’infliximab, avec des perfusions aux semaines 0, 2 et 6 puis un traitement épisodique, à la demande, pourrait avoir une efficacité inférieure à celle de perfusions systématiques toutes les 8 semaines [38].

Par ailleurs, la stratégie “top-down” présente plusieurs inconvénients parmi lesquels : le risque de traiter d’emblée avec une association azathioprine-infliximab des patients qui auraient eu une évolution peu sévère de leur maladie, mais aussi la tolérance à long terme (risques d’infections et de cancers après deux ans de traitement? ) qui pourrait être moins bonne avec la stratégie descendante “top-down”, même si dans l’étude citée ci-dessus, la tolérance était identique dans les deux bras [38].

En résumé, en l’état actuel des connaissances, une escalade thérapeutique progressive reste la référence, même si l’avenir est probablement à un traitement “à la carte”; la stratégie “top-down” pourrait alors être réservée à un groupe sélectionné de malades avec des facteurs pronostiques évolutifs péjoratifs tels qu’un âge < 40 ans, une atteinte ano-périnéale ou un recours à la corticothérapie dès la première poussée, comme suggéré récemment par l’étude de Beaugerie et al. [39]. L’intérêt d’utiliser des marqueurs sérologiques tels que les ASCA ou des marqueurs génétiques tels que NOD2 pour identifier les patients qui évolueront vers une maladie sévère représente une piste intéressante mais qui mérite confirmation [40]. Par analogie avec la polyarthrite rhumatoïde, le développement de scores permettant d’évaluer les “dégâts” causés par l’histoire naturelle de la maladie, à savoir un index de destruction de l’intestin et un index de handicap fonctionnel (disability en anglais) sont devenus indispensables.

» Quel anti-TNF choisir en première intention?

Les anti-TNF ont-ils tous la même efficacité? Après 6 mois de traitement, le taux de rémission clinique (défini par un score de Best < 150) est de 20 à 30% pour l’infliximab, l’adalimumab et le certolizumab [2]. Ces trois molécules semblent donc avoir une efficacité assez proche pour le maintien d’une rémission clinique. Cependant, une comparaison directe entre ces molécules reste impossible en raison notamment du pourcentage de patients sous immunosuppresseurs, de l’exposition au préalable ou non aux anti-TNF, ou encore de la définition de la réponse clinique, qui varient selon les études.

Les anti-TNF ont-ils tous le même pouvoir immunogène? L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique (75% humain et 25% murin) pour lequel un risque d’immunisation a été clairement mis en évidence, avec des anticorps-anti infliximab se développant chez 7 à 10% des malades [12]. L’adalimumab étant un anticorps totalement humain et le certolizumab étant humanisé, ces molécules sont théoriquement moins immunogènes. Les essais cliniques ont toutefois démontré que des anticorps anti-adalimumab (3% [41]) et anti-certolizumab (7% [16, 17]) pouvaient apparaître chez les sujets atteints de maladie de Crohn. Les méthodes de dosage de ces anticorps et leur seuil de détection variant d’un laboratoire et d’un anti-TNF à l’autre, ces pourcentages d’anticorps ne sont pas comparables; il faut seulement retenir que tous les anti-TNF sont immunogènes.

Dans les essais cliniques, le risque d’effets secondaires sévères était quant à lui identique quel que soit l’anti-TNF considéré puisqu’il s’agit généralement d’effets liés à la classe du médicament. D’autres paramètres tels que la voie d’administration (intra-veineuse pour l’infliximab versus sous-cutanée pour le certolizumab et l’adalimumab), mais aussi le coût de chaque molécule devront être pris en compte à l’avenir dans le choix de l’anti-TNF. Actuellement, aucune donnée de la littérature ne permet de préconiser l’infliximab plutôt que l’adalimumab (et inversement) en première intention dans la maladie de Crohn luminale active, réfractaire. Pour la MC fistulisante et la rectocolite hémorragique, l’infliximab est le seul anti-TNF à posséder une AMM dans ses indications. Seuls des essais ayant pour but de comparer ces molécules pourraient répondre à cette question. Il n’est pas sûr que les laboratoires pharmaceutiques souhaitent se lancer dans cette aventure...

Association française de Formation Médicale Continue en Hépato-Gastro-Entérologie 2008

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Le dixième anniversaire de la revue Crohn-RCH est pour nous l'occasion de faire le point sur la période écoulée en termes de stratégies thérapeutiques, avec Marc Lémann, chef du service d'hépato-gastroentérologie de l'hôpital Saint-Louis (Paris).

Crohn & RCH : Durant la période 1978-1998, les risques d'intervention chirurgicale et de recours à une stomie définitive plus de 20 ans après le diagnostic de maladie de crohn étaient respectivement évalués à près de 80 % et 20%; ces résultats étaient identiques à ceux de la période 1958-1978, donnant un sentiment de statu quo quant au contrôle évolutif de cette affection ^[1]. Si l'on devait qualifier d'« immobile » la période 1978-1998, comment décririez-vous la décennie qui vient de s'écouler?

Pr M. Lémann : Ce constat d'immobilisme est un peu pessimiste : si les progrès n'étaient pas spectaculaires, des changements commençaient déjà à s'annoncer dès cette période, même si le tournant plus net dans nos pratiques s'est amorcé il y a dix ans. L'étude d'I. Etienney et coll. ne montrait, en effet, pas d'évolution sur deux indicateurs : le nombre de malades opérés et de ceux qui, chaque année, avaient une période d'activité de la maladie ^[1]. Mais elle n'évaluait ni la qualité de vie des patients, ni la pénibilité des traitements. L'introduction des immunosuppresseurs dans la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) date des années 90 et avait déjà permis de réduire l'utilisation de la corticothérapie au long cours.

Concernant les dix ans qui viennent de s'écouler, je parlerais d'un « tournant qui s'amorce » ; le changement n'est pas derrière nous, mais il a débuté. Certaines interventions (par exemple, les colectomies totales pour maladie de Crohn), encore assez courantes il y a dix ans, si elles n'ont pas disparu, sont aujourd'hui devenues rares. De nouveaux médicaments sont, ou seront prochainement, disponibles. Enfin, et surtout, nos conceptions des MICI évoluent, avec des ambitions bien plus importantes qu'auparavant. Par le passé, l'objectif principal était que les patients soient le plus souvent possible en rémission. Aujourd'hui, l'ambition est, grâce notament aux traitements biologiques, de prévenir les complications, de retarder au maximum la date de la chirurgie - d'autant plus qu'il s'agit d'une intervention mutilante - et que les patients aient une qualité de vie optimale, ce qui exclut notamment les traitements mal tolérés.

Crohn & RCH : Pourriez-vous nous rappeler les principaux travaux publiés ces 10 dernières années par le GETAID (Groupe d'Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires Digestives), dont vous êtes le président?

Pr M. Lémann : Parmi les publications du GETAID, deux études sont fréquemment citées. L'une, publiée en 2006, avait montré l'intérêt d'un traitement par l'infliximab chez des malades corticodépendants ^[2]. Un autre travail, publié un an plus tôt avait porté sur les tentatives d'arrêt de l'azathioprine après de nombreuses années de quiescence de la maladie, montrant que la maladie ne pouvait pas être « éteinte » à long terme ^[3].

Ce constat, qui pourrait être considéré comme décevant, a en réalité stimulé la réflexion sur de nouvelles stratégies pratiques de prise en charge. De nombreux autres travaux sont en cours sous l'égide du GETAID, groupe international francophone reconnu pour son dynamisme et son indépendance. Réunissant moins de 20 centres il y a 10 ans, il en fédère aujourd'hui 36, dont l'ensemble des centres hospitalo-universitaires français et plusieurs centres belges et suisses.

Crohn & RCH : Pourriez-vous nous citer trois autres travaux internationaux les plus marquants de cette période?

Pr M. Lémann : Le choix est difficile parmi de nombreuses publications de haut niveau. Je proposerais cependant de retenir l'étude ACCENT I et ses résultats sur des paramètres complémentaires ^[4,5]. Les conclusions de ces importants travaux, incluant la notion de cicatrisation endoscopique, ont vraiment changé notre regard sur le traitement de la maladie de Crohn.

Un autre grand changement des pratiques a été déclenché par l'arrivée des anti-TNF dans la recto-colite hémorragique à la suite de la publication de P. Rutgeerts et coll. en 2005 ^[6].

Enfin, mentionnons aussi une excellente publication française, décrivant l'évolution à long terme de la maladie de Crohn, avec le passage de formes initialement inflammatoires à des formes fistulisantes, puis sténosantes ^[7]. Ce travail, et d'autres, ont apporté une nouvelle mise en perspective de la maladie, invitant à penser non plus à 12 mois, mais à envisager l'évolution de la maladie à 10 ou 20 ans. L'objectif de la prise en charge ne doit pas être de « mettre un éteignoir » sur la maladie pendant quelques mois, mais bien d'en changer la pente d'évolutivité.

Crohn & RCH : Ce nouveau concept de pente d'évolutivité et le fait que plusieurs travaux évaluent actuellement la possibilité d'utilisation des biothérapies très rapidement après le diagnostic de la maladie (dans le respect des indications des traitements) soulèvent la question de l'importance de disposer de marqueurs pronostiques fiables pour ces affections. À partir de quels éléments considérez-vous, aujourd'hui, qu'un nouveau patient atteint de MICI devrait bénéficier de traitements majeurs d'emblée?

Pr M. Lémann : Malgré de notables tentatives, dont celle de l'équipe de J. Cosnes ^[8], nous manquons encore de données pour déterminer les facteurs prédictifs du caractère invalidant à long terme. Aucun marqueur biologique ne s'est avéré utilisable en pratique pour prédire l'évolutivité de la maladie.

Sur le plan génétique, les gènes impliqués dans la maladie de Crohn ne semblent pas représenter des marqueurs de sévérité. Ainsi, NOD-2, la grande découverte des années 2000, est associé à la maladie de Crohn iléale et l'association aux complications de type sténose et au risque d'intervention chirurgicale semble en rapport, non pas avec la présence du gène, mais avec la localisation de l'atteinte. Ce relatif constat d'échec est tempéré par l'espoir que pourraient apporter les travaux étudiant la combinaison de gènes. Ces études sont en cours sur de très vastes cohortes (souvent plus de 5 000 patients), grâce à l'union des forces au niveau international. Ce type de recherche pourrait permettre de définir des sous-groupes génétiques correspondant aux profils les plus agressifs. Mais cette approche n'en est qu'à ses balbutiements et sa mise en pratique me semble encore lointaine.

Crohn & RCH : Ainsi, en l'absence actuelle de tels facteurs pronostiques, comment déterminer la stratégie thérapeutique?

Pr M. Lémann : Notre stratégie actuelle s'appuie, d'une part, sur l'enjeu (correspondant souvent au type de chirurgie en balance) et, d'autre part, sur l'échec des traitements antérieurs. Par exemple, une maladie de Crohn iléo-pancolique avec atteinte anale chez un sujet jeune fait envisager une stratégie rapidement intensive, pour éviter le recours à la stomie définitive ; à l'inverse, une atteinte non compliquée, limitée à quelques centimètres d'intestin grêle chez un sujet plus âgé laisse la possibilité de tentatives thérapeutiques successives. Mais cette approche reste empirique et seule l'identification précise de marqueurs de la pente d'évolutivité de la maladie permettrait de faire un bond en avant dans l'amélioration de nos stratégies. La place du patient dans la prise de décision a aussi évolué. Cette décennie a été marquée par l'ouverture d'un dialogue médecin-patient, scientifique et honnête, permettant une réelle discussion des enjeux et des risques liés à la maladie et aussi à la toxicité des traitements.

Crohn & RCH : Selon vous, quelle sera la stratégie de mise en 2012 chez les patients atteints de MICI?

Pr M. Lémann : À cette date, on peut espérer disposer d'indicateurs de l'évolutivité de la maladie au-delà d'une perspective de quelques mois. La cicatrisation muqueuse, témoin du processus inflammatoire, ne reflète, en effet, que partiellement l'évolution réelle de la maladie et, si la maîtrise de l'inflammation reste un objectif majeur, elle n'est pas suffisante sur le plan stratégique. En revanche, les lésions irréversibles (« damages » des Anglo-Saxons), qui peuvent faire l'objet d'une détection précoce grâce aux performances actuelles de l'imagerie (scanner et IRM), constituent certainement l'un des meilleurs indicateurs d'évolutivité.

Propos recueillis par A. le Masne

Références

1. Etienney I, Bouhnik Y, Gendre JP et al. Crohn's disease over 20 years after diagnosis in a referral population. Gastroenterol Clin Biol 2004 ; 28 : 1233-9.

2. Lémann M, Mary JY, Duclos B et al. GETAID. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn's disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006 ; 130 : 1054-61.

3. Lémann M, Mary JY, Colombel JF et al. GETAID. A randomized, double-blind, controlled withdrawal trial in Crohn's disease patients in long-term remission on azathioprine. Gastroenterology 2005 ; 128 : 1812-8.

4. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. ACCENT I Study Group. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002 ; 359 : 1541-9.

5. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004 ; 126 : 402-13.

6. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005 ; 353 : 2462-76.

7. Cosnes J, Cattan S, Blain A et al. Long-term evolution of disease behaviour Impact of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002 ; 8 : 244-50.

8. Beaugerie L, Seksik P, Nion-Larmurier I, Gendre JP, Cosnes J. Predictors of Crohn's disease. Gastroenterology 2006 ; 130 : 650-6.