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Actualités de la recherche 2012

(2012/03) Des nouvelles du congrès ECCO 2012


Le congrès ECCO a eu lieu fin février à Barcelone. Quelques études intéressantes ont été rapportées par le Dr Jérôme Filippi (CHU de Nice), Le Dr Guillaume Bouguen (CHU de Rennes)

et le Dr Guillaume Savoye (CHU de Rouen)

 MICI et « turista »

V. Fenech et al. J Crohn's Colitis 2012;6(Suppl.1):S194

Le risque de présenter un épisode de diarrhée du voyageur au cours des MICI n’est pas connu.
Une étude cas-témoin concernant 71 patients atteints de MICI et autant de témoins sains appariés pour l’âge, le sexe, la destination, la durée du voyage et les sites visités a été conduite par un groupe d’investigateurs maltais. Les malades étaient pour moitié porteurs d’une RCH et les trois quarts d’entre eux recevaient un traitement immunosuppresseur pendant la durée de l’étude.
Il existait un surrisque significatif de développer un épisode de diarrhée aiguë lors du voyage estimé à 15,5 % dans le groupe des maladies inflammatoires versus 1,4 % chez les contrôles. Dans le même temps, 8,5 % seulement des malades allaient présenter une poussée de la maladie nécessitant un changement de traitement de la MICI.
En pratique, même si cette étude est méthodologiquement limitée, il semble souhaitable d’aborder le sujet de la prévention et du traitement rapide de tout épisode infectieux digestif intercurrent chez nos patients voyageurs et de les sensibiliser à ce désagrément qui semble plus fréquent que le risque de faire une nouvelle poussée.

Guillaume Savoye -

Anti-TNF alpha et récidive post-opératoire de maladie de Crohn : faut-il traiter d'emblée ou attendre la récidive endoscopique ?
E. Boueyre et al. J Crohn's Colitis 2012;6(Suppl.1):S154

Au cours de la maladie de Crohn, après résection iléocaecale, le risque de récidive au niveau anastomotique est élevé. A 1 an, la sévérité de la récidive endoscopique est prédictive de la récidive clinique ultérieure. Les anti-TNF ont démontré leur efficacité dans la prévention de la récidive lorsqu’ils sont débutés immédiatement après la chirurgie. En revanche, le bénéfice potentiel lorsqu’ils sont introduits en situation de récidive endoscopique sévère reste à évaluer.
Dans ce travail rétrospectif multicentrique français, piloté par le Getaid, 28 patients ayant bénéficié d’une résection iléocaecale et ayant présenté une récidive endoscopique sévère ont été inclus. 50 % étaient traités par adalimumab, 50 % par infliximab. La cicatrisation muqueuse était ensuite évaluée 6 à 12 mois plus tard.
50 % et 29 % des patients obtenaient respectivement une cicatrisation muqueuse partielle (i0 ou i1) ou totale (i0).
En conclusion, lorsqu’un anti-TNF alpha est introduit « tardivement » (c’est-à-dire en situation de récidive endoscopique sévère), le bénéfice apporté par le traitement est modeste. Une intervention plus précoce est à évaluer de manière prospective.

Jérôme Filippi

Antibiotiques or not ?
P. Dewint et al. J Crohn's Colitis 2012;6(Suppl.1):S8

La place des antibiotiques dans la prise en charge des lésions anopérinéales au cours de la maladie de Crohn est sujette à controverse. A ce jour, un seul essai randomisé contrôlé ayant comparé le métronidazole et la ciprofloxacine à un placebo était négatif, mais réalisé sur un faible effectif.
Une communication a rapporté un nouvel essai randomisé contrôlé multicentrique sur 72 patients. Dans cet essai, l’ensemble des patients recevaient un traitement d’induction et d’entretien par adalimumab associé soit à la ciprofloxacine, soit à un placebo pendant 12 semaines. L’objectif principal était la réponse clinique définie par une diminution d’au moins 50 % du nombre de fistules drainées à la semaine 12. Significativement plus de patients atteignaient cet objectif dans le groupe traité (74 % versus 50 % dans le groupe placebo ; p = 0,048).  Cependant, cette différence n’était plus retrouvée à la semaine 24 (64 % versus 55 % ; p = 0,0453).
Cet essai confirme l’absence de place d’une antibiothérapie au long cours dans la prise en charge des lésions anopérinéales fistulisantes. De plus, la question de l’émergence de résistances liée à une antibiothérapie est à prendre en considération. Cependant, l’optimisation de la réponse à court terme démontrée ici pourrait être un appoint essentiel dans la stratégie thérapeutique, notamment pour envisager et permettre rapidement un geste de reconstruction après le drainage initial.

Guillaume Bouguen -

Quoi de neuf sur la colectomie au cours de la RCH ?
A. Canas-Ventura et al. J Crohn's Colitis 2012;6(Suppl.1):S9

Il n’existe que peu de données dans la littérature rapportant le risque de colectomie au cours de la RCH chez les patients traités par thiopurines et rapportant les facteurs prédictifs de colectomie.
Dans une cohorte espagnole de 5 753 patients, 1 347 patients ont été traités par thiopurines pendant une durée d’au moins 3 mois. Après un suivi moyen de 121 mois, 127 patients (9,2 %) ont nécessité une colectomie. Après régression logistique, l’existence d’une pancolite, un traitement antérieur par ciclosporine ou par anti-TNF alpha et l’introduction dans l’année du diagnostic d’un traitement par thiopurines étaient associés à un risque plus élevé de colectomie. En revanche, un traitement prolongé par azathioprine réduit mais seulement très modérément ce risque chirurgical.
L’ensemble de ces éléments va dans le même sens que l’étude SUCCESS, à savoir l’introduction précoce d’une bithérapie chez les patients sévères.

 

Guillaume Bouguen -

Epilogue pédiatrique... faut-il opérer les enfants atteints de MC ?
M. Boualit et al. J Crohn's Colitis 2012;6(Suppl.1):S59

A l’image de la prise en charge de la MC de l’adulte, l’option d’opérer précocement les enfants atteints d’une MC iléale ou iléocaecale isolée et courte est actuellement une alternative envisageable avant l’introduction des immunosuppresseurs, dont le rapport bénéfice/risque reste à évaluer.
La cohorte française en population EPIMAD enregistrant les cas incidents de MC depuis 1988 a analysé l’évolution de 404 enfants ayant un suivi d’au moins 2 ans. Une résection intestinale a été réalisée chez 130 enfants (32 %) à un âge moyen de 14,5 ans. Le risque de seconde résection à 10 ans était de 29 %, risque majoré en cas d’atteinte du tractus digestif haut et de la nécessité d’un traitement immunosuppresseur ou d’une biothérapie. En revanche, une chirurgie dans les 3 ans suivant le diagnostic de la MC était associée à une diminution significative de la nécessité d’un traitement immunosuppresseur ou d’une biothérapie.
Ces résultats confirment que la chirurgie a une place importante dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints d’une MC d’étendue limitée, population pédiatrique incluse.

 

Guillaume Bouguen

 

La calprotectine fécale est un marqueur d'intérêt au cours de la RCH traitée par infliximab
M. De Vos et al. J Crohn's Colitis 2012;6(Suppl.1):S4.

Cent treize patients atteints de RCH, en rémission clinique sous traitement d’entretien par infliximab (5 mg/kg toutes les 8 semaines) ont été prospectivement suivis pendant 1 an. La calprotectine fécale était mesurée tous les mois. Une évaluation clinique et biologique était réalisée à chaque perfusion d’infliximab. Une rectosigmoïdoscopie était pratiquée à l’inclusion puis à 1 an, ou plus tôt en cas de rechute.
Chez les patients en rémission profonde (endoscopies normales à l’inclusion et à 1 an, en association à un score clinique de Mayo inférieur à 3 à chaque visite), les taux moyens de calprotectine fécale étaient toujours inférieurs à 50 mg/kg. A l’inverse, les patients ayant présenté une poussée évolutive avaient des taux significativement plus élevés, au moment de la poussée (taux moyen : 477 mg/kg) mais également 3 mois avant. De manière intéressante, l’observation de taux supérieurs à 300 mg/kg à 2 visites consécutives était prédictive d’une rechute clinique (sensibilité = 61,5 %, spécificité = 100 %).
En conclusion, la calprotectine fécale semble bien corrélée à l’activité clinique de la RCH traitée par infliximab. De plus, une élévation de ce marqueur chez un patient en rémission clinique doit attirer l’attention du clinicien, car elle est prédictive de rechute. L’intérêt d’une optimisation de traitement dans une telle situation reste toutefois à démontrer.

Jérôme Filippi -

Les taux résiduels d'infliximab et les anticorps anti-infliximab ont-ils un impact dans la prise en charge de la RCH ?
MT. Arias et al. J Crohn's Colitis 2012;6(Suppl.1):S5.

Ces dernières années, bon nombre de publications se sont intéressées à la mesure des taux résiduels d’infliximab (TRI) et aux anticorps anti-infliximab (ATI) et à l’impact qu’ils pouvaient avoir dans la prise en charge des patients atteints de MICI. Concernant la RCH, les données sont plutôt rares. Les auteurs de ce travail multicentrique ont donc évalué, de manière rétrospective, l’influence des TRI et ATI sur le devenir de 135 RCH traitées par infliximab (traitement d’induction puis d’entretien).
A la semaine 10, le taux de réponse était de 86 %. Au cours du suivi, 50 % des patients ont bénéficié d’une optimisation thérapeutique du fait d’une perte de réponse. Des TRI bas précocement après le traitement d’induction (semaine 14) étaient associés à une perte de réponse et à un arrêt du traitement (p = 0,02). Les patients ayant eu des TRI indétectables au moins une fois dans le suivi avaient un délai d’optimisation du traitement et de perte de réponse significativement plus court. Enfin, une augmentation des TRI après optimisation était associée à une nouvelle réponse.
A noter que le traitement immunosuppresseur concomitant n’affectait pas le taux de réponse, bien que les TRI et les ATI étaient respectivement plus hauts et plus bas dans ce sous-groupe de patients.
Ces données donnent donc du grain à moudre pour les défenseurs d’une gestion des biothérapies basée sur les TRI et les ATI. Cela méritera cependant d’être validé de manière prospective, sur de larges cohortes.

Jérôme Filippi -

Les anti-TNF alpha : un bon placement ?
M. Van der Valk et al. J Crohn's Colitis 2012;6(Suppl.1):S5

Les MICI ont un coût élevé pour la société et les deux tiers de ces coûts sont dus à la perte de productivité au travail des gens adultes actifs atteints par ces pathologies. Cette notion est déjà ancienne et n’a pas été réévaluée à la lumière de la diffusion des anti-TNF alpha dans la prise en charge des MICI.
Un groupe collaboratif néerlandais a mis sur pied une étude en ligne sur internet pour estimer ces coûts. Les patients étaient invités à saisir sur un questionnaire internet leur pathologie, les traitements reçus, les consultations, hospitalisations et examens réalisés ainsi que les jours d’arrêt de travail. Ces données étaient évaluées sur une période de 2 ans par tranche de 3 mois. 2 554 patients dont 51 % de maladie de Crohn ont participé à l’étude. La maladie de Crohn était la plus coûteuse des 2 pathologies, 1 457 versus 540 euros pour la RCH et pour une période de 3 mois. La part représentée dans ces coûts par les arrêts de travail représentait 16 % dans la maladie de Crohn et 40 % dans la RCH. Au sein des coûts directs, les anti-TNF alpha représentaient 71 % de ces coûts pour la maladie de Crohn  et 34 % pour la RCH. On notait également que les 10 % de malades dont la prise en charge était la plus coûteuse représentaient 40 % des coûts induits par la maladie de Crohn et 59 % de ceux imputés à la prise en charge de la RCH.
Le profil des coûts des MICI pour la société a donc changé, avec une part plus élevée des coûts directs dus en grande partie aux  anti-TNF alpha. L’intérêt de ce « placement » à l’échelle de la société n’est pas encore démontré et ne le sera sûrement qu’à long terme si une utilisation précoce de ces molécules permet d’éviter hospitalisations et chirurgie.

Guillaume Savoye -

Cancer et MICI : les anti-TNF alpha plaident « non coupables » !
N. Nyboe Andersen et al. J Crohn's Colitis 2012;6(Suppl.1):S181

La large diffusion des anti-TNF alpha ainsi que le recours plus précoce à ces molécules au cours de la prise en charge des MICI entraîne l’exposition d’un nombre croissant de patients pour des périodes de plus en plus longues. Le risque d’apparition de cancers liés à ces molécules reste un sujet très débattu. La difficulté principale pour avancer dans cette controverse reste liée à la rareté de ces événements qui impose des études sur une large échelle. Le système de santé danois et ses registres nationaux, qui recensent depuis plusieurs décennies les cancers, les maladies inflammatoires et l’ensemble des traitements remboursés aux patients, sont l’outil idéal pour approcher la réponse à cette question. Le groupe de Copenhague a donc bâti une étude cas-témoins à partir de 1 799 patients exposés (équivalent de 5 877 patient-année) aux anti-TNF et comparés à 46 780 MICI non exposées. Il n’existait pas de surrisque global de cancer avec un ratio standardisé à 0,83 (IC95% : 0,46-1,48). De même, aucun type de cancer n’était plus fréquent chez les malades exposés aux anti-TNF, ceci était  notamment vérifié pour les lymphomes (1,54 ; IC95% : 0,55-4,33).

Les anti-TNF alpha ne sont donc pas associés en pratique clinique quotidienne au Danemark à un surrisque de cancer.

Guillaume Savoye

L'infliximabémie : l'outil d'optimisation de demain ?
N. Vande Casteele et al. J Crohn's Colitis 2012;6(Suppl.1):S6

La perte de réponse à l’infliximab au cours des MICI est fréquente et estimée à près d’1 patient sur 2 au cours du suivi. Le mécanisme de cette perte d’efficacité serait la production d’anticorps qui entraînerait la baisse de l’infliximabémie. On propose souvent pour conserver l’effet thérapeutique de raccourcir l’intervalle entre 2 perfusions ou d’augmenter la dose administrée lors de la perfusion.
L’équipe de Louvain propose une étude en double aveugle consistant à adapter les doses d’infliximab administrées pour maintenir l’infliximabémie  dans la fourchette 3-7 µg/ml chez des patients en traitement d’entretien et de comparer cette attitude à la stratégie classique d’optimisation fondée sur la clinique.
Le travail présenté lors du meeting concerne la phase de screening de cet essai. Les 270 patients de la cohorte de Louvain (67 % de maladies de Crohn) ont bénéficié d’un dosage de l’infliximabémie suivie d’une optimisation selon le taux d’infliximabémie. Pour les 44 % de patients dont l’infliximabémie était entre 3 et 7 µg/ml, aucune optimisation n’était nécessaire. Pour les 26 % dont l’infliximabémie était supérieure à 7, une diminution de dose a été proposée (espacement des perfusions de 2 semaines) Parmi ces patients, 6 dont les taux étaient supérieurs à 8 µg/ml et qui ne présentaient pas d’anticorps anti-infliximab ont même pu arrêter le traitement sans rechuter. Trente et un pour cent des patients avaient des infliximabémies inférieures à 3 et 9 % des taux d’infliximab indétectables. Ces patients avaient des CRP significativement plus hautes que ceux avec des infliximabémies entre  3 et 7 ou supérieures à 7 µg/ml. Dans ce groupe, une optimisation a été effectuée (si les patients avaient des taux détectables d’infliximab et pas de titre élevé d’anticorps) soit en raccourcissant l’intervalle de 2 semaines jusqu’à 4 semaines soit en augmentant la dose par perfusion jusqu’à 10 mg/kg. Cette optimisation a permis d’atteindre la cible et d’améliorer significativement les taux de CRP. Ces malades, tout comme ceux ayant d’emblée une infliximabémie dans la fourchette souhaitée, ont été inclus dans l’étude TAXIT.
Les résultats de cette étude en double aveugle ne seront connus que dans quelques mois mais, d’ores et déjà, l’optimisation fondée sur l’infliximabémie paraît faisable et prometteuse.

Guillaume Savoye





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