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Actualités de la recherche 2013

(2013/06) LES MICI au congrès de la Digestive Disease Week (ORLANDO 2013)


Cette année, le congrès américain a rapporté de nombreuses communications sur l’intérêt des biomarqueurs dans la prise en charge des MICI et sur les complications potentielles de nos traitements. Peu de données nouvelles concernant les biothérapies dans les MICI mais des messages très utiles pour notre pratique clinique.

NOUVEAUX TRAITEMENTS ET MICI :

Le védolizumab (Védo) est un anticorps monoclonal administré par voie intraveineuse ciblant l’intégrine α4β7, très spécifique de l’intestin. L’année dernière à la DDW la molécule avait montré son efficacité en termes de rémission clinique et cicatrisation muqueuse dans la RCH tant en induction qu’en entretien chez les patients en échec ou non aux anti TNF. Cette avancée était très importante pour augmenter notre arsenal thérapeutique au cours de la RCH

Cette année, les résultats concernant cette molécule dans la maladie de Crohn ont été rapportés dans un large essai de phase 3. Si à la semaine 6, critère de jugement principal, le taux de rémission clinique était comparable entre les deux groupes, à la semaine 10, le Védo était supérieur au placebo concernant la rémission clinique, ce qui suggère que le délai d’évaluation était sans doute trop précoce (semaine 6) pour juger de l’efficacité maximale du Védo dans la maladie de Crohn en traitement d’attaque. Il faut rajouter que les malades inclus dans cette étude avaient une maladie sévère, en impasse thérapeutique, et la plupart en échec de différentes lignes d’anti-TNF. En traitement d’entretien, les patients sous Vedo présentaient des taux de rémission clinique sans corticoïdes à un an plus élevés et une réduction de la dose de corticoïdes plus importante que sous placebo. Des résultats donc en faveur du Vedo en traitement d’entretien.

Les données sur la tolérance du Védo ont été présentées à la DDW et sont plutôt rassurantes. Les principaux effets indésirables graves (EIG) étaient liés à une exacerbation de la maladie. Si cinq décès ont été rapportés, aucun n’était directement lié à la molécule. Aucun cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP) n’a été identifié en dépit d’un dépistage spécifique mais le suivi est court (un an). Comme pour toute nouvelle molécule, des données de tolérance à long terme sont attendues.

L’étrolizumab (ETZ) est un anticorps monoclonal sous-cutané ciblant la sous-unité béta7 des intégrines alpha4-béta7 et alphaE-béta7. Un essai d’induction de phase II/III contre placebo a été conduit, afin d’établir l’efficacité de l’ETZ (deux doses testées) en traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère – excluant les formes graves.

A la semaine 10, le taux de rémission clinique était significativement plus élevé sous ETZ à la dose la plus faible d’ETZ. Chez les patients naïfs d’anti-TNF, les résultats étaient encore plus probants. Les différences étaient plus nettes dans le sous-groupe de malades naïfs pour les anti-TNF. La tolérance du traitement et plus particulièrement des injections sous-cutanées était jugée comme satisfaisante. Ces bons résultats sont très encourageants mais nécessitent comme d’habitude une vaste étude de phase 3 pour être confirmés !

Traitement post-opératoire de la maladie de Crohn

La récidive postopératoire endoscopique est très fréquente et précoce dans la maladie de Crohn (70-80 % à 6 mois). D’où l’intérêt de traiter en post-opératoire immédiat les patients dits à haut risque de récidive. L’objectif de l’étude POCER était d’évaluer deux stratégies : une se basant sur l’endoscopie à 6 mois pour adapter le traitement médical et une reposant sur une simple surveillance clinique avec une intervention thérapeutique uniquement en cas de symptômes. Le premier message est qu’une endoscopie à 6 mois permet d’obtenir de meilleurs taux de rémission endoscopique à 18 mois sans différence toutefois entre les deux stratégies en termes de récidive clinique et de récidive endoscopique sévère. Chez les sujets à haut risque, un traitement par humira® (instauré d’emblée en raison d’une intolérance connue aux thiopurines) était plus efficace qu’un traitement postopératoire immédiat par imurel®. Cependant, lorsque l’on considérait le sous-groupe de patients traités d’emblée par humira® à celui recevant un traitement par imurel® en postopératoire immédiat puis un traitement par humira® en cas de récidive endoscopique à 6 mois, il n’existait plus de différence entre ces deux groupes. En clair, un contrôle endoscopique à 6 mois pour vérifier l’anastomose est très utile et une escalade thérapeutique à ce moment ne fait pas perdre de chance à ces patients.

Dans un travail récent, une équipe américaine avait démontré la très nette supériorité du rémicade® versus placebo pour prévenir une récidive postopératoire malgré un faible nombre de patients inclus (n = 24) mais avec un suivi court. Cette année, les même auteurs rapportent le suivi à long terme, au-delà de 4 ans, de ces patients et confirme l’intérêt à débuter le rémicade® en postopératoire immédiat chez les patients à haut risque de récidive et également celui à poursuivre le rémicade® au-delà d’un an (aucune évolutivité sous rémicade® et 100 % de récidive endoscopique après arrêt du rémicade®). Le traitement par anti-TNF est donc probablement à poursuivre au long cours lorsqu’il est indiqué en post-opératoire.

Immunosuppresseurs et anti TNF

Doit-on prescrire un traitement immunosuppresseur concomitant à un anti TNF dans la maladie de Crohn ? Cette question très fréquente en pratique clinique est difficile à répondre du fait de résultats discordants. Une méta-analyse ayant inclus les essais randomisés contrôlés pour chacun des trois anti-TNF (essai SONIC exclus) montrait qu’un traitement immunosuppresseur concomitant n’avait aucun impact sur l’humira® et le cimzia® alors qu’il améliorait l’efficacité et aussi la tolérance du rémicade®. Ces données pourraient changer notre pratique clinique étant donné les réserves émises à l’heure actuelle sur le profil de tolérance de l’association immunosuppresseur et anti-TNF et notamment sur le risque de lymphome.

Dosages pharmacologiques des anti TNF et de leurs anticorps :

Le risque postopératoire d’un traitement par anti TNF pré-opératoire dans la maladie de Crohn (MC) reste discuté. Doit-on arrêter un certain temps nos anti TNF avant un geste chirurgical ? Dans une étude américaine, plus le taux d’anti-TNF circulant était élevé en préopératoire, plus les risques de maladies associées, infections ou hospitalisation étaient importants en post opératoire. En pratique, ce travail montre qu’il vaut mieux opérer un patient avec un taux bas d’anti-TNF et si possible attendre un seuil bas avant le geste chirurgical, si l’état du patient le permet.

La reprise du rémicade® après un arrêt prolongé de la molécule est parfois indiquée en cas d’échec de la seconde ligne d’anti-TNF. Il est rapporté depuis longtemps par les cliniciens prenant en charge ces patients un surrisque d’effets indésirables notamment immunoallergiques, et une perte d’efficacité de la molécule.

Dans un travail rétrospectif mené chez 128 patients ayant arrêté le rémicade® depuis après une durée médiane de 15 mois, une réinduction avec 3 doses permettait d’obtenir une rémission clinique dans près de 2 cas sur 3 au-delà de 4 ans, avec des effets indésirables dans 12 % des cas seulement. Les auteurs montrent de plus que cette possibilité peut parfaitement s’envisager chez des patients ayant auparavant perdu une réponse au rémicade® (Infiximab IFX). Doser rapidement les taux d’IFX et leurs ATI (anticorps anti-infliximab) (à la seconde et à la troisième perfusion) a un impact important sur leurs résultats. En présence d’ATI, les auteurs rapportaient un effondrement des taux de réponse. D’où l’absolue nécessité de traiter les patients avec un immunosuppresseur associé pour éviter ces anticorps. Enfin, des taux résiduels d’IFX élevés prédisent fortement une réponse durable.

Ce travail aura un impact clinique fort : 1- reprendre l’IFX est possible quelle que soit l’indication de l’arrêt, 2- il faut préférer une association avec un immunosuppresseur, 3- il faut privilégier un schéma de ré-induction. Les dosages pharmacologiques sont utiles pour prédire la réponse clinique à court et moyen terme.

L’échappement sous rémicade® (Infliximab) est fréquent en pratique clinique dans la maladie de Crohn. Faut-il augmenter la dose ou proposer une attitude personnalisée en fonction des données pharmacologiques ? Un travail danois a évalué deux stratégies thérapeutiques au cours de maladie de Crohn (MC) en échappement thérapeutique à l’infliximab (IFX) à dose normale : un groupe de patients avec optimisation à IFX 5 mg/kg/4 semaines à un groupe de patients avec une stratégie dépendant d’un algorithme thérapeutique en fonction des données pharmacologiques. Les taux d’échec clinique étaient similaires pour les deux stratégies, avec un suivi court (12 semaines). L’analyse de coût est en faveur des dosages pharmacologiques. Ces résultats vont dans le sens d’une étude coût-efficacité récente montrant l’intérêt de ces dosages pour choisir notre traitement. Alors menu imposé ou à la carte ? Plutôt à la carte !

Complications liées aux traitements :

Une étude nord-américaine a rapporté à partir d’une très large cohorte, les risques de lymphomes sous thiopurines. Les résultats sont très superposables aux données rapportées par CESAME (étude française dirigée par le Pr Laurent Beaugerie) avec un surrisque connu sous thiopurines surtout après 65 ans et une disparition de ce risque après arrêt de la molécule, en moyenne deux ans après son arrêt.

Le traitement des maladies inflammatoires chronique de l’intestin (MICI) du sujet âgé semble associé à un taux accru d’infection, de cancer et de décès. Dans une large étude rétrospective, l’âge ≥ 65 ans augmentait le risque d’infection de 50%. En analysant l’impact des traitements, les corticoïdes étaient les traitements les plus à risque, et les traitements combinés.

Si le risque de cancers non mélanocytaires est bien établi sous thiopurines imposant un suivi dermatologique régulier et de limiter l’exposition solaire, qu’en est-il pour les mélanomes ? En regroupant les données de 12 études, il existait une augmentation significative du risque de mélanome au cours des MICI (augmentation de 40 %). Ce risque est totalement indépendant des traitements, suggérant une prédisposition au mélanome en cas de MICI. Ces données impliquent une surveillance cutanée de nos patients quelle que soit leur exposition thérapeutique.

L’UCEIS : ENFIN UN SCORE ENDOSCOPIQUE VALIDE DANS LA RCH

Au cours de la rectocolite hémorragique (RCH), les facteurs prédictifs d’évolution clinique, en particulier de colectomie, reposent sur des critères cliniques, biologiques (comme les critères de Truelove et Witts) et endoscopiques (comme les ulcérations profondes). Actuellement le score UCEIS est le score de référence endoscopique pour analyser l’activité de la maladie. Mais, aucun seuil prédictif de sévérité n’est rapporté. Le but de ce travail était de rechercher une éventuelle corrélation entre ce score et l’évolution des patients : nécessité ou non d’un traitement médical de sauvetage (après échec de la corticothérapie), ou de colectomie. Un score UCEIS élevé est donc associé à une moins bonne évolution, chez les patients présentant une colite aigüe grave. Avec un score ≥ 7, la plupart des patients nécessiteront un traitement par infliximab (IFX) ou ciclosporine (CsA) après corticothérapie.

Par Xavier Roblin, service de gastroentérologie su CHU de St Etienne, et Laurent Peyrin-Biroulet, service de gastroentérologie du CHU de Nancy





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