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Actualités de la recherche 2014

Quel horizon thérapeutique dans les MICI ?


 

D’après la communication du Docteur Catherine Van Kemseke (CHU de Liège, ULg); réunion de la Société Royale Belge de Gastro-Entérologie

 

Golimumab (Simponi)

Nouveau venu dans la famille des anti-TNF, le golimumab est une molécule complètement humanisée, administrée par voie sous-cutanée. Il est utilisé en rhumatologie, mais a également été testé dans la retocolite hémorragique modérée à sévère. L’étude PURSUIT a montré que le golimumab administré à des patients corticodépendants ou corticorésistants et sans antécédents de traitement par anti-TNF accroît de manière significative le taux de réponse à six semaines, critère principal d’évaluation, par rapport au placebo (8). Le bénéfice est maintenu à 1 an (9). Le golimumab vient d'avoir son autorisation de mise sur le marché fin juin 2014 en France pour la RCH.

 

Rifaximine

Les bactéries jouant un rôle important dans la pathogénie de la maladie de Crohn, l’antibiothérapie fait, elle aussi, fréquemment l’objet d’investigations. La rifaximine MMX, antibiotique non résorbé par le tube digestif, s’est ainsi révélée supérieure au placebo en termes de taux de rémission à 12 semaines chez des sujets ayant une maladie de Crohn modérément active (10).

 

 

De nouvelles cibles

 

Les molécules du futur reposent, selon l’agent considéré, sur différents mécanismes d’action: l’inhibition de la migration leucocytaire vers le tube digestif, le blocage de l’IL-12, une cytokine pro-inflammatoire, et, enfin, le blocage de multiples signaux cytokiniques par la voie JAK. À cela s’ajoutent les thérapies cellulaires.

 

Bloquer la migration des leucocytes

Le natalizumab et le védolizumab font partie des molécules inhibant la migration leucocytaire vers le tube digestif. Le blocage des cellules impliquées dans l’inflammation a en effet pour conséquence de la combattre (11).

Le natalizumab a fait la preuve de sa supériorité par rapport au placebo dans la maladie de Crohn (12). Cette molécule peut toutefois être à l’origine d’une leucoencéphalite multifocale progressive due à une réactivation du virus JC (13-15). Elle réduit la migration leucocytaire non seulement vers le tube digestif, mais également vers le système nerveux central. Le natalizumab est autorisé aux États-Unis, à condition que soit respecté un programme de monitoring strict incluant une sérologie virale JC.

Le védolizumab (Entyvio) a été développé en vue d’améliorer la sélectivité du traitement. Il a fait l’objet d’études de phase III, dans la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. L’étude GEMINI I a comparé le védolizumab avec un placebo, en traitement d’induction, chez des patients ayant une colite ulcéreuse, en échec de traitement par corticoïdes, purines et/ou anti-TNF (16). Les résultats à 6 semaines montrent une supériorité hautement significative du védolizumab sur le plan de la réponse clinique, de la rémission clinique et de la guérison muqueuse. Le bénéfice est maintenu en maintenance, à 52 semaines (16). Le profil de sécurité semble satisfaisant puisque le taux d’effets indésirables est comparable dans le groupe védolizumab et dans le groupe placebo.

L’étude GEMINI II a comparé le védolizumab avec un placebo, en induction et en maintenance, chez des patients atteints de maladie de Crohn et, dans la majorité des cas, en échec de traitement par un ou deux anti-TNF (17). Le taux de rémission clinique à 6 semaines est significativement plus élevé dans le groupe védolizumab, que les patients soient ou non en échec de traitement par anti-TNF. Le bénéfice est maintenu à 1 an (18). Le taux d’effets indésirables est comparable dans le groupe védolizumab et dans le groupe placebo.

Le védolizumab inhibe la migration leucocytaire vers le tube digestif. Il est efficace en induction et dans le maintien en rémission chez des patients ayant une colite ulcéreuse ou une maladie de Crohn en échec de traitement par anti-TNF. Le Védolizumab vient d'avoir un avis positif de l'EMA (agence européenne du médicament ) en mai 2014 . Avant d'être commercialisé en France, le Védolizumab peut être obtenu  en faisant une demande via une ATU (autorisation temporaire d'utilisation) de cohorte.

 

Bloquer l’IL-12

Utilisé dans le psoriasis, l’ustékinumab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’interleukine 12, cytokine pro-inflammatoire. Il bloque également l’axe IL-23/Th17. L’étude CERTIFI l’a comparé avec un placebo chez des patients qui, tous, étaient en échec de traitement par anti-TNF (19). 51% de ces patients étaient réfractaires à un anti-TNF, 38% à deux anti-TNF et 11% à trois anti-TNF.

Les résultats en induction montrent une supériorité significative de l’ustékinumab en termes de réponse clinique, définie par une diminution d’au moins 100 points du «Clinical Disease Activity Index» (CDAI) de base, mais pas sur le plan de la rémission clinique, définie par un score CDAI inférieur à 150.

À 22 semaines, le bénéfice est significatif tant pour la réponse que pour la rémission clinique. Les données de sécurité sont rassurantes, le taux d’effets indésirables étant comparable sous ustékinumab et placebo.

L’étude CERTIFI illustre l’intérêt de l’ustékinumab chez les malades très réfractaires aux anti-TNF. Il n'est pas possible actuellement de se procurer l'ustékinumab, l'afa conjointement avec la Société Nationale Française de Gatroentérologie (SNFGE) a fait une demande de recommandation temporaire d'utilisation auprès de l'ANSM de façon à ce que des malades réfractaires à tout traitement puissent bénéficer de ce traitement de façon très encadrée.

 

La voie JAK

Le tofacitinib a pour effet de bloquer la voie JAK, voie intracellulaire médiée par les cytokines. Il est approuvé par la FDA dans la polyarthrite rhumatoïde, mais a également été étudié dans la colite ulcéreuse et dans la maladie de Crohn. Les résultats encourageants observés en phase II dans la recto-colite ulcéro-hémorragique (20) ont justifié la mise sur pied d’une étude de phase III, en cours. Sur le plan de la sécurité, les données actuelles rapportent une augmentation du taux de LDL-cholestérol qui justifiera une attention particulière.

Le tofacitinib a également fait l’objet d’une étude de phase II dans la maladie de Crohn (21). Cette étude est négative, mais une efficacité élevée a été observée dans le groupe placebo. Les investigateurs rapportent, comme dans la colite ulcéreuse, une augmentation dose-dépendante du LDL-cholestérol.

 

Thérapies cellulaires

Plusieurs développements incluant des cellules souches et des cellules immunitaires autologues sont en cours. Des résultats prometteurs ont été observés dans de petits groupes de patients présentant une maladie de Crohn sévère (22) et dans le traitement des fistules (23). Cette approche sera vraisemblablement réservée à des situations spécifiques.

 

 

Ceci est un compte rendu de conférence dont l’objectif est de fournir des informations sur la recherche. Certaines des données présentées sont susceptibles de ne pas être approuvées par les autorités en matière de soins de santé.

 

 

Références
1. Pariente B et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415-22.
2. Danese S, Gut 2012;61:918-32.
3. Lichtenstein GR et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:95-102.
4. Kamm et al. Gastroenterology 2007;132:66-75.
5. Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2012;143:1218-26.
6. Travis SP et al. Gut 2013;Feb 22(Epub ahead of print).
7. Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2012;142(5suppl1):S564-46.
8. Rutgeerts P et al. Gut 2012;61(suppl3):A78.
9. Rutgeerts P et al. Gut 2012;61(suppl3):A79.
10. Prantera C et al. Gastroenterology 2012;142:473-81.
11. Thomas S, Baumgart D. Inflammopharmacology 2012;20:1-18.
12. Targan et al. Gastroenterology 2007;132:1672-832.
13. Van Assche G et al. N Engl J Med 2005;353:362-8.
14. Langer-Gould A et al. N Engl J Med 2005;353:375-81.
15. Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. N Engl J Med 2005;353:369-74.
16. Feagan et al. Gastroenterology 2012;14(5suppl1):S160-61.
17. Sandborn W et al. Am J Gastroenterol 2012;107(suppl1):S624-5.
18. Colombel JF et al. Gut 2012;61(suppl3):A32.
19. Sandborn W et al. N Engl J Med 2012;367:1519-28.
20. Sandborn W et al. N Engl J Med 2012;367:508-19.
21. Sandborn W et al. Gastroenterology 2011;140:S124.
22. Burt et al. Blood 2010;116:6123-32.
23. Ciccocioppo et al. Gut 2011;60:788-98.

 Mise à jour : juillet 2014





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