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Actualités de la recherche 2015

Mongersen, une nouvelle ère thérapeutique pour la maladie de Crohn ?


Un  traitement miracle ?

La maladie de Crohn est une affection inflammatoire conduisant à des lésions tissulaires intestinales. Néanmoins, malgré le recours aux traitements immunosuppresseurs ou anti-TNF alpha, plus d’un tiers des patients ne sont pas répondeurs. Parallèlement, il a été montré, dans cette maladie, une diminution de l’activité d’une cytokine immunosuppressive, le transforming growth factor bêta 1 (TGF β1) en raison de l’augmentation des taux de SMAD7, une protéine intracellulaire qui se lie au récepteur de TGF β interrompant les voies de signalisation habituelles.

Le mongersen est un oligonucléotide simple brin qui s’hybride avec l’ARN messager du SMAD7 humain et provoque sa dégradation. Il pourrait donc avoir un effet thérapeutique selon un mécanisme antisens, en restaurant la voie du TGF β et en diminuant ainsi la production de cytokines pro-inflammatoires. De plus, sa galénique a été pensée pour obtenir un effet local, le comprimé délivrant la substance active essentiellement dans la lumière de l’iléon terminal et du côlon droit.

Dans un essai multicentrique de phase 2, mené en double aveugle contre placebo, 160 patients atteints de maladie de Crohn modérée à sévère ont reçu, de façon aléatoire, des doses de 10, 40 ou 160 mg/j de mongersen ou bien un placebo. La rémission clinique à J15, qui constituait le critère principal (score CDAI [Crohn’s disease activity index] <150), a été atteinte par respectivement 55 % et 65 % des malades ayant reçu la dose de 40 mg et de 160 mg et seulement 10 % des patients sous placebo (p<0,001). Le taux de réponse clinique, définie par une baisse d’au moins 100 points du score CDAI à J28, était également significativement plus important chez les patients ayant reçu le produit à la dose de 10 mg (37 %), 40 mg (58 %) et 160 mg (72 %), par rapport à celui des malades sous placebo (17 %) (p = 0,04, p < 0,001 et p < 0,001 respectivement). La plupart des effets secondaires étaient en rapport avec les symptômes et les complications de la maladie de Crohn.

Ce traitement par nucléotide antisens ciblant l’ARN du SMAD7 aboutit donc à des effets d’une ampleur sans précédent, de survenue rapide, et aussi durables. Les bénéfices obtenus avec 2 semaines de traitement se sont en effet maintenus et, à J84, il y avait encore plus de malades en rémission, soit 29 %, 62 % et 67 % avec, respectivement, les doses de 10 mg, 40 mg et 160 mg. Le mongersen pourrait donc ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la maladie de Crohn. 

Mais, il reste encore bien sûr d’autres études à mener, comparatives avec d’autres molécules, comprenant un contrôle endoscopique, l’évaluation de biomarqueurs, de plus longue durée, etc. Certains points sont également à éclaircir comme la curieuse absence d’association entre l’amélioration du score CDAI et la normalisation des taux de C-réactive protéine. Enfin, il faudra rester vigilant quant à la possibilité de sténose intestinale car le TGF β1 est un agent profibrosant, qui induit la synthèse de collagène et de fibronectine.

Dr Patricia Thelliez

Références

Monteleone G et coll. Mongersen, an Oral SMAD7 Antisense Oligonucleotide, and Crohn’s Disease. N Engl J Med 2015; 372:1104-13. DOI: 10.1056/NEJMoa1407250
Vermeire S : Oral SMAD7 Antisense Drug for Crohn’s Disease.
N Engl J Med 2015; 372: 1166-7.
DOI: 10.1056/NEJMe1415053

Juillet 2015





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