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par décret du 14 août 1996 J.O du 22 août 1996


2010

Implication du processus autophagique


Implication du processus autophagique dans la régulation de la perméabilité intestinale : rôle des variants NOD2 et ATG16L1 associés à la maladie de Crohn.

Jérôme Viala, INSERM U843, Hôpital Robert Debré - 75019 Paris

La maladie de Crohn (MC) est responsable de lésions inflammatoires intestinales qui augmentent la perméabilité de l’intestin. Or, la présence de la mutation 1007fs du gène NOD2 chez un patient favorise également cette augmentation de la perméabilité intestinale et majore la translocation bactérienne.

Comme les gènes de l’autophagie ATG16L1 et IRGM ont été corrélés à la MC, nous étudierons si l’autophagie est capable de modifier la perméabilité intestinale et la translocation bactérienne qui en résulte. L’impact des différents variants de NOD2 et d’ATG16L1 associés à la MC sera également étudié.

La perméabilité sera analysée grâce à un modèle de cellules intestinales en culture (TC‑7 et Caco-2). Les différentes voies de transport, paracellulaire et transcellulaire, seront évaluées en conditions basale et après l’activation de l’autophagie. Des cellules TC-7 génétiquement modifiées pour exprimer les variants NOD2 et ATGL16L1 associés à la MC permettront de déterminer le rôle de ces gènes dans la régulation de la perméabilité intestinale par l’autophagie. Nos résultats préliminaires indiquent que l’activation de l’autophagie augmente la perméabilité paracellulaire intestinale. La surexpression de NOD2 inhibe cette perméabilité induite par l’autophagie. A l’inverse, le variant 1007fs de NOD2 perd cette fonction régulatrice et n’empêche plus l’autophagie de majorer la perméabilité intestinale.

L'intérêt de ce projet :cette étude fait pour la première fois le lien entre l’autophagie et la régulation de la perméabilité intestinale. Nos premiers résultats montrent que NOD2 est capable de limiter la perméabilité induite par l’autophagie tant qu’il n’est pas muté. Le polymorphisme 1007fs de NOD2 est incapable de réguler normalement la perméabilité induite par l’autophagie, suggérant que le rôle de NOD2 dans la physiopathologie de la MC puisse impliquer une augmentation de la translocation bactérienne au travers de l’épithélium, générant ainsi la réaction inflammatoire intestinale. Des modèles murins modifiés pour les gènes NOD2 et ATG16L1 et disponibles au laboratoire nous permettront de valider in vivo les mécanismes moléculaires impliqués.

 

 


 

 


   

 

 





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