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Bourses de recherche 2012

Etude des mécanismes épigénétiques contrôlant l’expression de CEACAM6 à l’état basal et suite à une infection par des bactéries AIEC dans la muqueuse iléale de patients atteints de maladie de Crohn


Dr Nicolas BARNICH  JE2526, USC-INRA 2018, Université d’Auvergne, Groupe  «Pathogénie Bactérienne Intestinale », direction Pr. Arlette DARFEUILLE-MICHAUD . Centre Biologique de Recherche et Valorisation

Une forte prévalence de souches de Escherichia coli adhérentes et invasives (adherent-invasive E. coli ou AIEC) associées à la muqueuse iléale a été observée chez les patients atteints de maladie de Crohn (MC). La souche AIEC de référence LF82 adhère à la bordure en brosse d’entérocytes isolés de muqueuse iléale de patients atteints de MC via le récepteur entérocytaire CEACAM6 surexprimé chez 35% des patients. Par ailleurs, la mise en évidence du gène nod2/CARD15 et des gènes ATG16L1 et IRGM impliqués dans l’autophagie comme gènes de susceptibilité de la MC a permis de renforcer l'hypothèse qu'une sensibilité de l'hôte vis-à-vis d’une infection à AIEC contribuerait au développement de la MC. Une expression anormale chez des patients au niveau iléal du récepteur CEACAM6 augmenterait la sensibilité vis-à-vis d’une infection par des souches AIEC.

Notre hypothèse serait que l’expression anormale au niveau iléal du récepteur CEACAM6 chez les patients atteints de maladie de Crohn, ainsi que l’induction de l’expression de CEACAM6 par les souches AIEC, aurait une origine épigénétique. L’étude des mécanismes impliqués dans l’expression anormale de CEACAM6 chez les patients permettrait d’identifier de nouvelles cibles moléculaires afin de diminuer l’expression de CEACAM6 et donc de limiter la colonisation de la muqueuse iléale par les souches de Escherichia coli adhérentes et invasives. Des résultats préliminaires suggèrent que l’expression de CEACAM6 pourrait être associée à une hypométhylation du CpG localisé dans le site de fixation de HIF-1 (hypoxia-inducible factor) sur le promoteur ceacam6. Les objectifs de cette étude sont de confirmer que l’expression anormale de CEACAM6 est liée à une hypométhylation du promoteur chez les patients atteints de MC et de mettre en évidence si les bactéries AIEC, connues pour induire l’expression de CEACAM6, modulent la méthylation du promoteur du gène ceacam6 et/ou stabilisent le facteur de transcription HIF-1α. Pour étudier cette hypothèse, nous utiliserons des modèles de cellules en culture ainsi que le modèle de souris transgéniques exprimant le récepteur CEACAM6 humain.

L’intérêt de ce projet : Grâce à ce travail fondamental, moduler l’expression du récepteur CEACAM6 chez les patients, en utilisant par exemple des régimes alimentaires particuliers permettant de contrôler le niveau de méthylation de l’ADN, pourrait être envisagé comme nouvelle approche thérapeutique afin de diminuer la colonisation de la muqueuse iléale par les souches AIEC et donc limiter l’inflammation.

 





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