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2001

(2001/05) Biotechnologie du médicament


Pr Jean-Marie Reimund,
Service de Gastro- Entérologie, CHU Strasbourg

 

Durant la dernière décennie, les stratégies de recherche amenant à la découverte de nouvelles molécules bio-actives (médicaments et/ou outils pharmacologiques) ont subi des changements majeurs liés à une amélioration constante, et parfois considérable, de nos connaissances du champ du vivant, et à une évolution des moyens et des plates-formes technologiques. Sans négliger les progrès apportés par chacune des étapes ayant permis le développement de la pharmacologie moderne (1), 3 domaines, à présent indissociables, méritent aujourd'hui d'être considérés avec un intérêt particulier. Il s'agit de la génomique et de la protéomique (2-6)), dont les données vont accélérer l'identification de nouvelles cibles pharmacologiques potentielles (ciblothèques), de la chimie combinatoire (7) et de celle des substances naturelles (8), qui constituent une source abondante de molécules (chimiothèques), et enfin, du criblage robotisé à haut débit (9), qui permet d'évaluer rapidement in vitro l'activité des produits des chimiothèques sur un nombre de plus en plus élevé de cibles validées. Cette stratégie de recherche préclinique, brièvement exposée dans cette mise au point, peut parfaitement s'appliquer à la recherche de nouvelles molécules thérapeutiques dans le domaine des MICI.

 

Les ciblothèques : pharmacogénétique et pharmacogénomique

Aujourd'hui, et ceci plus que par le passé - essentiellement du fait des progrès médicaux et scientifiques des dernières années - l'étape initiale de toute recherche d'un nouveau médicament ou d'un outil pharmacologique spécifique, est l'identification puis la sélection des cibles moléculaires et/ou cellulaires les plus appropriées à une intervention thérapeutique dans une maladie donnée. Demain, les conséquences directes du décryptage de l'ensemble du génome humain ne manqueront pas de modifier, peut-être fondamentalement, certaines approches en pharmacologie. A l'aide d'outils tels que les puces à ADN (10) - à côté des espoirs que ceux-ci suscitent pour la compréhension du(des) mécanisme(s) physiopathologique(s) des maladies (2, 3, 6, 10, 11) - il sera dorénavant possible de définir plus précisément non seulement les cibles thérapeutiques d'intérêt mais également d'éliminer précocement les molécules potentiellement toxiques (12). Grâce au jumelage de plusieurs technologies, la construction des puces à ADN ou "microarray" a été possible et permet de déceler des modifications dans l'expression de milliers de molécules d'acide nucléique de façon simultanée, sur des matrices solides mesurant quelques centimètres carrés. Ainsi sont nées la pharmacogénétique et la pharmacogénomique.

 

La pharmacogénétique se réfère davantage à l'individu, en repérant les gènes impliqués dans le déroulement du processus pathologique et en déterminant les molécules capables de corriger partiellement ou totalement ces anomalies. L'objectif est, cependant, plus ambitieux. Il s'agit également d'essayer de définir quelle(s) molécule(s) à potentiel thérapeutique sont en mesure

a. d'être efficace(s) à l'échelle d'un individu et non plus d'une population de patients,

b. d'apprécier les patients potentiellement résistants au(x) traitement(s) proposé(s),

c. et, enfin, de repérer ceux susceptibles de développer un effet secondaire (mineur ou majeur) au(x) médicament(s) choisi(s).

 

Dans le domaine des MICI, le meilleur exemple actuel est l'identification des patients présentant une modification génétique de l'activité de la thiopurine méthyltransférase (13). Il convient, cependant, de préciser que ce type d'anomalie monogénétique sera relativement rare.
Autrement dit, c'est l'ensemble du profil génétique d'un patient qui permettra de choisir pour une maladie identifiée, la molécule-médicament la plus efficace et la moins toxique. Ce projet, à première vue futuriste, pourrait bien être pour demain plutôt que pour après-demain, Si tant est que le législateur puisse assurer une protection suffisante des individus dont la carte génétique serait ainsi déterminée ("Patient scenario in the future", réf. 11).

 

La pharmacogénomique est plus difficile à définir. Il s'agit d'étudier simultanément les modulations, positives ou négatives, de l'expression des gènes, induites par les composés pharmacologiques analysés. Quelle modification de l'expression d'un ou de plusieurs gènes induit une molécule donnée? Autrement dit, à côté de l'effet thérapeutique principal recherché, quelles autres modifications du génome ou du protéome (dans le cadre de ce qu'il est convenu d'appeler la protéomique) peut-on observer, et quelles conséquences directes ou indirectes faut-il en déduire, pour le développement d'une molécule a priori sélectionnée pour devenir un médicament?

 

Le concept de "ciblothèque" est donc essentiel à la définition de plus en plus précise des cibles cellulaires ou moléculaires d'intérêt. Une recherche minutieuse et rigoureuse des cibles thérapeutiques devrait non seulement mieux caractériser ces composés mais également éliminer rapidement ceux qui présentent des caractéristiques annonciatrices de trop nombreux ou trop graves effets secondaires.

 

Les chimiothèques : constitution et utilisation

Qu'elles soient institutionnelles ou propriété de l'industrie pharmaceutique, de nombreuses collections de molécules (chimiothèques) existent déjà sans qu'on connaisse en détail, pour chaque composé, le spectre d'activité et la variété de ses cibles. Le criblage (tri systématique) de ces molécules permet d'identifier les produits actifs en fonction de la cible choisie. il s'agit de la 2e étape de l'identification des molécules d'intérêt thérapeutique. Elle peut schématiquement être effectuée de deux façons. Rechercher pour une ou quelques molécules originales une indication thérapeutique potentielle en étudiant leurs effets sur de nombreux systèmes (digestif, respiratoire, cardio-vasculaire, système nerveux central, etc.). Dans cette approche (tri vertical), la chimie est dominante. Pour la deuxième méthode (tri horizontal), l'objectif thérapeutique est défini d'avance grâce aux données des ciblothèques. Ce sont alors un grand nombre (plusieurs centaines ou milliers) de molécules qui sont évaluées sur un ou deux effets biologiques. Ici, l'activité pharmacologique est dominante. Cette 2e méthode bénéficie, actuellement, de la robotisation des techniques de criblage et de leur rapidité. L'étude plus approfondie des molécules ou des familles de molécules ainsi sélectionnées aboutit à la caractérisation de molécules dites "chefs de file" dont "l'optimisation chimique" (réalisation de diverses transformations chimiques) aura pour objectifs :

a. d'augmenter la puissance de l'activité pharmacologique recherchée,

b. d'améliorer la spécificité du profil d'action,

c. d'optimiser la biodisponibilité des molécules sélectionnées

d. ou encore de diminuer leurs effets indésirables.

 

Tout comme la constitution de nouvelles chimiothèques, cette "optimisation" bénéficie actuellement des avancées de la chimie combinatoire.
Ainsi, à ce criblage de chimiothèques existantes, s'ajoute aujourd'hui la constitution puis le criblage de chimiothèques "dirigées", construites à l'aide des outils de la chimie combinatoire (7, 16, 17). La connaissance approfondie de la structure moléculaire des cibles, permet actuellement de concevoir, puis de synthétiser, des banques de molécules dont la structure chimique permet de prédire les éventuelles relations structure-activité, et, par voie de conséquence, les potentialités thérapeutiques des composés ainsi construits. De nombreuses techniques (imagerie par résonance magnétique, etc.), tentent ainsi de caractériser, le mieux possible, les particularités structurelles des molécules d'intérêt (18-20). C'est ici qu'intervient la conception assistée par ordinateur, directe (par exemple le "docking"), ou indirecte, dont l'objectif est de définir le plus grand dénominateur commun, le "pharmacophore" (15). Les résultats obtenus par ces techniques nécessitent cependant d'être confirmés en thérapeutique humaine. Ce criblage virtuel ne manquera certainement pas de nous fournir rapidement d'utiles et fructueuses informations (21). Au-delà de ces importants progrès, il ne faut cependant pas oublier les impératifs de solubilité, de lipophilie, d'absorption ou de biodisponibilité des molécules sélectionnées qui peuvent eux aussi bénéficier des progrès en biotechnologie (22).

 

Criblage robotisé à haut débit

L'augmentation continue des connaissances nécessite, pour une exploitation aussi importante et rapide que possible, le développement de méthodes d'évaluation de plus en plus performantes. Ainsi, la quantité des données exploitées en un temps le plus court envisageable et avec une fiabilité "optimale", constitue l'un des objectifs majeurs des techniques de criblage à haut débit (9, 23, 24). Celui-ci ne saurait, cependant, se concevoir sans les avancées constantes en bioinformatique (3, 10), indispensables à l'interprétation du grand nombre de données générées par ces différentes techniques.

 

Conclusion

Grâce aux nombreux progrès scientifiques et techniques, et malgré parfois la complexité de l'analyse des données recueillies, on devrait assister au cours des prochaines années à une accélération de la découverte de nouvelles molécules d'intérêt thérapeutique. Cette recherche, nécessairement pluridisciplinaire, devrait améliorer nos connaissances en termes d'identification des cibles des pathologies d'intérêt, de spectre d'activité des molécules sélectionnées ou encore de toxicité, favorisant ainsi la synthèse et "l'optimisation" chimique des produits "chefs de file" . Ces progrès permettront, peut-être, de raccourcir le temps qu'il faut pour qu'une molécule a priori prometteuse, devienne un médicament, même si les phases du développement clinique, proprement dit, restent, elles, pour l'instant incompressibles.

 

MICI n°46 - Mai 2001
(Les textes sont rédigés sous la responsabilité des auteurs
)

 

Références

1. Orsees J. Drug discovery: a historical perspective. Science, 2000 ; 287 : 1960-4.

2. Diehn M, Alizadeh AA, Brown FO. Examining the living genome in health and disease with DNA microarrays. JAMA, 2000 ; 283 : 2298-9.

3. Lee PS, Lee H. Genomic analysis. Curr Opin Biotechnol, 2000 ; 11 : 171-5.

4. Browne MJ. Analysis of large gene databases for discovery of novel therapeutic agents. J Biotechnol, 2000 ; 78 : 247-50.

5. Lenz GR, Nash HM, Jindal S. Chemical ligands, genomics and drug discovery. Drug Discov Today 2000 ; 5 : 145-56.

6. Pfost DR, Boyce-Jacino MT, Grant DM. A SNPshot: Pharmacogenetics and the future of drug therapy. Trends Biotechnol, 2000 ; 18 : 334-8.

7. Lazo JS, Wipf P. Combinatorial chemistry and contemporary pharmacology. J Pharmacol Exp Ther, 2000 ; 293 : 705-9.

8. Harvey A. Strategies for discovering drugs from previously unexplored natural products. Drug Discov Today 2000 ; 5 : 294-300.

9. Freeman T. High throughput gene expression screening its emerging role in drug discovery. Med Res Rev 2000 ; 20 : 197-202.

10. Lee P, Hudson TJ. La puce à ADN en médecine et en science. Médecine/sciences 2000.

11. Sander C. Genomic medicine and the future of health care. Science 2000 ; 287 : 1977-8.

12. Pennie WD, Tugwood JD, Oliver GJA, Kimber I. The principles of toxicogenomics: applications and opportunities. Toxicol Sci, 2000 ; 54 , 277-83.

13. Krynetski EY, Evans WE. Phamacogenetics as a molecular basis for individualized drug therapy: the thiopurine S-methy1transferase paradigm. Pharm Res 1999 ; 16 : 342-9.

14. McCarthy DJ. Computational approach to structure-based ligand design. Pharm Ther, 1999 ; 84 : 179-91.

15. Oums F. Molecular modeling and computer aided drug design. Examples of their applications in medicinal chemistry. Curr Med Chem, 2000 ; 7 : 141-58.

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18. Roberts GKC. Applications of NMR in drug discovery. Drug Discov Today 2000 ; 5 : 230-40.

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21. Estrada E, Uriarte E, Montero A, et al. A novel approach for the virtuaal screening and rationale design of anticancer compounds. J Med Chem, 2000 ; 43 : 1975-85.

22. Panchagnula R, Thomas NR. Biopharmaceutics and pharmacokinetics in drug research. Int J Pharmacol, 2000 ; 01 : 131-50.

23. Fox S, Farr-Jones S, Yund MA. High throughput screening for drug discovery: continually transitioning into novel technology. J Biomol Scren, 1999 ; 4 : 183-6.

24. White RE. High throughput screening in drug metabolism and pharmacokinetic support drug discovery. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2000 ; 40 : 133-57.





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