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2003

(2003/11) Leptine et maladies inflammatoires chroniques intestinales


Pr Jean-Marie Reimund

Service d'Hépato-Gastroentérologie et d'Assistance Nutritive, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre,

 

Depuis le début des années 1990, notre compréhension de la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) s'est notablement améliorée. Certes, ni pour la maladie de Crohn (MC) ni pour la rectocolite hémorragique (RCH), la (ou les) anomalie(s) originelle(s) n'a (n'ont) été identifiée(s) jusqu'ici, mais il est désormais possible de décrire avec une certaine précision les grandes étapes menant à l'inflammation chronique de la muqueuse intestinale et d'y placer les principaux acteurs malgré l'augmentation constante du nombre des suspects. Ainsi, de plus en plus d'arguments viennent conforter l'hypothèse, déjà ancienne, d'une interaction complexe entre facteurs environnementaux (en particulier bactériens) et susceptibilité génétique, à l'origine de l'induction puis de l'entretien de la réponse inflammatoire et immunitaire muqueuse [1]. Dans ce domaine, l'identification de NOD2 comme le premier gène de susceptibilité à la MC a été essentielle. Le gène NOD2 contient deux domaines de recrutement et d'activation des caspases (enzymes clés du processus apoptotique) situés au niveau de son extrémité N-terminale (CARD1 et CARD2), un site de liaison aux nucléotides (NBS), et enfin un domaine C-terminal composé de motifs répétés riches en leucines (LRR pour Leucine-Rich Repeats). Ce dernier, lieu préférentiel des mutations de NOD2 au cours de la MC, intervient dans la reconnaissance spécifique et la réponse à un composé de la paroi bactérienne, le muramyldipeptide [2][3]. Les mutations de NOD2 pourraient ainsi expliquer, au moins en partie, et uniquement chez les malades qui les présentent, l'activation excessive et prolongée de la cascade inflammatoire au sein de la lamina propria intestinale. Dans la MC, cette réponse inflammatoire revêt un profil particulier conséquence de la différentiation préférentielle des lymphocytes T auxiliaires (CD4+, encore appelés lymphocytes T helper) en lymphocytes de type Th1 sous l'influence de l'interleukine (IL)-12 (mais également de l'IL-18 et de l'interféron-? (IFN-?)) sécrétée par des cellules dendritiques (présentatrices de l'antigène) ayant un phénotype spécifique [4]. Les lymphocytes Th1 produisent essentiellement de l'IFN-? et de l'IL-2, deux cytokines impliquées dans l'activation des macrophages tissulaires et de leur production de TNF-? (pour Tumour Necrosis Factor-?) mais également d'IFN-?, d'IL-6, d'IL-12 ou d'IL-18 [4]. Ce schéma très simplifié pointe du doigt certaines cibles thérapeutiques potentielles ; l'exemple le plus démonstratif étant le TNF-? même si l'efficacité des anticorps anti-TNF-? (infliximab, Remicade®) semble aujourd'hui plus probablement liée à l'apoptose des lymphocytes T qu'ils induisent qu'à leur propriété d'anticorps neutralisants [5]. A l'inverse, dans la RCH, la polarisation des lymphocytes T helper oriente vers un profil de type Th2 impliquant des médiateurs différents mettant en jeu d'autres voies de transduction du signal [6].

 

Dans ce numéro de Gastroentérologie Clinique et Biologique, un nouvel acteur apparaît sur la scène de l'inflammation dans les MICI. Barbier et al. [7] rapportent en effet une augmentation de l'expression de l'ARN messager (ARNm) de la leptine dans le tissu adipeux mésentérique de malades opérés pour une MC ou une RCH. La leptine (du grec leptos, mince) est une protéine découverte en 1994 [8], identifiée initialement comme l'une des hormones majeures de la régulation de la prise alimentaire, de la dépense énergétique et finalement de la masse corporelle [9]. Si la leptine est essentiellement synthétisée par les adipocytes [9], des travaux récents ont montré qu'elle l'est également au niveau gastrique, par les cellules intestinales [10] ou par certains myocytes, et que les lymphocytes [11][12], les monocytes/macrophages [13] ou encore les polynucléaires neutrophiles [14] expriment des récepteurs de la leptine (OB-R) [15]. Dans les MICI, notamment au cours de la MC, ce sont dans un premier temps les éventuelles relations entre concentration circulante de leptine et état nutritionnel qui ont été explorées. La concentration plasmatique de leptine est en effet directement corrélée à la masse grasse [16] : schématiquement, son augmentation induit une élévation de la leptine plasmatique qui, en franchissant la barrière hémato-encéphalique et en se fixant aux aires de contrôle de la satiété au niveau de l'hypothalamus, entraîne une anorexie et la perte pondérale qui en résulte [17]. Ces effets régulateurs de la masse corporelle ne sont cependant pas uniquement centraux : la leptine est par exemple capable d'induire l'apoptose des adipocytes [18] ou encore, au moins en partie par le biais d'une action périphérique, de réduire l'expression de la stéaroyl-CoA désaturase-1, une enzyme hépatique favorisant le stockage énergétique [19].

 

Leptine-hormone et statut nutritionnel au cours des MICI

Les travaux qui ont analysé le rôle de la leptine comme l'une des hormones impliquées dans l'anorexie et l'amaigrissement des malades ayant une MICI, qu'il s'agisse de malades en poussée ou de malades chroniques, adultes ou enfants et adolescents en période de croissance, n'ont pas observé de différence de la concentration de leptine plasmatique par rapport aux témoins sains [20][21], même si dans tous les groupes la leptinémie est corrélée à l'indice de masse corporelle et/ou à la masse grasse [20][21][22]. Si elle participe à la régulation de l'appétit et de la masse corporelle dans les MICI (mais comment expliquer alors l'augmentation de la leptinémie rapportée récemment sous forme de résumé chez des MC après un traitement par de l'infliximab ? [23]), la leptine ne serait donc qu'un médiateur parmi de nombreux autres (cytokines inflammatoires, 5-hydroxytryptamine, etc.) de la balance énergétique dans les MICI.

 

Leptine-cytokine : un nouveau médiateur inflammatoire dans les MICI

Rapidement après sa caractérisation, la structure chimique de la leptine et de ses récepteurs, voisine de celle des cytokines de classe I (IL-6, IL-11, etc.) et de leurs récepteurs, ainsi que l'identification de ses récepteurs (en particulier de la forme longue, OB-Rb) sur les cellules immunocompétentes [11][12][13][14] a suggéré que la leptine était vraisemblablement impliquée dans la régulation de la réponse inflammatoire et immunitaire au cours de la dénutrition [24] ou dans la réponse inflammatoire dans certains modèles de colite expérimentale [25][26][27]. Chez l'Homme, l'hypertrophie de la graisse mésentérique (fat wrapping) ayant été reconnue comme l'une des caractéristiques histologiques de la MC [28][29][30] d'une part, et à l'origine d'une augmentation de l'expression de TNF-? et de PPAR-? (pour Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-?, un facteur transcriptionnel impliqué dans la régulation de l'expression du gène codant la leptine) [30] d'autre part, il apparaissait logique d'étudier l'expression des ARNm de la leptine au sein du tissu adipeux mésentérique. C'est ce travail qui est présenté ici [7] montrant une augmentation du niveau d'expression de l'ARNm de la leptine dans le tissu adipeux mésentérique de sujets ayant une MC ou une RCH, à la fois dans les zones où la muqueuse est inflammatoire et au voisinage des zones de muqueuse macroscopiquement normale. Si la (les) raison(s) de l'hypertrophie du tissu adipeux mésentérique restent mal connue(s), les adipocytes mésentériques n'en apparaissent pas moins comme de véritables cellules productrices de médiateurs inflammatoires : TNF-? [30] et leptine [7]. Cette dernière est maintenant bien connue pour ses propriétés immunomodulatrices [31], dont certaines pourraient rendre compte, au moins en partie, de certaines particularités de la réponse inflammatoire et immunitaire au cours de la MC : a) facilitation de la prolifération et de l'activation des lymphocytes T [12], b) orientation des lymphocytes T vers un phénotype Th1 [11], c) activation de la production d'IL-6 et de TNF-? par les monocytes [32], d) résistance à l'apoptose des cellules mononucléées [33][34], une partie de ces effets étant médiée par l'activation par la leptine d'une voie de signalisation intracellulaire impliquant STAT3 (STAT pour Signal Transducers and Activators of Transcription) [35][36] qui est augmenté dans la MC [37] et qui a récemment été identifié comme étant une des cibles de l'azathioprine [38].

 

De la fascination du labyrinthe [39]

L'apparition sur scène d'un nouveau protagoniste ne rend cependant pas forcément plus facile la reconstitution progressive du puzzle. Bien sûr, chaque nouvelle pièce éclaire un peu mieux la scène, permettant d'appréhender plus précisément certaines étapes clés de la compréhension de la physiopathologie des MICI, voire de pressentir une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Parfois cependant, tels des Janus des temps modernes, l'envers de la face visible dévoile de nouveaux chemins dans un labyrinthe déjà bien complexe. Ainsi, comment expliquer la discordance entre l'élévation de l'ARNm de la leptine au niveau du tissu adipeux mésentérique et la normalité de la leptinémie ? Comment expliquer son augmentation dans la RCH où il n'y a habituellement pas d'hypertrophie de la graisse mésentérique ? et enfin, comment concilier les travaux qui suggèrent un rôle pour l'activation de STAT3 dans l'induction de l'inflammation par la leptine [35][36] et par voie de conséquence l'intérêt potentiel de son inhibition [38] avec ceux, tout aussi récents, qui indiquent que la suppression de STAT3 chez la souris est responsable d'une entérocolite ayant des caractéristiques proches de celles de la MC [39][40] ? D'intéressantes réflexions en perspective pour les amateurs de labyrinthes [41].

 

 

© Masson, Paris, 2003

 

 

Références:

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