Témoignages Forum Chat
Reconnue d’utilité publique
par décret du 14 août 1996 J.O du 22 août 1996


2004

(2004/05) Les MICI : une entité hétérogène et en accroissement


Pr Édouard Louis,
Service de gastro-entérologie, CHU de Liège (Belgique)

 

 

Propos recueillis par le Dr C. Mura

  

Dans cet article, les hypothèses actuelles sont revues, de même que l'évolution de phénotype de la maladie de Crohn avec le temps et ses interactions avec les facteurs génétiques.

 

 

 

Crohn & RCH : quels sont, selon vous, les facteurs responsables de l'augmentation de l'incidence des maladies inflammatoires chroniques intestinales ? Que pensez-vous de l'hypothèse de la chaîne du froid récemment soulevée par le professeur J.P. Hugot, qui souligne l'existence d'un rapport étroit entre l'apparition des frigidaires domestiques et l'incidence des maladies inflammatoires chroniques intestinales?

 

Pr E. Louis : L'étiologie des MICI est déterminée à la fois par un terrain génétique et par des facteurs environnementaux. C'est l'interaction entre certains facteurs environnementaux et génétiques, tous deux encore méconnus, qui détermine l'apparition de la maladie. L'incidence des MICI a commencé à augmenter après la deuxième guerre mondiale. En effet, les premiers cas de MICI remontent aux années 30 aux Etats- Unis et aux années 40-50 en Europe, avec un accroissement progressif jusqu'aux années 70-80. La RCH est aujourd'hui stabilisée, ce qui n'est pas le cas de la maladie de Crohn qui continue à progresser, notamment dans les populations jeunes. Ces observations ne peuvent pas être liées à des modifications génétiques, puisque le patrimoine génétique de l'espèce humaine n'a pas changé en 60 ans.

 

On peut donc penser que ce sont les modifications des facteurs environnementaux qui sont à l'origine de l'augmentation de l'incidence des MICI.

 

Il est possible de mettre en évidence un parallélisme entre l'augmentation de l'incidence des MICI et certains paramètres, sans pouvoir établir de liens de cause à effet.

Quant à la nature de ces facteurs environnementaux, il existe plusieurs hypothèses. La chaîne du froid en est une, comme l'utilisation accrue d'antibiotiques chez l'enfant, l'augmentation du nombre de césariennes ou encore l'amélioration des conditions d'hygiène. Par exemple, il y a quelques années une étude publiée dans The Lancet a montré un lien entre l'augmentation du risque de MICI et l'utilisation du dentifrice. Cet article, un peu provocateur, a l'intérêt de montrer qu'avec ce type d'études, il n'est possible de constater qu'un parallélisme entre différents phénomènes, mais pas nécessairement de liens de causalité.

Ces différents éléments pourraient favoriser une anomalie de la réaction immunitaire au niveau de la muqueuse intestinale.

 

 

Tous ces éléments pourraient avoir un impact sur la flore intestinale et une influence sur la maturation du système immunitaire intestinal muqueux dans l'enfance.

 

 

Crohn & RCH : plusieurs travaux ont montré que les mutations de card 15 étaient associées aux formes sténosantes de maladie de Crohn (risque relatif x 7 chez les homozygotes) et à une localisation préférentiellement iléale de la maladie. Or, vous avez montré dans un travail récent que le phénotype de la maladie de Crohn n'était pas stable dans le temps, avec une modification de ce phénotype dans 50 % des cas après 10 ans d'évolution. Ces résultats signifient-ils que les corrélations actuelles phénotype-génotype n'ont pas de sens ou avez-vous d'autres explications?

 

 

Pr E. Louis : L'étude des relations entre les variants génétiques et les profils de maladie est un terrain très intéressant. En effet, il est clair que la maladie de Crohn et la RCH sont des entités hétérogènes, comportant très certainement plusieurs sous-types. Ces sous-types dépendent de patrimoines génétiques et de facteurs environnementaux différents. On peut imaginer que ces sous-types ont une traduction clinique différente. Un travail de décryptage doit donc être réalisé. Le seul gène actuellement connu étant Card 15, il faut commencer le décryptage sur ce gène.

Il existe une bonne concordance entre les études qui montrent que Card 15 est préférentiellement lié aux formes iléales de la maladie. Par exemple, dans une étude réalisée sur la population de Liège, aucun homozygote avec une mutation de Card 15 ne présentait une forme colique de la maladie de Crohn.

Le comportement de la maladie de Crohn quant à lui change avec le temps chez un même malade puisque, par exemple, des sténoses peuvent apparaître progressivement sur 10 à 15 années d'évolution de la maladie.

 

 

Les études qui ne tiennent pas compte du changement du phénotype avec le temps ne sont pas valables.

 

En effet, lorsqu'un malade sans sténose après une année d'évolution est classé selon les mêmes critères qu'un malade sans sténose après 25 années d'évolution, on n'évalue très certainement pas le même type de patient. Actuellement, il y a très peu d'étude qui font des relations génotypes-phénotypes en tenant compte de la durée d'évolution de la maladie. On ne peut donc pas aujourd'hui conclure à une association entre Card 15 et les formes sténosantes. En revanche, nous avons pu démontrer l'absence d'association entre Card 15 et le développement précoce de sténoses grâce à l'étude d'une cohorte de patients qui avaient tous 5 ans d'évolution de la maladie. Après ce délai d'évolution de la maladie, nous n'avons pas mis en évidence de relation entre Card 15 et l'évolution vers une forme sténosante.

 

 

Au total, aucune donnée de la littérature ne permet de conclure à l'association entre card 15 et le développement précoce de sténoses.

 

Pour les formes sténosantes, le problème est très compliqué. La sténose est plus fréquemment observée dans les formes iléales que dans les formes coliques. Ce qui veut dire que si Card 15 est associé à la forme iléale, elle sera nécessairement associée aux formes sténosantes. Dans certains essais publiés on ne peut pas définir ce qui est lié à l'association réelle avec la forme iléale ou ce qui est lié à une association propre avec la forme sténosante.

Beaucoup de travaux de recherche évaluent si des gènes, autres que Card 15, sont associés à certains profils de maladie. Dans toutes ces études, il est important de prendre en compte que le phénotype de la maladie est influencé par d'autres éléments, tels que la localisation de la maladie, mais également les traitements utilisés, le tabagisme...

 

 

Il faut donc être très prudent dans ce type d'analyse car au-delà du fait qu'il faut tenir compte de la durée d'évolution avant le développement du phénotype dans les études génétiques, les analyses multivariées doivent intégrer d'autres facteurs, non génétiques, qui peuvent influencer le phénotype et qui vont contribuer à déterminer le phénotype.

 

 

Crohn & RCH : quelle pertinence a selon vous la classification de Vienne, qui prend en considération l'âge au diagnostic, les localisations (iléon, côlon, iléo-côlon) et le type (non-sténosant, non perforant, sténosant-perforant) de la maladie?

 

 

Pr E. Louis : La classification de Vienne est la dernière classification de la maladie de Crohn, publiée en 2000. Elle apporte des améliorations techniques par rapport aux classifications antérieures, notamment dans la définition des sous-groupes de maladies. Cependant, elle est loin d'être parfaite. Nous faisons l'erreur de vouloir chercher une classification qui réponde à tous les problèmes. Si on veut une classification de la maladie pour réaliser des essais cliniques ou thérapeutiques sur un groupe de patients homogène (par exemple traiter des patients sans fistule), la classification de Vienne est alors tout à fait valable, car elle décrit à un moment précis la présence d'une forme fistulisante ou non. En revanche, si on se sert de cette classification pour réaliser une étude génétique, sans tenir compte du délai entre le diagnostic et le développement des complications, l'étude perd toute sa valeur. Autre limitation, la classification de Vienne : la division des patients en deux groupes en fonction de l'âge de survenue de la maladie (avant et après 40 ans). Cependant, certains facteurs étiologiques peuvent être influencés par d'autres divisions de l'âge. On peut en effet imaginer qu'un facteur génétique ou environnemental soit particulièrement important pour des patients qui développent la maladie avant 20 ans par exemple. Ce facteur échappera à l'analyse si on divise les patients selon la classification de Vienne. De même, on peut imaginer que certains facteurs environnementaux sont spécifiquement associés à ces formes survenant au-delà de 60 ans par exemple.

 

Il existe des imperfections dans la classification de Vienne qui sont liées au fait que l'on a cherché à avoir une classification qui soit un compromis qui réponde à toutes les attentes (études cliniques, génétiques, classification nosologique…). Il faudrait que les experts se réunissent afin de définir des classifications adaptées à chacun des objectifs fixés.

 

Crohn & RCH : les données du registre EPIMAD du nord-ouest de la France ont analysé l'évolution de la localisation initiale de la maladie de Crohn en france entre 1988 et 1999. Il existe une augmentation des formes iléo-coliques (de 52 % à 65 %) avec une diminution des formes coliques pures (de 26 % à 14 %). Disposez-vous de données analogues en Belgique?

 

Pr E. Louis : Nous n'avons pas de données locales permettant de répondre à cette question dans la mesure où la première étude épidémiologique belge dans ce domaine a été réalisée entre 1993 et 1996. Nous ne pourrons donc comparer l'évolution de cette pathologie qu'une fois obtenus les résultats de la nouvelle étude épidémiologique que nous venons de mettre en place.

Cliniquement, la prévalence de ces différentes localisations de la maladie varie d'une région à l'autre au niveau de la planète, ce qui peut parfaitement s'expliquer par des environnements différents. L'évolution de la localisation dans le temps dépend très probablement de facteurs environnementaux puisque le patrimoine génétique, quant à lui, ne peut pas se modifier en si peu de temps.

 

 

 

Crohn & RCH : le phénotype de la maladie de Crohn est-il actuellement à prendre en considération dans les traitements, notamment en cas d'utilisation d'un agent immunosuppresseur sélectif?

 

Pr E. Louis : Les phénotypes correspondent soit à des stades différents, soit à des profils biologiques différents de la maladie. Par conséquent les traitements n'auront pas la même efficacité sur tous les profils. Les traitements comme les corticoïdes, les salicylés, les immunosupresseurs sont peu spécifiques. On tend vers des traitements plus ciblés comme les thérapies biologiques qui sont souvent ciblées sur une molécule inflammatoire. Ces médicaments pourraient être plus efficaces sur des sous-groupes très précis de patients. Leur utilisation nécessite de tenir compte du phénotype clinique des patients, et pourquoi pas dans un avenir proche, de leur phénotype biologique. Un bel exemple est celui de l'étude de la prévention de la récidive post-opératoire par l'IL10. Cet essai a donné un résultat globalement négatif mais, les patients qui avaient au départ un taux bas d'IL10 au niveau muqueux bénéficiaient d'un traitement par IL10 recombinant. Cela signifie qu'il y a probablement différentes biologies de l'inflammation parmi les patients atteints de maladie de Crohn et que les thérapies biologiques devront être ciblées en fonction du profil biologique du patient.

Au-delà de cet aspect, on peut penser que certains phénotypes de la maladie sont la traduction de certains phénomènes biologiques et par conséquent ces phénotypes pourront être traités de façon différente.

Par exemple, les formes sténosantes de la maladie de Crohn ne répondent pas à beaucoup de traitements, car on n'a pas encore de traitement réellement antifibrosant qui solutionnerait le problème des cicatrices fibreuses.

Pour ce qui est des fistules, on sait qu'elles ne s'améliorent pas sous corticoïdes, alors que les corticoïdes ont un bon effet sur l'inflammation muqueuse. Certains immunosuppresseurs comme l'azathioprine ou certaines thérapies biologiques comme l'infliximab, quant à eux, ont un effet qui permet dans bon nombre de cas de tarir des trajets de fistule.

Toutes ces molécules ont donc une efficacité variable en fonction du phénotype. Ces phénotypes sont à identifier et à valider par des essais cliniques prospectifs qui classeront les patients en fonction de leur profil biologique et qui évalueront l'efficacité des différents traitements en fonction de ce phénotypage.

 

 

L'avenir est très certainement à l'identification des phénotypes biologiques de l'inflammation qui permettront de proposer des traitements adaptés.

 

Crohn & RCH : qu'en est-il actuellement de la classification moléculaire de la maladie de Crohn?

 

Pr E. Louis : la classification moléculaire de la maladie est liée à l'identification et éventuellement la corrélation de ceux-ci à un génotype particulier par le phénotype biologique de la maladie. On a une réaction inflammatoire au niveau intestinale peu spécifique dont la traduction clinique qu'on appelle maladie de Crohn ou RCH peut correspondre à un grand nombre de mécanismes biologiques de l'inflammation. Dans les prochaines années, il sera très certainement possible d'identifier ces profils biologiques par des dosages des médiateurs inflammatoires, d'expression d'ARN au niveau des prélèvements grâce aux nouvelles techniques de génomique et de protéomique qui permettront de faire des analyses sophistiquées des profils d'expression génétiques et protéiques.

 

 

 

Crohn - RCH n° 19 - Mai 2004
Réalisé à l'initiative de Solvay Pharma





Réagissez 0 Commentaire(s) être alerté(e) des nouveaux commentaires

actualités
prés de chez vous

Échanger avec la communauté

Derniers posts

Courage... j'ai appris la maladie de mon fils sur...
Elsako - le 22/08/2019 08:47

Bonsoir super du monde du Finistère.ce serait supe...
Ronnie10 - le 21/08/2019 23:44

Bonjour, Diagnostiquée Crohn au bout de deux ans...
Anonymous5c8abaffcb88d - le 21/08/2019 20:48

Finalement il y en a des personnes du Finistère !...
thomas29 - le 21/08/2019 18:30

Dernière actu / La recherche
Dernière actu / L'afa
Suivez-nous sur Suivez-nous sur afa Web TV

Info MICI Info MICI

Un portail d'information qui rassemble l'information validée sur la maladie de Crohn et la Recto-colite hémorragique dédié aux malades et proches mais aussi des professionnels de santé.

S'informer S'informer

L'application mobile afaMICI vous permet de :

- Accéder aux toilettes les plus proches

- Suivre l'actualité des MICI

- Avoir des infos pratiques

L'application afaMICI est disponible sur :

Inscrivez-vous à notre newsletter Inscrivez-vous à notre newsletter
Autres sites Autres sites de l'afa

MICI Connect 

L'Observatoire national des MICI 

Journée Mondiale des MICI