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2005

(2005/07) La protéine C-réactive (PCR) dans les MICI


Pr Marc Lémann,
Service de Gastro-Entérologie, Hôpital Saint-Louis Paris

 

La protéine C-réactive (PCR) doit son nom au fait qu'elle est capable de précipiter avec le polysaccharide C du pneumocoque. C'est en effet au cours d'infections bactériennes que l'on a détecté pour la première fois son élévation, dans les années 1930. Elle appartient à la classe des protéines de la “phase aiguë”, pour lesquelles on observe une élévation très précoce des taux au cours des phénomènes inflammatoires ou infectieux. Sa production est stimulée par l'interleukine 6, l'interleukine 1?, et le TNF?, en réponse à une infection ou à une inflammation tissulaire. La PCR est synthétisée par le foie, comporte cinq sous-unités, et sa masse moléculaire est de 110 kDa. En présence de calcium, elle se lie à la phosphocholine avec une forte affinité. En se fixant directement à de nombreuses bactéries et au fragment Fc, la PCR active le complément par la voie classique et augmente la phagocytose. On a également montré sa capacité à se lier à des auto-antigènes, et à faciliter l'élimination de cellules apoptotiques.

 

L'élévation de la PCR a été observée dans de nombreuses maladies, dont la composante inflammatoire était jusqu'alors peu ou mal connue. C'est ainsi que la PCR est aujourd'hui utilisée dans des affections aussi diverses que les maladies cardiovasculaires d'origine athéromateuse (1) ou l'insuffisance rénale terminale (2). Elle est largement utilisée dans le cadre des urgences abdominales. Le taux normal de PCR est inférieur à 5 à 12 mg/l, selon le laboratoire. L'intérêt pronostique de la PCR dans les affections cardiovasculaires a stimulé le développement d'une technique de mesure ultrasensible qui permet de détecter de très faibles augmentations des taux de PCR (1). L'intérêt de la PCR au cours des MICI a été souligné au cours des dernières années. Ce marqueur de l'inflammation, facile à mesurer, trouve en effet sa place dans diverses situations : on y a recours pour différencier une poussée inflammatoire de manifestations fonctionnelles, si fréquentes au cours des MICI ; il permet de suivre l'efficacité d'un traitement au cours d'une poussée sévère ; il peut être utilisé comme marqueur prédictif des rechutes ; enfin, plusieurs études ont récemment souligné qu'il pourrait permettre de sélectionner les bons candidats à un traitement par biothérapie (tableau).

 

Tableau. Intérêt de la mesure de la PCR au cours des MICI.

Situation clinique

Interprétation et utilité du test

Limites du test

Avant le diagnostic de MICI

Test de débrouillage face à des symptômes non spécifiques (douleur, diarrhée) pour décider d’explorations

MICI et/ou patients à PCR normale

Poussée symptomatique

Déterminer la part inflammatoire dans les symptômes ; la distinguer des troubles digestifs fonctionnels (exemple : douleur) ou des troubles peu spécifiques (exemple : fatigue)

Poussées inflammatoires à PCR normale

Poussée sévère

Suivi de l’efficacité du traitement dans la recto-colite hémorragique (RCH).
Recherche de complications septiques

Spécificité imparfaite

Rémission clinique

Suivi des patients
Détection des patients à risque de rechute

Conséquences limitées sur la thérapeutique
Risque de traitement excessif

Essai thérapeutique

Sélection des répondeurs aux biothérapies
Définition biologique de la rémission

Seuil de “normalité” du test encore mal défini
Corrélation avec les scores cliniques et endoscopiques imparfaite

 

La PCR pour le diagnostic des poussées inflammatoires

 

On sait depuis fort longtemps qu'il existe une élévation des tests inflammatoires au cours des poussées inflammatoires de MICI. Divers marqueurs ont ainsi été utilisés, le plus ancien étant la vitesse de sédimentation. Les dosages de l'orosomucoïde, de l'alpha-1-antitrypsine, d'autres glycoprotéines, des plaquettes ou d'interleukines ont ainsi été proposés. Mais c'est finalement la PCR qui s'est imposée, en raison de sa réactivité : ses taux varient en quelques heures au cours d'une poussée, en cas de complications ou en réponse aux traitements.

De façon paradoxale, il existe peu de travaux ayant étudié de façon systématique la fréquence et le taux d'élévation de la PCR au cours de poussées banales de MICI. Les informations les plus détaillées proviennent d'essais thérapeutiques pour lesquels la PCR était mesurée lors de l'inclusion. On observe ainsi une élévation de la PCR chez 60 à 80 % des malades présentant une maladie de Crohn (MC) cliniquement “active”, selon les scores habituels (3-5). Les données concernant la recto-colite hémorragique (RCH) sont encore plus réduites, mais l'on admet que la sensibilité du test est plus faible, notamment dans les formes distales (5).

La spécificité du test est également imparfaite, si l'on prend comme “juge de paix” l'activité clinique : il est en effet fréquent de constater une élévation modérée de la PCR au cours de la MC en l'absence de tout symptôme. Ces limites font que la PCR ne peut pas, à l'heure actuelle, être utilisée dans la pratique courante pour discriminer de façon parfaitement fiable les patients ayant une maladie active de ceux ayant une maladie inactive. Il est possible que l'utilisation de la PCR ultrasensible améliore à l'avenir les performances du dosage.

Le dosage de la PCR reste cependant utile lorsque l'on est en présence de symptômes modérés et chroniques, pour lesquels une intrication avec des symptômes fonctionnels est possible : dans cette situation, plutôt que de recourir à une nouvelle endoscopie, le dosage de la PCR peut être employé avantageusement. De plus, lorsque le diagnostic de MICI n'a pas encore été porté et que l'on est en présence de symptômes modérés et peu spécifiques, la mesure de la PCR constitue un très bon test de débrouillage pour décider des explorations.

 

 

La PCR au cours des poussées sévères

 

Depuis les travaux de Truelove dans les années 1950, l'augmentation de la vitesse de sédimentation (VS) est l'un des cinq critères classiques utilisés pour définir une poussée sévère de RCH. Peu à peu, la PCR a remplacé la VS dans cette situation. L'équipe d'Oxford l'a utilisée comme marqueur de la réponse aux corticoïdes. Travis et al ont en effet montré que l'absence de diminution de la PCR au-dessous de 45 mg/l après trois jours de traitement intensif par corticoïdes (et/ou la persistance de plus de 6 émissions sanglantes par jour) était très prédictive du risque de colectomie (6). Ce résultat a été confirmé par un travail similaire réalisé par une équipe suédoise (7). Dans la pratique, le suivi de la PCR est donc devenu un élément biologique indispensable pour juger de la gravité d'une poussée et surveiller ces patients, au même titre que le taux d'hémoglobine et l'albuminémie.

Dans la MC, l'intérêt du dosage est moins bien établi. On y a souvent recours pour rechercher des arguments en faveur d'une complication infectieuse, des taux très élevés (en pratique supérieurs à 100 mg/l) suggérant une telle complication, bien qu'ils puissent être observés au cours d'une poussée sévère non compliquée. L'évolution de la PCR est ainsi volontiers utilisée pour juger de l'évolution d'un abcès traité médicalement.

 

 

Prédiction des rechutes par la PCR

 

La recherche de marqueurs biologiques prédictifs de rechute a pour but de sélectionner les patients à plus haut risque de rechute afin de leur proposer des traitements préventifs, ou, inversement, de ne pas traiter inutilement des patients à faible risque de rechute. Plusieurs travaux ont tenté d'établir une corrélation entre un taux élevé de marqueurs inflammatoires chez des malades en rémission clinique et le risque d'observer une rechute dans les semaines ou mois suivants (8-9). L'indice du GETAID (9) a ainsi été élaboré en utilisant les données d'un essai thérapeutique prospectif testant la mésalazine pour prévenir les rechutes dans la MC, essai au cours duquel des examens de laboratoire étaient réalisés systématiquement toutes les 6 semaines, pendant près d'un an, chez 71 patients. La prédiction portait ainsi sur les 6 semaines suivant chaque mesure. Les tests et leurs valeurs seuils ont été sélectionnés par une analyse multivariée tenant compte des mesures répétées. L'indice retenu est simple : VS > 15 mm/h et PCR > 20 mg/l. Un indice positif (au moins un des deux tests anormaux) est associé à un risque 8 fois plus élevé de rechute dans les 6 semaines. La valeur prédictive négative du score est de 97 % (prédiction de l'absence de rechute chez les patients ayant un indice négatif), mais sa valeur prédictive positive est de 15 % (prédiction de la rechute chez ceux ayant un indice positif). Cette faible valeur prédictive positive lui ôte son intérêt en pratique courante.

En pratique, le dosage itératif et systématique de la PCR ne peut donc être actuellement recommandé pour surveiller un patient, car il est rare qu'une modification thérapeutique soit fondée sur une élévation isolée de la PCR. La mesure de la PCR peut être réalisée au cas par cas, chez certains patients pour lesquels des ajustements thérapeutiques sont possibles (par exemple, optimisation d'un traitement par immunosuppresseur). En revanche, il n'est pas licite d'instaurer un traitement par corticoïdes (voire par anti-TNF) chez un patient dont la seule anomalie est une PCR élevée ; il n'est pas non plus justifié, compte tenu des données dont on dispose aujourd'hui, de prolonger ces traitements sous prétexte que la PCR n'est pas normalisée. Cette attitude aboutit en effet à exposer le patient à une toxicité excessive (pour les corticoïdes surtout) ou à générer une anxiété chez certains patients qui s'alarment de la modification de leur taux de PCR.

 

PCR et réponse aux biothérapies

 

Au cours de plusieurs essais thérapeutiques récents testant des biothérapies dans la MC, on a constaté de façon reproductible que les patients dont la PCR à l'inclusion était augmentée avaient une meilleure réponse au traitement. Cette observation a été faite pour des anticorps anti-TNF (3-10), un anticorps antimolécule d'adhésion (4) et un anti-interféron-? (11). Ces études montrent chez les patients dont la PCR est normale à l'inclusion une réponse au placebo particulièrement élevée (30 à 50 %), non différente de celle du traitement testé. Ainsi, dans une étude récente réunissant 13 essais contrôlés ayant inclus 733 patients, les deux éléments permettant de prédire une réponse élevée au placebo étaient une PCR basse et un index CDAI faible à l'inclusion (12). Ces résultats posent la question du type de patients recrutés dans les essais thérapeutiques. Le candidat idéal (d'un point de vue purement logistique) pour un essai est souvent un patient qui garde de façon chronique des symptômes ; à l'opposé, un patient qui devient brusquement très symptomatique est plus difficile à inclure à brève échéance dans une étude. Ce biais de sélection conduit à faciliter l'inclusion de patients ayant des troubles fonctionnels intriqués, ou des symptômes résiduels d'interventions chirurgicales antérieures. Il est également possible que certains patients ayant des signes indiscutables d'inflammation n'aient pas une PCR qui s'élève. Jusqu'à présent, aucune étude n'a délibérément exclu les patients à PCR normale à l'inclusion ; mais il est vraisemblable que, à l'avenir, la PCR constitue un critère pour sélectionner les patients dans les études. Le seuil au-dessus duquel les patients seront considérés comme “suffisamment inflammatoires” reste toutefois débattu ; le recours à la PCR ultrasensible sera sans doute intéressant pour une définition optimale de ce seuil.

 

 

La PCR pour définir la rémission ?

 

La PCR est parfois utilisée dans des études pilotes pour tester de façon grossière l'effet d'un nouveau traitement. Toutefois, jusqu'à présent, la rémission clinique restait le critère de jugement principal de tous les grands essais thérapeutiques dans les MICI. Un critère endoscopique n'était généralement ajouté que pour la RCH. Les limites des critères purement cliniques ont maintes fois été soulignées. Les scores d'activité ne sont pas parfaits : certains malades ont des symptômes relativement invalidants mais qui perturbent peu les scores d'activité ; à l'opposé, certains symptômes subjectifs (douleur, fatigue, etc.) modifient de façon très significative ces scores composites.

La nécessité de disposer de critères plus objectifs s'est donc imposée. En outre, avec le développement des biothérapies, des objectifs plus ambitieux que la simple rémission clinique ont vu le jour (13). L'amélioration de la qualité de vie, la prévention de la chirurgie et la cicatrisation des lésions sont désormais prises en considération. La disparition des stigmates d'inflammation infraclinique pourrait ainsi constituer un nouvel objectif. Une corrélation entre la baisse de la PCR et l'amélioration endoscopique a été montrée dans certains travaux (13), mais de façon imparfaite, et ces résultats sont en contradiction avec d'autres études (14). On peut le comprendre si l'on admet qu'il existe un décalage temporel entre les différents paramètres qui définissent l'activité de la maladie (figure). D'autres marqueurs biologiques, comme la calprotectine fécale, sont également à l'étude (15).

 

Conclusion

La mesure de la PCR s'est peu à peu imposée, jusqu'à devenir un outil indispensable pour la prise en charge des MICI. Dans des situations précises (tableau), ce dosage aide aux décisions thérapeutiques. Il n'est certes pas question de revenir à une époque révolue où les modifications de la VS conduisaient à exposer les patients à des traitements inutilement prolongés ou répétés, souvent toxiques. L'arrivée de nouvelles thérapeutiques conduit cependant à reconsidérer les objectifs classiques du traitement. L'utilisation de la PCR ou d'autres marqueurs sensibles d'inflammation infraclinique pourrait bientôt aider à choisir la thérapeutique et à assurer son suivi.

 

Bulletin MICI
La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. VIII - supplément au n°4
- juillet-août 2005
(Les textes sont rédigés sous la responsabilité des auteurs)

 


Références

1. Tornvall P, Hamsten A, Hansson LO et al. Plasma C-reactive protein and lipoprotein levels, and progression of coronary artery disease after myocardial infarction treated with thrombolysis. Cardiology 2005;104:65-71.

2. Stenvinkel P, Lindholm B. C-reactive protein in end-stage renal disease: are there reasons to measure it? Blood Purif 2005;23:72-8.

3. Schreiber S, Rutgeerts P, Fedorak R et al. CDP870, a humanized anti-TNF antibody fragment, induces clinical response with remission in patients with active Crohn's disease (CD). Gastroenterology 2004;126:A61.

4. Ghosh S, Goldin E, Gordon FH et al. Natalizumab for active Crohn's disease. N Engl J Med 2003;348:24-32.

5. Jahnsen J, Froslie K, Henriksen H et al. C-reactive protein in inflammatory bowel disease at diagnosis and during a 5-year prospective follow-up period of a population based Norwegian cohort. Gastroenterology 2005;128:339.

6. Travis SP, Farrant JM, Ricketts C et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut 1996;38:905-10.

7. Lindgren SC, Flood LM, Kilander AF et al. Early predictors of glucocorticosteroid treatment failure in severe and moderately severe attacks of ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:831-5.

8. Brignola C, Iannone P, Belloli C et al. Prediction of relapse in patients with Crohn's disease in remission: a simplified index using laboratory tests, enhanced by clinical characteristics. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:955-61.

9. Consigny Y, Modigliani R, Colombel JF, Dupas JL, Mary JY. Biological markers of short term relapse in Crohn's disease. Gastroenterology 2001;120:753.

10. Sandborn WJ, Feagan B, Radford-Smith G et al. A randomized, placebocontrolled trial of CDP571, a humanized monoclonal antibody to TNF in patients with moderate to severe Crohn's disease. Gastroenterology 2004;126:A61.

11. Ding H, Maia M, Keller S et al. Fontolizumab (HuZafTM) pharmacokinetics (pk), pharmacodynamics (pd), immunogenicity and exposure/response relationship in patients (pts) with moderate and severe Crohn's disease (cd). Gastroenterlogy 2004;126:T1302.

12. Will L, Nikolaus S, Freitag S et al. Placebo response in the therapy of Crohn's disease: a comprehensive analysis of primary data from 733 patients from 13 randomized controlled trials. Gastroenterology 2005;128:338.

13. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004;126:402-13.

14. Cellier C, Sahmoud T, Froguel E et al. Correlations between clinical activity, endoscopic severity, and biological parameters in colonic or ileocolonic Crohn's disease. A prospective multicentre study of 121 cases. Groupe d'études thérapeutiques des affections inflammatoires digestives. Gut 1994;35:231-5.

Costa F, Mumolo MG, Ceccarelli L et al. Calprotectin is a stronger predictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn's disease. Gut 2005;54:364-8.



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