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2005

(2005/09) Facteurs d'environnement et maladies inflammatoires chroniques de l'intestin


Pr Franck Carbonnel

Service de gastro-entérologie et nutrition – CHU de Besançon

 

Propos recueillis par le Dr C. Mura

 

D'immenses progrès ont été accomplis ces dernières années dans le domaine de la génétique de la maladie de Crohn. Les gènes n'expliquent pas, à eux seuls, l'étiopathogénie de cette affection. Des facteurs environnementaux encore mal connus, ont leur importance, comme nous l’explique le Pr Franck Carbonnel (Service de gastro-entérologie et nutrition – CHU de Besançon).

 

 

 

Crohn & RCH : Quels sont les principaux arguments en faveur du rôle des facteurs environnementaux dans la genèse des MICI?

 

Pr F. Carbonnel : Plusieurs éléments plaident en faveur du rôle des facteurs d'environnement dans le développement des MICI.

Il existe une inégalité des répartitions des MICI dans l'espace. En effet, on note une fréquence plus élevée des MICI dans les pays du nord et les pays développés. Ce gradient est observé dans la maladie de Crohn, pas toujours dans la RCH. Cette inégalité de répartition géographique peut être liée à des facteurs d'environnement ou à des facteurs génétiques.

Un autre argument est l'évolution des MICI en fonction du temps. Tous les registres ont constaté une augmentation de l'incidence de la maladie de Crohn depuis la fin de la 2e guerre mondiale dans les pays du nord, 10 à 20 ans plus tard dans les pays du sud. Une augmentation de cette ampleur, et sur une période aussi brève, ne peut être liée à des modifications génétiques. Elle témoigne soit de modifications de l'environnement, soit d'une meilleure reconnaissance diagnostique. La plupart des auteurs s'accordent sur le fait qu'une meilleure reconnaissance de la maladie ne peut expliquer, à elle seule, une telle augmentation d'incidence.

Un autre élément en faveur du rôle des facteurs environnementaux est le fait que le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes est loin d'être total. Il est de 30 à 40 % dans la maladie de Crohn et de 15 % environ pour la RCH. Cela signifie qu'avec le même patrimoine génétique, il existe des différences importantes quant au risque de développer la maladie.

 

 

 

Crohn & RCH : L'effet délétère du tabac pour la maladie de Crohn et protecteur pour la recto-colite hémorragique est bien établi. Quels sont les principaux mécanismes actuellement avancés pour expliquer ces différences?

 

Pr F. Carbonnel : L'effet du tabac sur les MICI est bien établi à la fois sur l'apparition de la maladie elle-même, mais également sur son évolution. Les patients qui fument ont plus de risque de développer une maladie de Crohn et ont une maladie plus grave comparée à ceux qui ne fument pas. Cet effet délétère du tabac s'exprime surtout pour les localisations iléales et chez les femmes.

Dans la RCH, on observe l'inverse, c'est-àdire que le risque de développer la maladie est plus faible et son évolution moins sévère chez les fumeurs. En pratique courante, on retrouve souvent un arrêt du tabac qui a précédé de quelques mois ou quelques années le développement de la maladie.

Les mécanismes d'action du tabac dans les MICI ont été récemment revus par Jacques Cosnes [1].

Schématiquement, on peut retenir 3 niveaux d'intervention :

  • Une action sur le mucus colique. Le tabac, particulièrement la nicotine, augmente la synthèse de mucine chez les patients ayant une RCH.
  • Une action sur les molécules pro-inflammatoires au niveau de la muqueuse colique, avec en particulier une diminution de la libération d'interleukine 8.
  • Une action sur les macrophages : le tabac entraîne un déficit fonctionnel de la fonction macrophagique qui se traduit par une diminution, voire une abolition, de la lyse intracellulaire des bactéries. Ce résultat fait penser à la mise en évidence d'un défaut d'activation de NF-?B chez les individus porteurs d'une mutation homozygote de NOD2, une protéine fréquemment mutée dans la MC iléale.

Ainsi, le tabac et les mutations de NOD2 contribueraient à diminuer la fonction de défense antibactérienne par les monocytes/ macrophages.

 

 

 

Crohn & RCH : L'effet protecteur de l'appendicectomie pour appendice inflammatoire réalisée avant l'âge de 20 ans semble bien démontré pour la recto-colite hémorragique. Pourriez-vous nous dire quels sont les mécanismes actuellement retenus pour expliquer cet effet protecteur?

 

Pr F. Carbonnel : Les éléments proviennent d'études épidémiologiques et des données de l'expérimentation animale. Il semble que ce soit l'appendicectomie pour appendicite qui protège de la RCH, plus que l'appendicectomie en elle-même. On observe une diminution de l'incidence des appendicectomies pour appendicite dans les pays développés. Selon A Ekbom, un expert dans le champ de l'épidémiologie des MICI, la diminution de l'incidence des appendicites serait liée à l'amélioration des conditions d'hygiène, laquelle est supposée favoriser l'éclosion de la maladie de Crohn.

L'analyse biologique des effets de l'appendicite nous renvoie à un modèle murin de colite inflammatoire : celui des souris invalidées pour la sous-unité alpha du récepteur T. Dans ce modèle, relativement proche de la RCH, les animaux développent spontanément une colite inflammatoire qui n'apparaît pas chez les animaux appendicectomisés. De plus, l'effet préventif de l'appendicectomie chez ces souris paraît lié au fait que l'appendice est une sorte de réservoir de lymphocytes auto-réactifs reconnaissant les colonocytes et produisant des anticorps dirigés contre une protéine du cytosquelette, la tropomyosine.

 

 

 

Crohn & RCH : Les conditions favorables d'hygiène dans l'enfance, et plus récemment « la chaîne du froid » observée dans les pays occidentaux ont été avancés pour expliquer l'augmentation d'incidence des MICI dans ces régions. Qu'en est-il des mécanismes explicatifs?

 

Pr F. Carbonnel : Tout d'abord, il faut préciser qu'il s'agit d'une hypothèse. L'étude du registre EPIMAD sur les facteurs d'environnement, récemment parue, ne la valide pas [2].

L'hypothèse de la meilleure hygiène a été évoquée dans la maladie de Crohn et dans d'autres maladies dysimmunitaires, comme la sclérose en plaques et l'allergie. L'augmentation d'incidence de ces maladies serait, en quelque sorte, le prix à payer de la diminution de la morbidité infectieuse.

Il est démontré que les enfants qui ont été élevés à la ferme et qui, dans les premiers mois de vie, ont été en contact avec le LPS sont relativement protégés des maladies allergiques. Selon certains auteurs, l'hygiène nous a éloigné d'agents infectieux pathogènes, mais aussi d'agents infectieux qui jouaient un rôle bénéfique dans l'éducation des lymphocytes T régulateurs.

Cette hypothèse, défendue en particulier par le groupe de G Rook (Angleterre), suggère qu'en nous éloignant des probiotiques, des helminthes ou encore de certaines mycobactéries que l'on retrouve en toute petite concentration dans l'eau de boisson non traitée, on s'éloignait également de cette flore qui jouait un rôle important dans l'éducation des lymphocytes T régulateurs. En leur absence, il y a un déficit de formation de ces lymphocytes T régulateurs avec comme conséquence un emballement du système immunitaire, notamment au niveau intestinal, qui pourrait favoriser la survenue de MICI.

 

 

 

Crohn & RCH : La piste infectieuse semble solide, récemment étayée par la mise en évidence de Mycobacterium paratuberculosis dans le sang de patients atteints de maladie de Crohn par rapport à des témoins. Que pensez-vous de cette piste déjà avancée il y a plusieurs décennies? Ces hypothèses ouvrent-elles plutôt la voie aux traitements probiotiques ou aux antibiotiques?

 

Pr F. Carbonnel : Un article récent, publié dans le Lancet, a relancé l'hypothèse du rôle de Mycobacterium paratuberculosis dans la maladie de Crohn [3]. Cette étude a été réalisée sur un petit nombre de malades. Les auteurs ont retrouvé plus de DNA de Mycobacterium paratuberculosis dans le sang des malades avec une maladie de Crohn par rapport aux témoins (40 % versus 20 %). Grâce à certaines techniques de culture, des bactéries viables ont également été retrouvées dans le sang des malades atteints de maladie de Crohn alors qu'on n'en trouve pas dans le sang des témoins. Cet article réactive donc l'hypothèse du rôle des Mycobacterium paratuberculosis qui avait été plutôt abandonnée ces dernières années.

Le groupe de F. Shanahan avait montré, par une méthode de microdissection des granulomes dans la muqueuse de malades atteints de maladie de Crohn, la présence de DNA de mycobactéries, mais aussi d'E. Coli dans la muqueuse de ces patients. Ce dernier résultat remettait donc en question la spécificité de l'association maladie de Crohn/mycobactéries et traduisait plutôt une perméabilité accrue à certains agents bactériens.

Le dernier article paru dans le Lancet remet donc en selle le rôle possible des mycobactéries bien qu'il soit controversé (cf correspondance dans le Lancet). Les auteurs de ces controverses pensent que la présence de DNA dans le sang de ces patients serait due à une translocation favorisée par les ulcérations de l'intestin. De plus, si Mycobacterium paratuberculosis avait un rôle dans le développement de la maladie de Crohn, on devrait avoir une incidence de cette maladie plus élevée dans certaines catégories socioprofessionnelles en contact avec les bovins, le lait… Or aucune étude épidémiologique n'a mis en évidence un tel excès d'incidence.

Au total, ces résultats demandent à être confirmés par d'autres équipes. Il est donc un peu prématuré de répondre à la deuxième partie de votre question concernant le traitement antibiotique ou probiotique, d'autant que l'éditorial du Lancet qui accompagne cet article annonce les résultats d'une grande étude contrôlée d'éradication de Mycobacterium paratuberculosis par antibiotique chez les malades atteints de maladie de Crohn.

 

 

 

Crohn & RCH : La majorité des patients consultant pour MICI est persuadée du rôle de facteurs alimentaires ou d'événements de stress dans la survenue de la maladie ou le déclenchement des rechutes. Quelle est votre opinion sur ces facteurs?

 

Pr F. Carbonnel : Enormément d'études se sont consacrées au rôle des facteurs alimentaires dans la survenue des MICI. Aucune d'elle n'est convaincante du fait de problèmes méthodologiques. Ce sont effectivement des études cas-témoin dans lesquelles on demande aux malades et aux témoins de se rappeler leur régime alimentaire avant le début de la maladie. Il y a donc des biais de remémoration. Deux revues de la littérature sur ce sujet ont tiré les mêmes conclusions quant au rôle des facteurs alimentaires, à savoir que le biais de remémoration était présents dans toutes les études, ce qui ne permet aucune conclusion.

En ce qui concerne le stress, il faut distinguer :

  • le rôle du stress dans le déclenchement de la maladie,
  • le rôle du stress dans la survenue des poussées,
  • le rôle du stress dans la maladie ellemême, et particulièrement dans son vécu.

*Il n'y a aucune preuve que le stress joue un rôle dans le déclenchement de la maladie. Une étude publiée récemment (American Journal of Gastroenterology 2004) a étudié l'incidence de MICI chez des parents qui ont perdu un enfant. Aucune augmentation du risque n'a été mise en évidence dans cette population.

*En ce qui concerne les poussées, une étude du registre EPIMAD dont les résultats ont été communiqués il y 3 ans, n'est pas en faveur du rôle du stress dans les poussées de MICI.

Beaucoup de malades incriminent le stress dans le déclenchement de la maladie ou des poussées. Ils ont peut être raison. Après tout, l'absence de preuve n'est pas la preuve de l'absence. Nos moyens de mesure et d'observation sont trop grossiers. De plus, le rôle du stress est établi dans certains modèles animaux de colites inflammatoires.

Toutefois, la vérité est qu'aujourd'hui, il n'y a aucun élément solide en faveur du rôle du stress dans le déclenchement des MICI ou de leurs poussées. Les malades doivent avoir cette information.

*S'agissant du troisième point, quelques résultats suggèrent que les facteurs psychologiques interviennent massivement dans le vécu de la maladie. Certains malades ont une maladie sévère et la supportent bien alors que d'autres ont une maladie modérée avec des conséquences importantes sur leur vie au quotidien.

Le médecin et l'équipe soignante peuvent intervenir dans l'éducation et l'information des malades, lesquelles peuvent faciliter la prise en charge de la maladie au quotidien et améliorer son vécu. Ce champ d'intervention me paraît important. Voici quelques suggestions de thèmes éducatifs : comment reconnaître les poussées? Quels sont les effets indésirables des médicaments des MICI, comment les reconnaître et les prévenir? Quelle insertion professionnelle et familiale pour les malades atteints de MICI ? Mon enfant a une MICI comment l'aider au mieux? Vie quotidienne, alimentation et MICIMICI et grossesse…

Ces aspects correspondent aux préoccupations des malades et ne sont pas toujours abordés au cours de nos consultations. Il y a encore beaucoup à faire dans le domaine de l'éducation des malades atteints de MICI pour les médecins, les infirmières, les psychologues, les diététiciennes et les associations de malades. On peut s'inspirer de ce qui a été mis en place pour d'autres maladies chroniques, comme le diabète ou l'asthme.

 

 

 

 

Crohn - RCH n° 21 - Septembre 2005
Réalisé à l'initiative de Solvay Pharma

 

 


Références

1. J Cosnes. Tobacco and IBD: relevance in the understanding of disease mechanisms and clinical practice. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004 Jun;18(3):481-96

2. S Baron et al. Environmental risk factors in paediatric inflammatory bowel diseases : a population based case control study. Gut 2005;54:357-63

Naser SA, Ghobrial G, Romero C, Valentine JF. Culture of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis from the blood of patients with Crohn's disease. Lancet 2004; 364: 1039-44.



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