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par décret du 14 août 1996 J.O du 22 août 1996


2005

(2005/11) Un défaut en alpha-défensines


Dr Béatrice Vuaille,

International Aids Society


 

Une équipe de biologistes trouvent dans l'iléite de Crohn une réduction spécifique de certains peptides antimicrobiens, les alpha-défensines. Ce qui alimente la thèse physiopathologique faisant intervenir un déséquilibre bactérien dans la survenue de la maladie de Crohn. Et donne une orientation pour trouver un traitement visant à restaurer l'activité peptidase des cellules de Paneth.

 

 

« NOUS AVANÇONS l'hypothèse qu'un déficit en alpha-défensines représente un processus clef de la pathogénie de la maladie de Crohn iléale, en compromettant l'immunité innée. Cette conception de la maladie justifie la recherche de stratégies thérapeutiques alternatives visant à restaurer les équilibres hôte/microbes de la muqueuse intestinale. »
Une explication physiopathologique, largement relayée, de la maladie de Crohn fait intervenir l'action de bactéries intestinales qui instaurent puis entretiennent une inflammation muqueuse. Ce phénomène semble se produire chez des individus ayant une prédisposition génétique. « Comme il existe des variations à la fois de la susceptibilité innée et des phénotypes cliniques, on peut penser que la maladie de Crohn n'est pas un trouble homogène. »
Les cellules de Paneth de l'intestin grêle constituent la source la plus importante de peptidases antimicrobiennes, qui comprennent notamment les alpha-défensines HD5 et HD6. Les cellules de Paneth relarguent des granules dans la lumière intestinale en réponse à une stimulation par des produits bactériens.

 

 

Compromettre les défenses muqueuses de l'hôte.


« Nous avons voulu tester l'hypothèse selon laquelle l'expression des alpha-défensines des cellules de Paneth est diminuée dans la maladie de Crohn. Ce déficit est de nature à entraîner une prédisposition à l'iléite de Crohn, en compromettant les défenses muqueuses de l'hôte », expriment Jan Wehkamp et coll. Ils présentent une étude réalisée à partir de la muqueuse intestinale de patients souffrant d'une iléite de Crohn. Les observations ont été réalisées sur des échantillons provenant de prélèvements chirurgicaux ou de biopsies au punch.
Les résultats montrent une diminution de l'activité antibactérienne en même temps qu'une réduction spécifique des alpha-défensines HD5 et HD6. Par comparaison, les taux des alpha-défensines sont normaux dans les prélèvements provenant de patients dont la maladie de Crohn n'est pas localisée à l'iléon (colite de Crohn). Ils sont normaux aussi dans les prélèvements de muqueuse de rectocolite hémorragique (RCH). « La réduction des alpha-défensines ne peut être simplement attribuée à une réponse non spécifique de l'iléon à l'inflammation. »
L'étude d'un modèle murin montre une conséquence fonctionnelle d'une modification de l'expression des alpha-défensines par les cellules de Paneth : la composition de la flore digestive varie en fonction de l'expression de HD5.
Dans les états physiologiques, des interrelations complexes existent entre les microbes commensaux et la muqueuse intestinale, qui permettent la mise en place d'un équilibre délicat. On peut supposer que le déficit en HD5 et HD6 est une conséquence d'un défaut de régulation au niveau des cellules de Paneth.
Le manque d'alpha-défensines est-il d'origine génétique ? Cela semble peu plausible, car les loci de HD5 et HD6 sont relativement éloignés et il ne semble pas qu'il y ait un défaut du nombre des copies du gène dans la maladie de Crohn. S'il existe un faisceau d'arguments en faveur d'une origine faisant intervenir l'action des bactéries, les mécanismes précis liant les facteurs de l'hôte aux micro-organismes demeurent obscurs.
« Nous supposons que la réduction du taux des alpha-défensines affaiblit les défenses antimicrobiennes de la muqueuse iléale et conduit à des changements progressifs de la composition des bactéries, qui ont été rapportés par d'autres auteurs. » Finalement, les modifications de la flore intestinale sont à même de promouvoir l'invasion bactérienne de la muqueuse et de prédisposer à une inflammation chronique de l'iléite de Crohn.
« Cette conception de la maladie fait penser que des stratégies thérapeutiques visant à restaurer les équilibres hôte/microbes au niveau de la muqueuse intestinale pourraient être supérieures à celles qui suppriment de manière large l'inflammation et l'immunité adaptative. »

 

Le Quotidien du Médecin 2005

 





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