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2006

(2006/10) Une étude américano-canadienne d'association pangénomique identifie l'IL23R comme gène des MICI


Duerr RH, Taylor KD, Brant SR, Rioux JD, Silverberg MS, Daly MJ, Steinhart AH, Abraham C, Regueiro M, Griffiths A, Dassopoulos T, Bitton A, Yang H, Targan S, Datta LW, Kistner EO, Schumm LP, Lee A, Gregersen PK, Barmada MM, Rotter JI, Nicolae DL, Cho JH.

 

A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene.

 

Traduit ou collecté par Christian de la Salle, sous toutes réserves (non-médecin)

 

 

Résumé

 

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, maladie de Crohn et colite ulcéreuse (recto-colite hémorragique), ont en commun des troubles chroniques entraînant douleurs abdominales, diarrhées et saignements gastro-intestinaux. Afin d'identifier des facteurs génétiques qui pourraient y contribuer, nous avons réalisé une étude d'association sur tout le génome. Nous avons trouvé une association fortement significative entre la maladie de Crohn et le gène IL23R sur le chromosome 1p31, qui code une partie du récepteur pour la cytokine pro-inflammatoire interleukin-23. Une variante codante rare (rs11209026, c.1142G>A, p.Arg381Gln) confère une protection forte contre la maladie de Crohn, et des variantes additionnelles non-codantes de IL23R sont associés de façon indépendante. Des études de réplications ont confirmé des associations d'IL23R dans les cohortes indépendantes de patients présentant une maladie de Crohn ou une colite ulcéreuse. Ces résultats et études précédentes sur le rôle pro-inflammatoire d'IL-23 donnent la priorité à cette voie de signalisation comme cible thérapeutique dans les maladie inflammatoires chroniques de l'intestin.

 

 

 

Commentaires

 

Les équipes de chercheurs ont trouvé que plusieurs différentes variations de séquence dans le gène IL23R augmentent le risque de développer une MICI. Chose intéressante, la variante avec le plus grand effet sur ce risque protège, en fait, contre le développement de la maladie de Crohn. Par contre, cette variante est rare dans la population générale. Ne pas l'avoir n'est donc pas un indice de prédisposition à développer la maladie. Cependant, ces résultats mettent en évidence l'importance de la voie de signalisation IL23R dans les maladies chroniques inflammatoires intestinales et suggèrent des stratégies possibles de traitement.

 

 

Communiqué de presse de l'Université de Montréal (extrait) :

 

Selon l'auteure principale Judy H. Cho, M.D., professeure associée aux départements de médecine et de génétique de la Yale School of Medicine, ces conclusions mettent en évidence une voie inflammatoire majeure et changent notre façon de penser à la variation génétique asso­ciée à la maladie. « Cette voie est particulièrement intrigante puisqu'il semble que nous ayons identifié une variante du gène qui protège contre le développement des MICI », a déclaré la Dre Cho, qui est aussi directrice du Centre des maladies inflammatoires de l'intestin à Yale.

 

Bien que les mutations du gène qui code pour un récepteur dans une voie inflammatoire majeure soient fortement associées à la maladie de Crohn, les chercheurs du consortium ont fait valoir qu'un type de mutation peut conférer une protection significative et identifier des cibles potentielles de traitements pharmacologiques pour la prise en charge de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse.

 

Afin d'identifier d'autres gènes qui sont associés aux MICI, l'équipe internationale de chercheurs a criblé le génome – quelque 22 000 marqueurs – et analysé plus de 300 000 polymorphismes nucléotidiques simples, ou SNP, chez des personnes atteintes de la maladie de Crohn et chez un nombre similaire de personnes non atteintes de MICI. Ce criblage a mené à une découverte inattendue.

 

Bien que plusieurs polymorphismes aient été associés à une augmentation significative du risque de développer des MICI, l'un d'entre eux semble conférer une très forte protection contre les MICI.

« De tous les SNP que nous avons étudiés chez les personnes atteintes et non atteintes de MICI, ce SNP protecteur représente la découverte la plus significative de notre étude. Nous avons été un peu pris par surprise », a déclaré l'auteur principal Richard H. Duerr, M.D., professeur associé de médecine et de génétique humaine à l'Université de Pittsburgh. « Nous ne sommes pas encore certains de ce que cela signifie en termes d'amélioration des traitements pour les patients atteints de MICI. »

 

Néanmoins, les membres du consortium tentent d'isoler les effets spécifiques de ce polymorphisme protecteur. Cependant, puisque le gène IL-23 joue un rôle important dans l'activation de l'inflammation, notamment dans les organes de l'appareil digestif, il pourrait devenir une cible majeure pour améliorer la prise en charge de la maladie de Crohn et d'autres MICI.

 

« Les récentes études sur des souris chez lesquelles on a supprimé le gène IL-23 ont fait valoir que ce gène était essentiel au déclenchement de l'inflammation intestinale chronique. Ces con­clusions probantes, conjuguées à notre découverte, suggèrent que les traitements qui ciblent la voie du gène IL-23 pourraient conduire à des traitements plus individualisés et mieux dirigés des MICI. En fait, le blocage de l'activité du gène IL-23 ou la manipulation de sa voie peut représenter un moyen efficace de prendre en charge les MICI », a déclaré le DrRioux en ajoutant: « Il ne fait aucun doute que les études génétiques qui seront réalisées par ce groupe continueront d'améliorer notre compréhension des maladies inflammatoires chroniques. »

 

 

 

Science. 2006 Oct 26; [Epub ahead of print]

 


Références

1. A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene. Science. 2006 Oct 26; [Epub ahead of print]

2. Un gène lié à la maladie de Crohn identifié - Communiqué de l'Université Yale

Des chercheurs canadiens et américains trouvent un gène cible qui pourrait protéger contre la maladie de crohn et la colite ulcéreuse - Communiqué de l'Université de Montréal.





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