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2007

(2007/09) Immunogénicité des anti-TNF : quel impact en pratique clinique?


Mathias Chamaillard,

Physiopathologie des maladies inflammatoires de l'intestin, Inserm U 795 - Hôpital Pierre Swynghedauw, Lille.


Laurent Peyrin-Biroulet,

Service d'hépato-gastro-entérologie, CHU Nancy-Brabois et Laboratoire Inserm U724, Faculté de médecine, Nancy.

 

 

 

Qu'est-ce que l'immunogénicité?

L'immunogénicité se réfère au développement d'une mémoire immunologique contre un antigène.
En d'autres termes, ce processus immunologique consiste en une génération d'anticorps dirigés contre la partie variable de ces immunoglobulines qui confèrent la spécificité de l'anticorps monoclonal à l'antigène (anticorps anti-idiotypes).
Ainsi, lors d'une nouvelle exposition à un déterminant antigénique (idiotope), la réaction immunitaire secondaire est plus rapide, plus intense et plus spécifique que la réaction immunitaire primaire (réponse immune anamnestique).

 

 

 

Immunogénicité et infliximab

 

Le développement des biothérapies au milieu des années 1990 a été considéré comme une révolution thérapeutique dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). L'efficacité parfois spectaculaire de ces nouvelles molécules a longtemps été estimée comme leur principal avantage, faisant souvent passer leur profil de tolérance au second plan. Rapidement, il a pu être montré que l'infliximab (Remicade®), le premier anti-TNF? à avoir démontré son efficacité dans la maladie de Crohn, pouvait entraîner la formation d'anticorps anti-infliximab. Les taux d'anticorps anti-infliximab variaient entre 6,9 et 19 % dans les premiers essais cliniques (dont l'essai ACCENT 1) ayant évalué l'efficacité de l'infliximab en traitement d'entretien de la maladie de Crohn.

 

En 2003, l'étude de Baert et al publiée dans le New England Journal of Medicine a fait beaucoup parler d'elle, puisque les auteurs montraient pour la première fois que l'apparition d'anticorps anti-infliximab pouvait avoir un retentissement clinique non négligeable. Le développement d'anticorps anti-infliximab était associé à un risque accru de réactions à la perfusion et à une réduction de la durée de réponse au traitement. Qu'en est-il en 2007? Il faut noter que l'étude de Baert et al a été menée à une période où l'infliximab était administré en traitement "à la demande", dès que les symptômes réapparaissaient chez les répondeurs après un traitement d'induction par une perfusion. Depuis, la situation a bien changé…

 

En effet, les essais ACCENT 1 et 2 ont montré que l'infliximab administré de façon systématique toutes les 8 semaines avait une efficacité significativement supérieure à un schéma "à la demande".

  • Pourquoi des perfusions toutes les 8 semaines? Comme toujours avec les biothérapies, les données pharmacologiques expliquent les différents schémas d'administration testés et validés dans les essais cliniques. Alors que la demi-vie de l'infliximab est de 8-9,5 jours, l'infliximab peut être détecté dans le sérum pendant au moins 8 semaines après la dose recommandée de 5 mg/kg pour la maladie de Crohn.
  • Pourquoi "un traitement à la demande" est-il moins efficace qu'un traitement d'entretien par perfusions toutes les 8 semaines? Tout d'abord parce qu'un blocage permanent de l'action pro-inflammatoire du TNFa, une cytokine majeure impliquée dans la pathogénie des MICI, permet forcément de réduire le risque de rechutes chez ces malades. En dehors de cette notion simpliste mais qui est finalement celle qui pourrait rendre compte en grande partie de la différence d'efficacité entre les deux schémas, un autre élément est à prendre à compte : le fait de maintenir un niveau sanguin d'infliximab quasiment constant au cours du temps. Comme dans tout phénomène allergique, des réintroductions successives d'un allergène vont conduire l'organisme à développer des anticorps dirigés contre cet allergène. Alors que la première rencontre avec cet allergène ne sera accompagnée d'aucun symptôme, un nouveau contact pourra, quant à lui, entraîner une réaction allergique qui peut se manifester sous des formes diverses, allant de l'éruption cutanée à l'œdème de Quincke. Lorsqu'un traitement d'entretien par perfusions systématiques toutes les 8 semaines est instauré après un traitement d'induction, la présence quasi permanente d'infliximab dans le sang des malades réduit le risque d'immunisation et donc de réactions allergiques.


Répercussions cliniques : intolérance et perte de réponse

L'immunogénicité peut se répercuter de deux façons sur le plan clinique : soit par une intolérance, soit par une perte de réponse. L'infliximab a été associé non seulement à des réactions aiguës liées à la perfusion, comprenant des chocs anaphylactiques, mais également à des réactions d'hypersensibilité retardée.

 

 

Des réactions aiguës liées à la perfusion, telles des réactions anaphylactiques, peuvent survenir au moment (dès les premières secondes) de la perfusion ou au cours des quelques heures suivant le début de la perfusion. Lorsque ces réactions surviennent, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Un équipement d'urgence, tel qu'adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi qu'une assistance respiratoire doivent être disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique et de l'hydrocortisone afin de prévenir la survenue de tels effets indésirables. Cependant, il faut noter qu'aucune étude n'a pu formellement démontrer à ce jour l'intérêt de ce traitement préventif. Une étude menée dans la polyarthrite rhumatoïde a même conclu à l'absence d'efficacité de telles mesures préventives. Des anticorps anti-infliximab peuvent se développer et ont été associés à une augmentation de la fréquence des réactions liées à la perfusion. Il faut néanmoins retenir que seule une faible proportion de ces réactions liées à la perfusion était considérée comme sévère. Si des réactions graves surviennent, un traitement symptomatique doit être donné et l'infliximab ne doit plus être réadministré.

 

 

Une réaction d'hypersensibilité retardée a également été observée chez un nombre significatif de patients atteints de maladie de Crohn (25 %) qui avaient été de nouveau traités par infliximab après une période de 2 à 4 ans sans traitement par infliximab. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie avec fièvre et/ou rash dans les 12 jours suivant la réintroduction de l'infliximab. Certains patients ont également présenté un prurit, un œdème facial, de la main ou de la lèvre, une dysphagie, une urticaire et/ou une céphalée. Les patients doivent donc être informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de tout effet indésirable retardé. Si après une longue période sans traitement par infliximab des patients sont retraités, ils doivent être étroitement surveillés quant à la manifestation des signes et des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité retardée. La situation est toutefois différente en 2007. Ce type de réactions retardées est en effet moins fréquent avec les perfusions d'infliximab systématiques toutes les 8 semaines.

 

 

Enfin, chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une relation entre le développement d'anticorps anti-infliximab et la diminution de la durée de réponse a également été observée. De 2003 à 2006, afin d'éviter l'apparition de ces anticorps neutralisant l'infliximab, la plupart des experts ont conseillé d'administrer systématiquement un immunosuppresseur de type azathioprine (Imurel®) en plus de l'infliximab. Depuis un an et la survenue de dix cas de lymphomes T hépatospléniques de pronostic effroyable chez des jeunes malades traités par infliximab et immunosuppresseurs, ainsi que la présentation des résultats d'une étude belge (non encore publiée) n'ayant pas démontré de supériorité de l'association azathioprine-infliximab sur l'infliximab seul, les recommandations des experts ont évolué. Il est important de noter qu'aucun cas de lymphome hépatosplénique n'a été observé sous infliximab seul. Une association immunosuppresseur-infliximab n'est plus conseillée à titre systématique en 2007. L'intérêt d'une telle association fera l'objet d'un article à paraître dans le prochain numéro des Nouvelles des MICI.

 

 

Infliximab, adalimumab et certolizumab : faut-il mettre tous les anti-TNF dans le même panier?

L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique (75 % humain et 25 % murin). Deux autres anti-TNF (adalimumab [Humira®] et certolizumab [Cimzia®]) ont démontré leur efficacité dans la maladie de Crohn luminale. L'adalimumab (anticorps humain) et le certolizumab (anticorps humanisé) devraient théoriquement être moins immunogènes. Des anticorps anti-adalimumab et anti-certolizumab ont cependant été mis en évidence dans les larges essais cliniques randomisés contre placebo ayant évalué ces deux molécules. À ce titre, le résumé des caractéristiques de l'adalimumab a été modifié, mentionnant désormais qu'une perte d'efficacité du produit peut être due à la présence d'anticorps anti-adalimumab.

 

 

 

En conclusion, deux messages sont essentiels concernant l'immunogénicité des anti-TNF. Premièrement, "tous les agents anti-TNF sont immunogènes". Deuxièmement, peut-on comparer le degré d'immunogénicité des trois molécules (infliximab, adalimumab et certolizumab) efficaces dans les MICI? La réponse est clairement NON. Les pourcentages d'anticorps anti-TNF? ne permettent pas une comparaison entre molécules. Les méthodes de dosage varient selon les laboratoires et le seuil de détection peut être différent d'un anticorps à un autre. Il n'est donc d'aucune utilité d'analyser les taux d'anticorps rapportés dans les essais cliniques pour chaque molécule anti-TNFa.

 

 

 


La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°8
- septembre-octobre 2007

 


Références

1. Sandborn WJ. New concepts in anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease. Rev Gastroenterol Disord 2005;5:10-8.

2. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:542-53.

3. Cheifetz A, Mayer L. Monoclonal antibodies, immunogenicity, and associated infusion reactions. Mt Sinai J Med 2005;72:250-6.

4. Fefferman DS, Farrell RJ. Immunogenicity of biological agents in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:497-503.

5. Chang JT, Lichtenstein GR. Drug insight: antagonists of tumor-necrosis factoralpha in the treatment of inflammatory bowel disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:220-8.





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