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2007

(2007/09) Les MICI à l'AGA 2007 : infliximab, adalimumab, certolizumab ....


Les MICI à l'AGA 2007 : infliximab, adalimumab, certolizumab,CTNO 1275, efalizumab, etanercept, sargramostim, visilizumab et traitement par extraits de protéines coliques autologues

 

Dr Xavier Roblin
Département médico-chirurgical de pathologies digestives, CHU, Grenoble

 

Les MICI à la Digestive Disease Week (AGA), Washington, mai 2007

Les MICI ont une nouvelle fois été en vedette lors de la réunion de l'American Gastroenterological Association (AGA) qui s'est tenue à Washington en mai 2007. Les MICI sont actuellement la pathologie qui rassemble le plus de communications orales ou affichées et il est quelquefois difficile de s'y retrouver parmi plusieurs centaines de posters d'intérêt très variable.

 

La thérapeutique reste le souci majeur, dans le contexte de très nombreuses cibles potentielles, d'espoirs initiaux quelquefois déçus ultérieurement et de traitements non conventionnels surprenants. S'il est fréquent d'entendre parler de biothérapies des MICI, il faut reconnaître que les anti-TNF? demeurent en 2007 la seule classe de biothérapie disponible en pratique avec une efficacité reconnue et des effets indésirables bien évalués à court et moyen termes.

 

Parmi les anti-TNF?, l'infliximab reste la molécule la mieux étudiée et on dispose maintenant d'un recul suffisant pour apprécier plus précisément sa tolérance.

 

L'infliximab a fait l'objet d'une étude originale par l'équipe de Lille [1]. On sait que le TNF? est associé dans l'organisme à une lipolyse et au développement d'une insulinorésistance. Les auteurs ont réalisé deux études prospectives comportant, d'une part, une IRM avec quantification de la graisse abdominale avant et après trois perfusions d'infliximab (21 malades) et, d'autre part, une évolution du profil métabolique au cours du traitement d'entretien (111 malades). Il a aussi été montré qu'il existait sous infliximab une augmentation de la graisse abdominale totale. Il n'y a pas de modification du cholestérol total ou du LDL-cholestérol mais une légère augmentation du HDL-cholestérol et une amélioration du profil glycémique.

 

Au cours de la maladie de Crohn, le métabolisme osseux est altéré avec une augmentation secondaire de l'ostéoprotégérine. On sait que l'infliximab est capable d'améliorer la densité osseuse. Une étude menée chez 29 patients atteints de maladie de Crohn et traités par infliximab a montré qu'il existait au 42e jour une diminution de l'ostéoprotégérine, marqueur de résorption osseuse et une augmentation de l'ostéocalcine, marqueur de formation osseuse [2].

 

Une analyse post hoc des essais ACCENT 1 et 2, ACT 1 et 2 ayant montré l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'infliximab dans la maladie de Crohn et la RCH a eu pour but de déterminer si la prise d'immunosuppresseurs influait sur la pharmacocinétique et l'immunogénicité de l'infliximab [3]. Cette analyse démontre que les taux d'infliximabémie sont identiques dans les groupes qu'ils soient ou non traités par immunosuppresseurs. Si la prise d'immunosuppresseurs ou de corticoïdes réduit le risque de développer des anticorps anti-infliximab de respectivement 9,7 et 3,8 %, il faut traiter sept malades par immunosuppresseurs pour prévenir le développement d'anticorps anti-infliximab chez un malade, avec les risques inhérents à ce traitement immunosuppresseur.

 

Cette même analyse post hoc ne retrouve pas, après un an de traitement par infliximab 5 mg/kg toutes les 8 semaines, de différence pour les taux de réponse et de rémission clinique, pour celui de fermeture des fistules, pour la survenue des infections ou des hospitalisations entre patients sous immunosuppresseurs et patients qui ne l'étaient pas [4].

 

Un essai prospectif multicentrique, randomisé, non contrôlé mené chez 80 patients traités depuis au moins 6 mois par infliximab et immunosuppresseurs a comparé la poursuite du traitement immunosuppresseur et son arrêt. À 2 ans, les résultats cliniques n'étaient pas différents. Il n'y avait pas non plus de différence en ce qui concerne les récidives endoscopiques [5]. De même, une étude portant sur l'enfant (85 maladies de Crohn et 12 RCH) en rémission sous infliximab et immunosuppresseurs n'a pas montré de différence à un an, que ce traitement ait été poursuivi (39 patients) ou interrompu (58 patients) [6].

 

Les données à très long terme commencent à être disponibles pour l'infliximab. La cohorte de l'équipe de Louvain a permis une étude rétrospective réalisée sur 603 patients traités entre 1995 et 2007. Le pourcentage de non-répondeurs après trois perfusions était de 9,3 %. Un bénéfice clinique soutenu était obtenu chez 65 % des malades avec un suivi médian de 4 ans. Après un traitement d'induction, on observe un échec dans 19 % des cas, avec un recours à la chirurgie dans 18 % des cas et un changement d'anti-TNF dans 60 % des observations. Le sevrage en corticoïdes a pu être obtenu chez 72 % des malades. Des effets indésirables graves ont été observés chez 12 % des patients, la moitié étant des infections. Il y a eu neuf décès dans cette série et 19 cancers ont été enregistrés [7].

 

En ce qui concerne l'évolution des grossesses sous infliximab, des données rassurantes ont été montrées. Bien qu'il soit indiqué dans l'AMM de ce produit qu'un moyen de contraception efficace est nécessaire au cours de ce traitement, on connaît maintenant l'évolution d'assez nombreuses grossesses au cours de cette thérapeutique. Un suivi de l'évolution de 22 grossesses (18 patientes) au cours desquelles un traitement par infliximab a été donné jusqu'à la 22e semaine de gestation a noté une absence de complications dans 77 % des cas. Les 23 % de complications ont inclus un avortement thérapeutique, trois fausses couches et une circulaire du cordon [8]. L'infliximab passe la barrière placentaire et les taux d'infliximabémie sont quasi identiques chez la mère et chez l'enfant. La durée de l'infliximabémie varie entre 2 et 7 mois chez le nouveau-né [9].

 

Le suivi des malades sous infliximab est assuré aux États-Unis par le biais du registre TREAT qui a maintenant inclus de façon prospective 6 273 patients (3 334 traités par infliximab et 2 939 non traités par cette molécule). Le suivi dépasse 20 000 patients-année. Ce registre a montré une mortalité identique dans les deux groupes (0,50 pour 100 patients-année). Il n'y a pas non plus de différence pour les incidences de cancers ou de lymphomes. En revanche, les infections sévères sont plus nombreuses dans les 3 mois suivant le début du traitement par infliximab (RR : 1,77 ; IC95 : 1,27-2,46). Ce risque est associé à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes et d'analgésiques de type narcotique [10].

 

En ce qui concerne l'adalimumab, une analyse post hoc de l'essai GAIN qui avait évalué l'efficacité de cette molécule chez des patients en perte d'efficacité de l'infliximab a montré que comparativement au placebo un effet symptomatique, estimé par la somme des trois items patients du CDAI (nombre de selles liquides, douleurs abdominales, état général), se manifestait rapidement avec une différence significative à partir du 4e jour [11].

 

Le certolizumab a fait l'objet d'études au plus long cours que les essais initiaux, qui ne dépassaient pas 6 mois. L'essai ouvert PRECISE 3 a montré une efficacité du produit chez les répondeurs initiaux, avec des taux de rémission de 75 % à 80 semaines [12], la rémission étant définie par un score d'Harvey-Bradshaw (score = 4). Dans l'essai PRECISE 4, qui a évalué la réintroduction par certolizumab chez les répondeurs initiaux ayant rechuté, il a été souligné que ce nouveau traitement permettait d'obtenir une réponse clinique dans la moitié des cas et une rémission dans un quart des cas [13].

 

Une méta-analyse de l'effet de tous les anti-TNF? dans la maladie de Crohn luminale a été réalisée. Certains, tels l'etanercept ou le CDP 571, sont inefficaces pour la mise en rémission et ont été abandonnés pour le traitement de la maladie de Crohn. Le nombre de patients à traiter pour le maintien en rémission à 6 mois d'un patient supplémentaire par rapport à un traitement placebo est globalement de 4 [14].

 

D'autres cibles thérapeutiques ont été identifiées dans les MICI avec mise au point d'anticorps monoclonaux spécifiques. Ainsi, le visilizumab est un anticorps anti-CD3 agissant sur les lymphocytes activés. Après la RCH, il a été testé dans la maladie de Crohn lors d'une étude préliminaire ouverte menée sur 18 malades, dont 17 résistants à l'infliximab. La moitié des malades avait une réponse à un mois, et 22 % étaient en rémission. Il y a eu 61 % d'effets indésirables, dont le syndrome de libération des cytokines habituel avec cette molécule [15].

 

L'efalizumab (Raptiva®) est un anticorps contre le CD11 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il est actuellement utilisé pour le traitement du psoriasis et a été testé chez 12 malades atteints de maladie de Crohn en poussée dans une étude ouverte. Il y a eu cinq rémissions à la 8e semaine [16].

 

Le CTNO 1275 est un anticorps anti-IL-12/23. Dans une étude de phase II contre placebo, il a été testé chez 104 patients atteints d'une maladie de Crohn luminale active. L'objectif principal était le taux de réponse à la 8e semaine. L'essai a été positif avec 50 % de réponse versus 30 %. Le médicament semble efficace chez les patients en échec primaire ou secondaire de l'infliximab [17].

 

En revanche, le sargramostim (GM-CSF) s'est avéré non différent du placebo dans un essai randomisé ayant inclus 193 patients atteints de maladie de Crohn active [18] et son développement a été arrêté dans les MICI.

 

Dans le domaine des traitements traditionnels des MICI, des données intéressantes ont été montrées en ce qui concerne la prévention des récidives postopératoires au cours de la maladie de Crohn. Un essai prospectif en double aveugle a comparé chez 81 patients ayant eu une résection iléo-cæcale un traitement par métronidazole 750 mg/j pendant 3 mois à une association métronidazole pendant 3 mois + azathioprine 2 mg/kg/j. À un an, il y avait 69 % de récidives endoscopiques dans le groupe métronidazole versus 43,7 % dans le groupe métronidazole + azathioprine (p = 0,048), une association intéressante, donc, dont les résultats restent à confirmer par un essai de plus grande taille [19]. Un essai a évalué le risque de réintervention chirurgicale après une première résection iléo-cæcale selon que les patients avaient reçu de l'azathioprine (ou du 6-MP) ou pas de traitement. Il y avait moins de réinterventions à 120 mois dans le groupe traité (p < 0,001), et l'effet était plus marqué si le traitement par immunosuppresseurs avait duré plus de 36 mois [20].

 

En ce qui concerne les thérapeutiques "non conventionnelles", signalons une étude contrôlée, randomisée en double aveugle menée chez 40 patients atteints de maladie de Crohn active qui a comparé un traitement par extraits de protéines coliques autologues obtenus par biopsies (groupe Alequel®) à un placebo. Les patients du groupe traitement absorbaient 7,6 µg x 3/semaine pendant 15 semaines. Une rémission a été obtenue dans 39 % des cas dans le groupe Alequel® versus 22 %, et une réponse dans 50 % versus 30 % [21]. La coloscopie chez les patients atteints de maladie de Crohn aura-t-elle bientôt un but thérapeutique?

 

Si la majeure partie des communications a concerné la maladie de Crohn, la RCH n'était pas oubliée pour autant. Le suivi à long terme de patients inclus dans l'essai ACT 2 a montré que le bénéfice de l'infliximab se maintenait à 2 ans [22]. Après une perfusion unique d'infliximab pour une forme sévère de RCH, ce taux de colectomie à 2 ans reste significativement inférieur à celui des patients ayant reçu une perfusion de placebo (45 % versus 75 % ; p = 0,008) dans une série de 45 patients [23]. Dans une cohorte de 130 malades avec RCH sévère, traités par infliximab, le taux de colectomie était de 18 % avec un suivi médian de 29 mois. Les facteurs prédictifs de colectomie étaient l'absence de réponse clinique à court terme, l'absence de cicatrisation muqueuse, un taux de PCR restant au-dessus de 5 mg/l [24].

 

Enfin, dans la RCH, la tendance est à réduire le nombre de prises médicamenteuses pour améliorer l'observance. Une prise quotidienne de mésalazine (3 g/j) est aussi efficace que trois prises de 1 g pour induire la rémission de la RCH [25]. La mésalazine MMX (système à libération lente) est aussi efficace en une prise qu'en deux prises par jour pour maintenir la rémission dans le RCH [2-7].

 

Enfin, ce système MMX de libération lente peut être utilisé pour délivrer du budésonide au cours des RCH à localisation colique gauche. Le taux de réponse est cependant non différent du placebo (47,1 %versus 33,3 %) [28]. La délivrance distale de corticoïdes avec peu d'effets systémiques reste donc un problème non résolu.

 

 

La Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément au n°8
- septembre-octobre 2007





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