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2007

(2007/10) Dernières nouvelles de la recherche, par la Crohn & Colitis Foundation of America


R. Balfour Sartor, M.D.
Conseiller médical en chef
Crohn & Colitis Foudation

 

Cet article de la fondation américaine Crohn's & Colitis est pour nous, membres de l'afa particulièrement encourageant en ce qu'il nous confirme les principales directions de recherche que notre Comité scientifique nous a recommandé de soutenir par nos bourses annuelles depuis longtemps : la piste bactérienne (Escherichia coli, en particulier) et la piste génétique. Nous le savions, elles semblent bien se rejoindre.
Christian de la Salle
, bénévole de l'afa (non-médecin)

 

Chers amis,

Ces derniers mois, nous avons fait de nouvelles percées importantes dans la compréhension de la façon dont la maladie de Crohn se développe. Après avoir identifié bien des gènes, des facteurs immuns, et des bactéries qui s'associent pour causer la maladie, nous commençons maintenant à comprendre comment ces « partenaires de la maladie » travaillent réellement.

 

On peut considérer cette image émergente de différents points de vue :

  • Bactéries :
    Normalement, le côlon et la partie basse du petit intestin « sont colonisés » par une variété complexe de bactéries, de virus et de champignons - appelés collectivement le microbiote. La plupart d'entre eux sont inoffensifs, mais de temps en temps, une bactérie peut subir un changement et devenir virulente. Les chercheurs commencent à comprendre de façon précise comment une bactérie commune comme Escherichia coli peut devenir agressive et comment elle parvient à s'attacher aux cellules couvrant le petit intestin et à les envahir, déclenchant la maladie de Crohn chez des personnes génétiquement prédisposées.
  • Dysfonctionnement immunitaire :
    Une fois que des bactéries virulentes envahissent les cellules intestinales, typiquement, le système immunitaire réagit violemment et monte en force pour les éliminer. C'est ce qui se produit si vous êtes en bonne santé. Mais si vous êtes génétiquement prédisposé à la maladie de Crohn, les signaux de votre système immunitaire peuvent être perturbés et le faire réagir en excès, menant à une inflammation non contrôlée, ou réciproquement, échouer à tuer l'envahisseur, conduisant à une infection persistante.

Comme nous sommes arrivés récemment à le comprendre, le dysfonctionnement immunitaire vu dans la maladie de Crohn peut se manifester par :

1. une diminution de la capacité d'une personne à tuer des bactéries ;

2. une réponse trop active des cellules T aux bactéries et aux antigènes bactériens ;

3. une incapacité à tolérer la présence de bactéries généralement tolérées ;

4. ou des modifications des cellules intestinales qui facilitent l'adhérence de bactéries.

  • Génétique :
    De façon intéressante, le gène le plus récemment impliqué dans la maladie de Crohn, ATG16L1, code pour une protéine impliquée dans un processus connu sous le nom d'autophagie. Le mot « autophagie » signifie littéralement « se manger soi-même ». En biologie, cela peut se comprendre comme la digestion par la cellule des produits de cette cellule (ou par une bactérie enfouie dans la cellule). Chez les personnes qui ont un variant anormal d'ATG16L1, les cellules immunes chargées de tuer des bactéries peuvent ne pas en être capable et des bactéries peuvent résister à la destruction.

La découverte d'ATG16L1 cadre de facon preque incroyable acec les découvertes récentes de ce qui ne va pas dans quelques types au moins de maladie de Crohn. Un défaut dans ATG16L1 peut mener à des problèmes d'autophagie, pendant qu'un défaut dans le gène de susceptibilité NOD2 - le premier gène de susceptibilité à la maladie de Crohn à être découvert (en 2001), peut altérer la capacité à tuer des bactéries par un autre itinéraire : en causant un déficit de sécrétion des défensines, protéines spécialisées dans la destruction de bactéries. Ces deux défauts génétiques sont en corrélation avec deux chemins différents du développement de la maladie de Crohn et avec les découvertes moléculaires décrites ci-dessus.

 

On peut espérer qu'une image plus précise de la biologie de la maladie de Crohn et de la recto-colite hémorragique déterminera de nouvelles voies de recherche de meilleures thérapies. Plus nous comprenons les nombreux facteurs qui ménent à cette inflammation non contrôlée observée dans ces maladies, plus nous pourrons viser « en amont » les processus pré-inflammatoires pour l'inflammation pour les traiter et étouffer l'inflammation contact dans l'œuf.

 

  • Nouvelles cliniques :
    Un traitement fortement prometteur pour la maladie de Crohn, appelé le natalizumab, a reçu l'approbation préliminaire du comité consultatif de la FDA et est en attente l'approbation finale. Natalizumab est un anticorps dirigé contre l'integrin alpha-4, une protéine impliquée dans la mobilisation des cellules immunitaires sur le site de l'inflammation. Le natalizumab bloque ce processus de mobilisation, court-circuitant de ce fait la réponse inflammatoire.

S'il est approuvé, ce nouveau médicament pourrait être une alternative bienvenue pour les personnes qui ne répondent pas bien aux anti-TNFs. Actuellement approuvé pour le traitement de la sclérose en plaques, le natalizumab a été brièvement retiré du marché parce que trois personnes avaient développé une leucoencéphalopathie multifocale progressive, une infection rare du cerveau, alors qu'elles prenaient ce médicament. Pour cette raison, le natalizumab est utilisé dans un groupe soigneusement sélectionné de patients souffrant de sclérose en plaques pour une surveillance très étroite des effets secondaires. Il en sera de même des personnes ayant la maladie de Crohn s'il reçoit l'approbation finale de la FDA.

La question de sûreté du médicament a attiré l'attention sur un problème bien plus large : la stratégie thérapeutique anti-inflammatoire elle-même. En atténuant de l'inflammation, une fonction principale du système immunitaire, les médicaments employés pour traiter les maladies inflammatoires peuvent exposer des patients à un risque d'infection. Ce risque peut être petit, mais nous devrions et pouvons faire mieux.

 

Au total, ces nouvelles sont encourageantes. Nous avons déjà l'image à grande échelle, et maintenant nous allons préciser les détails. Et sont ces détails dont nous avons besoin pour comprendre plus complètement comment trouver la voie pour améliorer les traitements et - si possible plus tôt que plus tard - un remède qui guérisse. Continuez s'il vous plait de soutenir nos efforts autant que vous le pouvez. La qualité de vie de millions de personnes en dépend.

 

 

CCFA - Octobre 2007





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