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2007

(2007/11) Problèmes posés par le développement des nouvelles thérapeutiques des MICI


Pr Marc-Antoine Bigard,
Service d'hépato-gastro-entérologie - CHU de Nancy

 

 

Problèmes posés par le développement des nouvelles thérapeutiques des MICI

Les cibles thérapeutiques potentielles sont multiples dans les MICI comme dans toute la pathologie inflammatoire chronique, notamment rhumatismale. Les cascades conduisant à l'inflammation sont de mieux en mieux identifiées et donnent lieu à des schémas de plus en plus complexes, faisant intervenir divers types cellulaires, de multiples cytokines. Ces dernières années, l'arsenal thérapeutique dans la pathologie inflammatoire s'est enrichi de quatre nouvelles classes : les traitements par cytokines ou anticytokines, les agents inhibant les lymphocytes T, les molécules anti-adhésion et les facteurs de croissance. Au total, une quarantaine de molécules ont fait l'objet d'essais, certaines n'ayant été testées que dans un essai pilote tandis que d'autres arrivaient en phase III avec plusieurs centaines de patients.

 

Le développement de ces molécules rencontre des difficultés. Les laboratoires importants, possédant des moyens de recherche gigantesques, ont pendant longtemps cherché le blockbuster, c'est-à-dire la molécule capable de faire plus d'un milliard et si possible plusieurs milliards de dollars de chiffre d'affaires. Cette logique a atteint ses limites et la chasse au blockbuster apparaît comme dépassée pour une "Big Pharma".

 

Les laboratoires se sont alors orientés vers des marchés de niche avec un nombre plus restreint de patients. Le prototype en est le cancer, la société paraissant prête à payer beaucoup pour améliorer la survie des malades cancéreux de quelques mois. Il est probable que les limites des coûts acceptables seront vite atteintes dans le domaine du cancer. Dans celui des maladies inflammatoires, rhumatismales ou digestives, la mise au point de plusieurs anti-TNF? efficaces, transformant souvent la vie des patients, a été une révolution. Cependant, il est clair que l'on a besoin d'autres classes thérapeutiques pour les échecs ou les intolérances aux anti-TNF?. Le développement est cependant risqué et coûteux pour les laboratoires, souvent de taille moyenne, qui s'intéressent à ce domaine. Les avis des agences de régulation peuvent différer des deux côtés de l'Atlantique. Faut-il encore faire des essais versus placebo dans les maladies de Crohn en poussée avec un CDAI à 350-400? Éthiquement, cela est discutable et, en France, les patients refusent souvent d'entrer dans ce type d'étude.

 

Les essais contre molécules de référence posent d'autres problèmes. Quelle molécule choisir? Essai d'équivalence (nombre de patients élevé), de non-infériorité, voire de supériorité? Quel critère principal d'évaluation choisir? Quelle est la bonne durée pour la mise en rémission : 4, 6, 8 ou 12 semaines? La cicatrisation muqueuse doit-elle devenir un objectif (sachant que la maladie de Crohn est une maladie transmurale, ce critère est probablement incomplet, car il ne tient pas compte de l'évolution au niveau de la paroi)?

 

Les effets indésirables des traitements deviennent une préoccupation majeure, avec les risques théoriques d'augmentation de l'incidence des lymphomes ou des cancers à long terme ou à très long terme, voire pour les descendants. Ce problème justifie un plan de gestion du risque lors des autorisations de mise sur le marché. Le rapport bénéfice/risque est de plus en plus difficile à apprécier. Le bénéfice peut sembler assez faible par rapport à un traitement classique (dont on découvre seulement maintenant les risques réels en ce qui concerne la corticothérapie !), mais 20 % d'amélioration c'est toujours bon à prendre quand on est malade. L'exemple du natalizumab est caractéristique de la problématique. Si, pour la sclérose en plaques, le bénéfice semble très important dans une affection pour laquelle les ressources thérapeutiques sont limitées, dans la maladie de Crohn, le bénéfice semble beaucoup plus marginal. Le risque de leuco-encéphalopathie multifocale progressive est en revanche réel chez les patients qui ont reçu des traitements immunosuppresseurs, ce qui est le cas de tous nos patients atteints de MICI sévère. Faut-il poursuivre le développement de ce médicament dans une maladie pour laquelle une solution chirurgicale existe, même si elle est souvent très mutilante?

 

Lorsque le dossier d'enregistrement est présenté aux agences, les données peuvent toujours être interprétées de diverses façons selon les experts. Les méthodologistes voient surtout les défauts des essais, ces essais étant de réalisation complexe, tandis que les cliniciens, qui sont au contact des patients, ont tendance à voir surtout le côté favorable des résultats. Éternel problème de la bouteille à moitié vide ou à moitié pleine !

 

Les agences voient également souvent arriver des dossiers d'enregistrement alors que les essais ont été publiés dans de prestigieuses revues. Les revues n'ont pas accès à toutes les données des essais, à l'inverse des agences, à qui tous les éléments doivent être montrés et qui peuvent demander des analyses complémentaires ou des informations plus précises. Il peut donc exister des discordances entre les conclusions de l'article publié et celles des experts des agences du médicament, ces dernières pouvant même entraîner un refus d'enregistrement de la molécule !

 

 

En conclusion, les molécules potentiellement "exploitables" dans les MICI sont nombreuses, mais il est probable que peu d'entre elles arriveront un jour dans les pharmacies… Les anti-TNF? restent ainsi la seule classe de biothérapie utilisable en pratique, 8 ans après leur commercialisation, et ce sans doute pour longtemps !

 

 

Lettre de l'hépato-gastroentérologue
Vol. X - supplément 2 au n°9
- novembre-décembre 2007





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