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2007

(2007/12) Les données fondamentales utiles au clinicien en 2007


Pr Pierre Desreumaux,

Centre thématique de recherches et de soins sur les maladies inflammatoires Chroniques de l'Intestin,
Unité INSERM 795. Service des maladies de l'appareil digestif et de la nutrition, CHU de Lille

 


Ces données fondamentales utiles au clinicien sont essentiellement représentées par des avancées physiopathologiques et technologiques issues de la recherche fondamentale qui ont permis de faire progresser notre arsenal thérapeutique.

En 20 ans, l'arsenal thérapeutique dans le domaine des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), est passé de quelques classes de médicaments à plus de 60 molécules en développement en 2007. Cette progression spectaculaire est le fruit d'une meilleure connaissance de la formulation et de l'ingénierie des médicaments, des techniques virtuelles de screening de molécules, mais également des facteurs clef de la réaction inflammatoire intestinale représentant de nouvelles cibles thérapeutiques.

 

Des données fondamentales au développement de nouveaux médicaments

La genèse d'un médicament est un chemin long et coûteux : en moyenne, 12 années pour un coût de 800 millions de dollars (l'unité en dollars s'expliquant par la quasi-absence de développement de nouveaux traitements en Europe). Deux axes principaux de recherche ont permis l'arrivée de nouvelles molécules dans le domaine des MICI : l'optimisation d'anciennes molécules et la caractérisation de nouvelles cibles thérapeutiques.

 

Optimisation d'anciennes molécules

De nombreuses molécules ayant une efficacité probable ou certaine dans les MICI ont été, ou vont être, optimisées. C'est le cas des traitements reprenant le mécanisme d'action de certaines molécules, mais ayant moins d'effets indésirables. Les recherches sur les mécanismes d'action des aminosalicylés et de l'azathioprine permettent aujourd'hui d'avoir des molécules candidates 100 fois plus efficaces que la molécule d'origine.

 

Optimisation des aminosalicylés

Après la découverte des sulfonamides par G. Domagk, prix Nobel de médecine en 1939, et la mise en évidence par N. Svartz, en 1941, des propriétés antiinflammatoires de la sulfasalazine, composée d'une molécule de sulfapyridine couplée à une molécule d'acide 5 aminosalicylique (5-ASA), il a fallu attendre 30 ans pour que les propriétés de la sulfasalazine soient attribuées spécifiquement au 5-ASA [1]. Celui-ci est aujourd'hui considéré comme la partie active de la molécule, agissant localement sur la cellule épithéliale colique. Bien que très prescrit chez les malades atteints de MICI et représentant un marché annuel de plus de 500 millions d'euros, le mécanisme d'action du 5-ASA restait mal connu.

  • Améliorer la formulation pour amener davantage de principe actif au niveau du côlon
    Pour être actif, le 5-ASA doit arriver intact au niveau de l'iléon terminal et du côlon. Différents types de formulation, dépendants du pH ou d'une dégradation par la flore intestinale, sont utilisés pour protéger le principe actif de l'acétylation (en acétyl-5-ASA) dans la partie haute du tube digestif et dans le foie. D'autres développements sont attendus, utilisant notamment des stéroïdes d'action locale.
  • Mieux cibler le mécanisme d'action de la molécule
    Plusieurs mécanismes d'action ont été suggérés pour expliquer l'effet anti-inflammatoire du 5-ASA : inhibition de la voie NFkB, de la production de cyclooxygénases, des prostaglandines, des cytokines, interaction avec le récepteur activé pour les proliférateurs des peroxysomes gamma (PPARg)… De nombreux travaux fondamentaux sont menés pour mieux identifier ces mécanismes et développer de nouvelles molécules. Plusieurs molécules candidates ayant une activité 50 à 100 fois supérieure à celle du 5-ASA classique sont déjà disponibles et devraient être testées chez l'homme d'ici la fin de l'année 2008.

Optimisation de l'azathioprine

L'azathioprine est le dérivé nitroimidazole de la 6-mercaptopurine (6-MP). Après administration par voie orale et absorption intestinale, environ 90 % de l'azathioprine est rapidement dégradée dans le sang en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthylnitro-imidazole dont le mécanisme d'action n'est pas clairement défini. La 6-MP est convertie dans la cellule en thiopurines (6-TG) dont l'acide thio-inosinique est le plus actif. Plusieurs études ont suggéré que la 6-TG était le principal métabolite actif de la 6-MP/azathioprine, alors que les autres métabolites étaient en partie responsables des effets indésirables [2].

Bien que ce médicament soit l'un des plus vieux immunosuppresseurs encore utilisé depuis près de 50 ans pour le traitement des greffes d'organe et des maladies dysimmunitaires, son mécanisme d'action, médié en partie par une inhibition de la réplication cellulaire via un blocage de la synthèse des purines, restait très mal connu. Les nouvelles données fondamentales ont permis de progresser dans la caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués. Ils pourraient être à l'origine du développement de nouvelles molécules plus ciblées, agissant avec davantage de rapidité et d'efficacité.

 

 

Nouvelles cibles et développements thérapeutiques

Les MICI sont caractérisées par une dysrégulation de la réponse immunitaire muqueuse, dirigée contre des éléments de la flore intestinale, survenant chez des patients génétiquement déterminés. Trois éléments sont donc essentiels dans la physiopathologie des MICI : la flore, le système immunitaire et les facteurs génétiques.

 

 

Maladie de crohn et bactéries pathogènes

L'identification d'une bactérie particulière responsable de la maladie de Crohn (MC) est un enjeu thérapeutique majeur car elle permettrait alors d'utiliser ou de développer un médicament ciblé sur cet agent pathogène. Plusieurs bactéries de ce type ont été incriminées, telles que Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica/pseudotuberculosis, Mycobacterium avium paratuberculosis et certains Escherichia coli.



 

Pour Escherichia coli, il s'agit d'un nouveau type de bactérie ayant des propriétés toxiques particulières pour les cellules épithéliales qui tapissent la lumière intestinale. En adhérant et en pénétrant à l'intérieur des cellules, la bactérie est capable d'infecter les cellules épithéliales, de survivre et de se diviser dans ces cellules, mais également d'induire une inflammation. Cet Escherichia coli d'un type nouveau est retrouvé chez près de 40 % des patients atteints de MC de l'iléon terminal et chez seulement 5 à 7 % des cas témoins.
Sa pathogénicité est liée en partie à la surexpression d'un récepteur, appelé CEACAM6, présent à la surface des cellules épithéliales de patients atteints de MC et permettant à la bactérie de rentrer dans la cellule [3].

L'identification de ce récepteur est une étape importante pour une nouvelle stratégie thérapeutique, car elle va permettre de développer des agents anti-CEACAM6 qui bloqueront la phase initiale du développement de la bactérie dans la paroi intestinale [4].

 

 

MICI et théorie hygiéniste

La théorie hygiéniste a été développée dans les années 90 pour expliquer les différences de fréquence des maladies allergiques entre Europe du Nord et Afrique, mais également entre les régions urbaines et les régions rurales. Il a été considéré, à partir d'arguments épidémiologiques, que le fait que les enfants soient soumis à des infections répétées et que leur niveau de vaccination soit peu élevé étaient autant d'éléments favorisant une protection vis-à-vis du développement ultérieur d'allergies. Très schématiquement, le rôle du système immunitaire est de lutter contre les bactéries et notamment, contre l'invasion des bactéries intestinales. Pour lutter contre ces bactéries, le système immunitaire doit les reconnaître. Donc, en cas de trop bonnes conditions d'hygiène, le système immunitaire n'ayant pas été « éduqué », aurait de mauvaises capacités à répondre de façon adaptée aux bactéries de la flore intestinale.

Même s'il existe une forte prévalence de MC et de RCH dans les pays industrialisés à bonne hygiène de vie, peu de travaux ont montré qu'il existait un lien entre la MC et les bonnes conditions d'hygiène dans l'enfance. Il ne s'agit donc toujours que d'une hypothèse et des travaux épidémiologiques, bactériologiques et immunologiques sont en cours pour tenter de préciser cette théorie. Il est notamment possible que des cellules particulières de l'immunité soient impliquées au niveau intestinal pour ne pas « répondre » contre des bactéries ou des aliments, reconnus classiquement comme des facteurs étrangers à notre corps. Il s'agirait donc d'une rupture de tolérance de notre corps à l'origine de stratégies thérapeutiques détaillées ci-dessous.

 

 

Système immunitaire et MICI

La dysrégulation du système immunitaire muqueux au cours des MICI regroupe des anomalies de la réponse immunitaire innée et de la réponse spécifique.

  • Réponse immunitaire innée
    Une cascade de mécanismes est mise en jeu. Le premier est la stimulation anormale des cellules résidentes de la muqueuse intestinale, à l'origine de l'activation de voies de transduction (voies de NFkB et des kinases de stress). Cette activation permet la production de médiateurs inflammatoires (cytokines et chimiokines) qui seront impliqués dans le recrutement de nouvelles cellules inflammatoires sanguines dans la paroi intestinale, via la surexpression de molécules d'adhésion, aboutissant à la formation d'un infiltrat de cellules pro-inflammatoires activées. Enfin, une inhibition des mécanismes d'apoptose, entraîne une augmentation de la survie de ces cellules pro-inflammatoires dans la muqueuse intestinale et, donc, la chronicité de l'inflammation. La caractérisation moléculaire de tous ces mécanismes physiopathologiques est à l'origine du développement d'une cinquantaine de nouveaux traitements en cours d'évaluation préclinique ou clinique [5].
  • Réponse immunitaire spécifique
    Il semble exister, dans la MC, une rupture de la tolérance de l'organisme vis-à-vis de sa propre flore intestinale. La tolérance ayant pour but de réduire la réponse immunitaire face à des antigènes, notamment alimentaires ou bactériens, le tube digestif est confronté à un dilemme. Il représente, en effet, une très importante porte ouverte vers l'extérieur, par sa surface équivalente à celle d'un terrain de football. Sur ce terrain, il faut imaginer non pas la présence de joueurs, mais d'une grande quantité de bactéries et d'aliments. Pour éviter des réponses immunitaires répétées déclenchées par ces antigènes au niveau intestinal, une réponse particulière, appelée tolérance, s'est développée, faisant intervenir l'immunité spécifique et notamment les lymphocytes T. Plusieurs types de lymphocytes T régulateurs ont été décrits, dont des lymphocytes Tr1. Ces Tr1 se développent physiologiquement dans l'intestin et ont une activité anti-inflammatoire (et, plus généralement, immunorégulatrice) en proliférant et migrant d'un tissu à un autre en fonction des besoins et, notamment, de l'existence d'une inflammation [6].


 

La meilleure connaissance de ces cellules et la possibilité de les purifier pour chaque patient est actuellement à l’origine du développement d'un nouveau traitement : la « thérapie cellulaire autologue ».

Ce nouveau concept thérapeutique, qui devrait modifier l'histoire naturelle de la maladie en traitant les poussées et en prévenant les récidives, sera testé très prochainement chez des patients atteints de MC.

 

 

 

Facteurs génétiques et MICI

La mise en évidence de Nod-2/CARD15, premier gène candidat de la MC, est une découverte importante. Les premières études, réalisées à partir des trois principales mutations mises en évidence chez les patients atteints de MC, suggèrent que Nod-2/CARD15 permet de définir un sous-groupe de patients qui développent une maladie plus précoce, localisée plus fréquemment dans l'iléon et d'évolution plus volontiers sténosante. Les données in vitro et in vivo chez l'animal montrent que CARD15 est impliqué dans la reconnaissance des bactéries, qu'il pourrait intervenir dans la régulation de l'inflammation induite par ces bactéries, mais également dans la synthèse de défensines, peptides anti-microbiens naturels produits par les cellules de Paneth. Ainsi, Nod-2/CARD15 confirme et redonne de l'importance au rôle des bactéries, et notamment de la flore intestinale, dans la physiopathologie de la MC.

Cependant, 6 ans après la publication de ce premier gène candidat, cette découverte n'a eu, en dehors d'un intérêt académique, aucune conséquence sur la prise en charge clinique et thérapeutique des patients atteints de MC. Plus récemment, une dizaine de nouveaux gènes candidats ont été impliqués dans la susceptibilité génétique à la MC : OCTN1/2, MDR1, TLR4, TNF, DLG5, TNFSF15, ATG16L1, NELL1 et IL23R [7,8]. Cet ensemble souligne le caractère plurigénique complexe de la MC et la difficulté de l'exploitation de ces résultats pour le développement de nouveaux moyens diagnostiques, pronostiques ou thérapeutiques.

 

 

Crohn - RCH n° 27 - Janvier 2008
Réalisé à l'initiative de Solvay Pharma

 


Références

1. Azad Khan AK, Piris J, Truelove SC. An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet 1977 29 ; 2 : 892-5.

2. Gearry RB, Barclay ML. Azathioprine and 6-mercaptopurine pharmacogenetics and metabolite monitoring in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol 2005 ; 20 : 1149-57.

3. Barnich N, Carvalho FA, Glasser AL et al. CEACAM6 acts as a receptor for adherent-invasive E. coli, supporting ileal mucosa colonization in Crohn disease. J Clin Invest 2007 ; 117 : 1566-74.

4. Abraham C, Cho JH. Bugging of the intestinal mucosa. N Engl J Med 2007 16 ; 357 : 708-10.

5. Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet 2007 ; 369 : 1641-57.

6. Cottrez F, Groux H. Specialization in tolerance : innate CD(4+)CD(25+) versus acquired TR1 and TH3 regulatory T cells. Transplantation 2004 ; 77 (Suppl 1) : S12-5.

7. Duerr RH, Taylor KD, Brant SR et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science 2006 ; 314 : 1461-3.

8. Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2007 ; 448 : 427-34.

 





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