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2007

(2007/11) Evolution du rôle des anti-TNF dans le traitement de la maladie de Crohn


Pr Edward V. Loftus

Professeur au Collège de médecine de la Mayo Clinic (Rochester, Minnesota), Directeur associé de l'Inflammatory Bowel Disease et consultant à la Division de gastro-entérologie et hépatologie de la Mayo Clinic

 

Traduction de Christian de la Salle, (non-médecin)

 

Note de l'éditeur : Depuis l'introduction de l'infliximab, un anticorps monoclonal chimérique du facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha, il y a près d'une décennie, les stratégies biologiques visant ce médiateur de l'inflammation ont eu un grand impact sur l'approche médicale de la maladie de Crohn. Dans ce cadre, l'approbation de l'anticorps monoclonal anti-TNF? pleinement humain IgG1 (adalimumab) au début de l'année 2007, et l'arrivée prochaine du certolizumab pegol, un anti-TNF fragment Fab d'anticorps monoclonal humanisé lié au polyéthylène glycol, marque une évolution continue dans l'arsenal thérapeutique contre la maladie de Crohn.

Medscape s'est entretenu avec Edward V. Loftus, Jr, MD, professeur au Collège de médecine de la Mayo Clinic (Rochester, Minnesota), Directeur associé de l'Inflammatory Bowel Disease et consultant à la Division de gastro-entérologie et hépatologie de la Mayo Clinic, pour discuter des informations les plus récentes concernant l'utilisation de la thérapie anti-TNF? contre la maladie de Crohn, d'après les données présentées à la réunion annuelle 2007 de l'American College of Gastroenterology (ACG).

 

Medscape : D'après votre expérience, quels sont les principaux défis cliniques pour une gestion optimale de la maladie de Crohn en utilisant des anti-TNF? Quelles autres considérations est-il important de prendre en compte concernant l'utilisation de ces agents?

 

Pr Loftus : Il y a plusieurs défis.
Tout d'abord, la réponse clinique à la lutte contre le anti-TNF??n'est pas universelle. Dans les essais cliniques tels que ACCENT I (étude clinique de la maladie de Crohn évaluant un nouveau régime de traitement à long terme par l'infliximab) avec l'infliximab [1], CHARM (essai Crohn des anticorps pleinement humains adalimumab pour l'entretien de la rémission) avec l'adalimumab [2], et PRECiSE 2 (évaluation de la sécurité et de l'efficacité de fragments d'anticorps pégylés dans la maladie de Crohn) avec le certolizumab pegol [3], les taux de réponse cliniques à court terme allaient de 58 % à 64 %. Autrement dit, une réponse clinique n'a pas été observée chez 36 % à 42 % des patients de maladie de Crohn traités dans ces essais ; cela est-il dû à l'efficacité intrinsèque de ces agents, au type de patients qui ont été traités ou au rythme du traitement (c'est-à-dire, en ce qui concerne tant la durée de la maladie que la hiérarchie globale du traitement)? La réponse implique probablement une combinaison de tous ces facteurs. Des analyses secondaires de CHARM [4] et PRECiSE 2 [5] suggèrent que les patients avec une durée plus courte de maladie de Crohn (par exemple, ceux qui sont traitées plus tôt dans le cours de la maladie) ont des taux de réponse et de rémission significativement plus élevé que ceux qui ont une plus longue durée de maladie. En outre, les thérapies anti-TNF??semblent avoir un meilleur taux de réponse chez les patients pédiatriques, qui en général ont des durées plus courtes de maladie que les patients adultes étudiés dans les essais cliniques. Dans l'étude REACH (une étude randomisée multicentrique ouverte pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'anticorps monoclonal anti-TNF Remicade® en pédiatrie avec maladie de Crohn modérée à grave ), un essai randomisé, ouvert, sur des patients pédiatriques avec maladie de Crohn modérée à grave, qui ont été traités par l'infliximab contre placebo, le taux de réponse clinique à la semaine 10 après 3 doses d'infliximab a été très étonnament élevé, à 88 % [6]. Toutes ces données semblent indiquer que l'utilisation d'anti-TNF??plus tôt dans le cours de la maladie peut en améliorer l'efficacité.

Un deuxième défi a trait à la préoccupation des patients concernant les effets secondaires potentiels associés aux anti-TNF?. Plusieurs études récentes concernent la perception par les patients du rapport bénéfice/risque de cette thérapie et les conclusions sont contradictoires. Une étude laisse penser que les patients sont disposés à assumer des taux annuels de risque relativement élevés en ce qui concerne les effets secondaires, si le bénéfice potentiel du médicament est grand [7], tandis qu'une autre étude récente suggère que de nombreux patients pourraient surestimer les avantages potentiels et de sous-estimer les risques potentiels de la thérapie par infliximab. Près des deux tiers des patients prenant l'infliximab, et à qui l'on présente les avantages et les risques potentiels d'un médicament hypothétique ayant un profil d'efficacité et desécurité du profil similaire à l'infliximab, ont déclaré qu'ils ne prendraient pas un tel médicament [8]. Les obstacles à la prescription d'anti-TNF? en raison des préoccupations concernant les effets négatifs potentiels peuvent provenir non seulement des patients, mais aussi de leurs médecins. Une étude présentée à ACG 2007 a interrogé plusieurs centaines de gastro-entérologues américains sur leur tolérance à l'égard des risques potentiels associés aux thérapies médicales pour la maladie de Crohn [9], et a constaté que la plupart des médecins étaient prêts à accepter le risque en échange d'efficacité. Le degré de risque était dépendant du degré de bénéfice, du type d'événement indésirable et de l'âge du patient. De façon un quelque peu surprenante, beaucoup de médecins étaient plus enclins à prescrire des thérapies à risque élevé à des patients âgés avec co-morbidité, plutôt qu'à des jeunes, par ailleurs en bonne santé. Moins surprenante, le patient moyen était prêt à accepter un plus grand niveau de risque inférieur que la moyenne des gastro-entérologues.

Il reste à déterminer si des modes différents d'administration de la thérapie anti-TNF? présentent des obstacles sensiblement différents à leur utilisation. D'un côté, l'option d'une thérapie à la maison avec auto-injection sous-cutanée, sans besoin de s'absenter du travail, attire de nombreux patients, mais de l'autre, certains cliniciens craignent qu'une thérapie auto-administrée puisse-t-avoir une incidence délétère sur l'observance du traitement par le patient, comparé à une perfusion intraveineuse de l'agent anti-TNF? sous "surveillance directe", qui montre un taux relativement élevé d'observance [10]. Sujet compliquant plus avant, ce qu'il en coûte aux patients pour une thérapie par infliximab comparée à une par adalimumab peut varier fortement suivant le régime d'assurance maladie.

Autres considérations lors de la prescription d'anti-TNF? : des avantages potentiels qui peuvent être difficiles à quantifier, comme l'impact sur la qualité de vie liée à la santé (HRQOL). De solides études documentant amélioration de HRQOL ont été publiées lors de l'utilisation de l'infliximab dans la maladie de Crohn [11]. Dans les données présentées à ACG 2007, une analyse secondaire de répondeurs randomisés (patients ayant s une diminution d'au moins 70 points de l'indice de base du Crohn's Disease Activity Index [CDAI] en semaine 4) dans l'essai CHARM a démontré l'impact de l'adalimumab les résultats rapportés par les patients ayant la maladie de Crohn [12]. Les patients traités par adalimumab dans la première partie de l'essai ouvert ont eu de rapides améliorations de HRQOL, comme mesuré par plusieurs instruments de validation (le questionnaire Inflammatory Bowel Disease [IBDQ] et le SF-36). En outre, on note que ces patients ont rapidement des améliorations significatives de fatigue et de dépression, mesurées par des instruments validés. Les patients maintenu sous adalimumab ont non seulement des scores IBDQ et le SF-36 nettement plus élevés par rapport au groupe induction-seulement à la fin de l'étude, mais ils présentent significarivement moins de fatigue et de dépression.

 

 

Medscape : La prépondérance des données concernant la sécurité des anti-TNF, ainsi que certaines études mieux conçues à l'égard des manifestations indésirables ont été publiés dans la littérature rhumatologique étant donné la plus large expérience clinique dans cette maladie avec ces agents thérapeutiques. Par conséquent, avec les effets secondaires bien établi en rhumatologie, que pouvons-nous dire au sujet de la sécurité globale des anti-TNF dans la maladie de Crohn?

 

Pr Loftus : Des événements indésirables rares mais graves ont été rapportés avec les traitements anti-TNF?, dont infection grave, démyélinisation et malignité [13,14]. Les tentatives pour estimer ces risques sont compliqués du fait que certains de ces événements peuvent être associée à la maladie de Crohn elle-même ou à des médicaments concomitants utilisés pour traiter la maladie. Plusieurs études présentées lors du congrès ACG de cette année ont évalué la sécurité de l'adalimumab et du certolizumab pegol dans la maladie de Crohn.

Dans une analyse [15] de plus de 1 100 de patients de la maladie deCrohn qui ont participés à CHARM ou GAIN [16] (Gauging Adalimumab efficacité dans Infliximab Nonresponders) et qui ont été inclus dans une extension d'étude ouverte de l'adalimumab, ont été publiés les événements indésirables sur un suivi de 1 299 personne-ans : des événements graves ont été rapportés chez 24,6 % des patients, avec un taux de 35,1 événements graves pour 100 personne-ans. Des réactions sur le site d'injection ont eu lieu chez 20,4 % des patients. Vingt-quatre malades (2,1 %) ont développé des infections opportunistes dont la plupart étaient des candidoses non systémiques. Il y a eu 3 cas (environ 0,2 %) de tuberculose. Des tumeurs malignes été diagnostiquées chez 20 patients (1,7 %), mais la moitié étaient des cancers non-mélanomes de la peau. Il y a eu 1 lymphome. Le sécurité d'emploi de l'adalimumab dans cette analyse était similaire à celle de l'adalimumab dans d'autres indications et était similaire à celle de l'infliximab dans la maladie de Crohn [15].

Les résultats d'un essai sur centre seul de l'adalimumab dans la maladie de Crohn pédiatrique ont également été raportés à l'ACG 2007 [17]. Les patients ou leurs parents avaient reçu pour instruction d'appeler le médecin si des effets indésirables se manifestaient. Sur 15 patients avec une durée moyenne de traitement de 10,8 mois (1 patient était perdu au cours du suivi), 26 événements indésirables sur un total de 272 injections ont été rapportés. Parmi les effets indésirables, douleurs abdominales et nausées ont été les plus fréquents et aucun n'a été jugé grave.

Une autre étude présentée à l'ACG 2007 a étudié l'incidence d'anticorps neutralisant le certolizumab pegol (anticorps anti-certolizumab) dans 2 essais de phase 3 (PRECiSE 1 et PRECiSE 2) [18] de la maladie de Crohn . Le développement d'anticorps neutralisants peuvent potentiellement réduire le taux de réponse clinique. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez environ 6 % des patients testés. Une fois l'analyse des des résultats primaires des deux études a été stratifié par anticorps statut, il ne semble pas diminuer à la suite d'anticorps chez les patients positifs. Lorsque l'incidence des événements indésirables a été stratifié par anticorps état, seule une gastroentérite virale et l'anémie était plus fréquente chez les patients atteints d'anticorps positifs, mais ces événements sont encore relativement rares (3 % et 5 %, respectivement). Les réactions au site d'injection et des événements évocateurs de réactions d'hypersensibilité ont également été nettement rares. Les auteurs d'étude a conclu que le développement d'anticorps neutralisants à certolizumab pegol ne semble pas avoir un effet marqué sur les taux de réponse clinique chez les patients atteints de la maladie de Crohn, et que la fréquence des événements indésirables a été comparable dans d'anticorps négatif et positif d'anticorps des patients.

 

 

Medscape : Les pleinement humain IgG1 antipersonnel TNF-alpha anticorps monoclonal l'adalimumab FDA a approuvé au début de cette année pour le traitement des patients adultes active modérée à sévère maladie de Crohn. Au cours de cette année, la réunion ACG, les données ont été présentées à partir d'une étude de prolongation label évaluation de l'efficacité à long terme de l'adalimumab dans la fistule de guérison et d'intervention dans la maladie de Crohn patients de l'essai CHARM. Qu'est-ce que vous pouvez nous parler de cette étude et quelles sont les principales conclusions?

 

Pr Loftus: Les patients ont été suivis de CHARME à travers cette double aveugle, contrôlée par placebo, la phase 3, multicentrique, 56 semaines de l'étude, et a proposé l'inscription dans un esprit d'ouverture, d'extension en étude pour évaluer l'efficacité à long terme de l'adalimumab dans la fistule guérison Et de réaction. [19] Les patients qui sont encore aveuglés à la thérapie (le placebo, l'adalimumab 40 mg de semaine, ou l'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines) à la fin de CHARM reçu le label ouvert tous les autres - l'adalimumab semaines de thérapie, tandis que les patients de l'ouverture Label hebdomadaire de l'adalimumab continué sur ce régime. Les patients atteints de fistules de référence au début de l'adalimumab CHARM qui ont reçu une thérapie, et qui s'inscrit dans le prolongement d'étude, ont été évaluées pour la fistule guérison (100 % de fermeture) et la fistule réponse (= 50 % de fermeture), à 6 et 12 mois dans l'étude aveuglé Et à 6 et 12 mois de l'ouverture d'extension suivi de l'étude (pour un total de 24 mois de traitement). Les données provenant de la 2 l'adalimumab doses ont été mises en commun. A total of 70 patients met the study criteria. Un total de 70 patients répondaient aux critères de l'étude. Fistule taux de guérison de 50 % à 6 mois et 12 mois, 56 % à 18 mois, et 60 % à 24 mois à partir du début de CHARM. Fistule taux de réponse ont été 64 % à 6 mois, 59 % à 12 mois, et 71 % à 18 et 24 mois.

Une analyse séparée pour estimer entretien guérison de la fistule a été réalisée par l'examen des patients guéris avec des fistules à la fin de CHARM (N = 40). En supposant non-réponses parmi les patients perdus au suivi, fistule guérison persistait dans 79 % des patients à 6 mois et de 76 % à 12 mois, tandis que la fistule réponse a été observée chez 87 % à 6 mois et de 79 % à 12 mois. Les auteurs d'étude a conclu que plus de deux tiers des patients avaient une fistule réponse soutenue, et que la guérison fistule a été maintenu à plus de trois quarts des patients qui avaient guéri de fistules.

 

 

Medscape : stéroidien utilisation dans la maladie de Crohn des patients est associée à la morbidité considérable et, à ce titre, peuvent avoir un impact économique sur l'utilisation des ressources de soins de santé. Dans une étude présentée au cours de ACG 2007, Feagan et collègues [20] a enquêté si l'arrêt des stéroïdes dans cette population de patients diminuerait les coûts de la santé (total et la maladie de Crohn liée). Qu'est-ce que vous pouvez nous parler de cette étude et quelles en sont les implications pour la pratique clinique?

 

Pr Loftus : Cette étude a été l'une des nombreuses présenté à ACG 2007 qui a abordé la question de l'utilisation et les coûts des soins de santé dans la maladie de Crohn. Une analyse d'une base de données gérée soins dont plus de 10 millions de patients inscrits entre 1999 et 2005 identifié 9811 Crohn patients ayant reçu une ordonnance de corticostéroïdes (sans preuve d'une utilisation antérieure depuis l'entrée dans la base de données). [20] Les patients ont été classés dans la catégorie des Stéroïde mainteneurs ou stéroïdes discontinuers sur la base du fait qu'ils avaient la preuve de l'utilisation de corticostéroïdes entre 60 et 90 jours après l'ordonnance initiale. Tant les coûts totaux et de la maladie de Crohn des coûts associés au cours des prochains 180 jours (jours 91 à 270 de l'ordonnance initiale) ont ensuite été comparés. Environ 43 % des patients ont maintenu la corticothérapie tandis que 57 % abandonnées stéroïdes. La maladie de Crohn liée coûts sont nettement plus élevés chez les stéroïdes mainteneurs ($ 5270 contre $ 3275), de même que les coûts totaux ($ 10786 contre $ 7759). Des différences significatives entre les 2 groupes ont été notés, même après ajustement pour tenir compte de caractéristiques de base, de la démographie, et de co-morbidité. L'étude a conclu que les auteurs de stéroïdes était associé à l'abandon sensiblement plus faible total de la maladie de Crohn et des coûts associés, ce qui suggère que l'utilisation de stéroïdes peuvent avoir des incidences importantes sur les coûts pour la société et un tiers payant. Les auteurs d'étude de l'hypothèse que les thérapies qui permettent à la maladie de Crohn patients à diminuer les stéroïdes peuvent être associés aux économies réalisées. Même si un examen détaillé de toutes ces études de coût des analyses présentées à ACG 2007 dépasse le cadre de cette discussion, le thème général de ces exposés, c'est que la maladie de Crohn est une maladie importante des soins de santé associés à l'utilisation et à la fois directe et indirecte des coûts médicaux.

 

 

Medscape : Y at-il d'autres données présentées lors ACG 2007 qui pourraient aider à mettre cette information sur le rôle des antagonistes du TNF dans la maladie de Crohn en mieux contexte clinique?

 

Pr Loftus : Un certain nombre d'études présentées à ACG 2007 axé sur certolizumab pegol, le PEGylated antipersonnel TNF humanisé fragments Fab, qui est à l'étude pour le traitement de la maladie de Crohn. Certaines des données de l'PRECiSE 3 et 4 études ont été présentés, y compris une analyse de l'efficacité soutenue de certolizumab pegol parmi les patients qui avaient été inscrits dans PRECiSE 2. [21] PRECiSE 2 était de 26 semaines au long de l'induction ouverte label , En double aveugle entretien procès. Les patients dans les deux bras de procès qui étaient en réponse clinique (au moins 100 points diminution CDAI) à l'issue de ce procès pourrait entrer PRECiSE 3 à l'évaluation à long terme de réponse, alors que ceux qui avaient rechute pourrait entrer PRECiSE 4 à évaluer Reinduction et à l'entretien après rechute. Le reinduction dose de certolizumab dans PRECiSE 4 était 400 mg de sous-cutanée (SC), à la semaines 0, 2, et 4, tandis que la dose d'entretien dans les deux PRECiSE 3 et 4 de 400 mg de SC toutes les 4 semaines. L'efficacité a été évaluée en utilisant le Harvey - Bradshaw Index (HBI), qui fortement corrélée à la CDAI dans des études précédentes, à chaque visite à travers semaine 54 dans PRECiSE 3 (80 semaines à partir du début de PRECiSE 2), et par semaine 52 dans PRECiSE 4 ( 78 semaines à partir du début de PRECiSE 2). Rémission clinique était définie comme HBI de 4 points ou moins. À la fin de PRECiSE 2 (semaine 26), 47,9 % des patients étaient en rémission clinique. Parmi l'intention de traiter la population des patients sur certolizumab entretien dans PRECiSE 2 (N = 215), les taux de rémission clinique ont été 40,9 % à la semaine 52 et 37,2 % à la semaine 80. Parmi les 210 patients qui avaient reçu le placebo dans le aveuglé portion de PRECiSE 2, 32,4 % étaient en rémission clinique à la fin de cette étude, 30 % étaient en rémission à la semaine 52, et 23,3 % étaient en rémission à la semaine 80. Dans le PRECiSE 4 étude, reinduction avec certolizumab à ceux qui avaient rechuté malgré certolizumab entretien dans PRECiSE 2 abouti à la remise à 28,6 % à la semaine 4, et cette persisté (32,7 % à la semaine 24 et 34,7 % à la semaine 52). Reinduction chez les patients qui avaient reçu un placebo entretien dans PRECiSE 2 et avait perdu suite abouti à une rémission clinique dans 44 % à la semaine 4, 44 % à la semaine 24, et 36 % à la semaine 52. Les événements indésirables graves survenus dans 17 % à 19 % de PRECiSE 3 patients et dans 27 % à 37 % de PRECiSE 4 malades. Les auteurs ont conclu que le maintien de la rémission clinique a été maintenue pendant au maximum 18 mois avec certolizumab, et que reinduction avec une dose après complémentaire de la perte de réponse a été bien tolérée et efficace. Par conséquent, certolizumab semble être un moyen efficace d'entretien à long terme pour les patients atteints de la thérapie modérée à grave maladie de Crohn. D'intéressantes études sur l'effet de l'infliximab sur l'utilisation des soins de santé dans les maladies inflammatoires intestinales ont également été présentées au cours de cette année, la réunion ACG, dont un à partir d'une analyse commune des réclamations d'assurance santé de base de données comparant les hospitalisations et les interventions chirurgicales entre la maladie de Crohn des patients qui ont reçu soit épisodique ou d'entretien par infliximab. [22] Pour être admis à l'étude, les participants étaient tenus d'avoir eu codes CIM - 9 de la maladie de Crohn entre les années 2000 et 2003, et ont continue d'inscription dans la base de données pour les 12 mois avant et 12 mois après la date de l'index, Qui était une première perfusion de l'infliximab survenus en 2003. Thérapie épisodique est définie comme 4 ou moins perfusions dans les 12 mois suivants, de thérapie et de l'entretien a été défini comme au moins 5 perfusions au cours de la prochaine année. Parmi les 34 patients de l'entretien par infliximab, 20,6 % ont dû être hospitalisés au sein de la prochaine année, alors que 35,8 % des patients traités épisodiquement ont été hospitalisés. Il y avait une tendance à la non significatives hospitalisations moins de l'infliximab dans le maintien groupe. En outre, moins de l'entretien des patients requis par infliximab chirurgie (24 %) que les épisodiques groupe (40 %). L'étude a conclu que les auteurs entretien par l'infliximab réduit les hospitalisations et les interventions chirurgicales chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Bien que les revendications des bases de données ont leurs limites en raison du manque de validation des algorithmes de recherche des cas, ils ont la possibilité de réfléchir plus d'un "monde réel" d'expérience que ce qui est observé dans les essais cliniques.

 

 

The Evolving Role of TNF Antagonists for Crohn's Disease -- An Expert Interview With Edward V. Loftus, Jr., MD, Medscape Gastroenterology. Posted 11/06/2007.

 

 

Références

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