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2008

1997-2007 : L'AMORCE D'UN TOURNANT STRATEGIQUE - Janvier 2008


Le dixième anniversaire de la revue Crohn-RCH est pour nous l'occasion de faire le point sur la période écoulée en termes de stratégies thérapeutiques, avec Marc Lémann, chef du service d'hépato-gastroentérologie de l'hôpital Saint-Louis (Paris).

Crohn & RCH : Durant la période 1978-1998, les risques d'intervention chirurgicale et de recours à une stomie définitive plus de 20 ans après le diagnostic de maladie de crohn étaient respectivement évalués à près de 80 % et 20%; ces résultats étaient identiques à ceux de la période 1958-1978, donnant un sentiment de statu quo quant au contrôle évolutif de cette affection [1]. Si l'on devait qualifier d'« immobile » la période 1978-1998, comment décririez-vous la décennie qui vient de s'écouler?

Pr M. Lémann : Ce constat d'immobilisme est un peu pessimiste : si les progrès n'étaient pas spectaculaires, des changements commençaient déjà à s'annoncer dès cette période, même si le tournant plus net dans nos pratiques s'est amorcé il y a dix ans. L'étude d'I. Etienney et coll. ne montrait, en effet, pas d'évolution sur deux indicateurs : le nombre de malades opérés et de ceux qui, chaque année, avaient une période d'activité de la maladie [1]. Mais elle n'évaluait ni la qualité de vie des patients, ni la pénibilité des traitements. L'introduction des immunosuppresseurs dans la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) date des années 90 et avait déjà permis de réduire l'utilisation de la corticothérapie au long cours.

Concernant les dix ans qui viennent de s'écouler, je parlerais d'un « tournant qui s'amorce » ; le changement n'est pas derrière nous, mais il a débuté. Certaines interventions (par exemple, les colectomies totales pour maladie de Crohn), encore assez courantes il y a dix ans, si elles n'ont pas disparu, sont aujourd'hui devenues rares. De nouveaux médicaments sont, ou seront prochainement, disponibles. Enfin, et surtout, nos conceptions des MICI évoluent, avec des ambitions bien plus importantes qu'auparavant. Par le passé, l'objectif principal était que les patients soient le plus souvent possible en rémission. Aujourd'hui, l'ambition est, grâce notament aux traitements biologiques, de prévenir les complications, de retarder au maximum la date de la chirurgie - d'autant plus qu'il s'agit d'une intervention mutilante - et que les patients aient une qualité de vie optimale, ce qui exclut notamment les traitements mal tolérés.

Crohn & RCH : Pourriez-vous nous rappeler les principaux travaux publiés ces 10 dernières années par le GETAID (Groupe d'Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires Digestives), dont vous êtes le président?

Pr M. Lémann : Parmi les publications du GETAID, deux études sont fréquemment citées. L'une, publiée en 2006, avait montré l'intérêt d'un traitement par l'infliximab chez des malades corticodépendants [2]. Un autre travail, publié un an plus tôt avait porté sur les tentatives d'arrêt de l'azathioprine après de nombreuses années de quiescence de la maladie, montrant que la maladie ne pouvait pas être « éteinte » à long terme [3].

Ce constat, qui pourrait être considéré comme décevant, a en réalité stimulé la réflexion sur de nouvelles stratégies pratiques de prise en charge. De nombreux autres travaux sont en cours sous l'égide du GETAID, groupe international francophone reconnu pour son dynamisme et son indépendance. Réunissant moins de 20 centres il y a 10 ans, il en fédère aujourd'hui 36, dont l'ensemble des centres hospitalo-universitaires français et plusieurs centres belges et suisses.

Crohn & RCH : Pourriez-vous nous citer trois autres travaux internationaux les plus marquants de cette période?

Pr M. Lémann : Le choix est difficile parmi de nombreuses publications de haut niveau. Je proposerais cependant de retenir l'étude ACCENT I et ses résultats sur des paramètres complémentaires [4,5]. Les conclusions de ces importants travaux, incluant la notion de cicatrisation endoscopique, ont vraiment changé notre regard sur le traitement de la maladie de Crohn.

Un autre grand changement des pratiques a été déclenché par l'arrivée des anti-TNF dans la recto-colite hémorragique à la suite de la publication de P. Rutgeerts et coll. en 2005 [6].


L'objectif de la prise en charge ne doit pas être de « mettre un éteignoir » sur la maladie pendant quelques mois, mais bien d'en changer la pente d'évolutivité.

Enfin, mentionnons aussi une excellente publication française, décrivant l'évolution à long terme de la maladie de Crohn, avec le passage de formes initialement inflammatoires à des formes fistulisantes, puis sténosantes [7]. Ce travail, et d'autres, ont apporté une nouvelle mise en perspective de la maladie, invitant à penser non plus à 12 mois, mais à envisager l'évolution de la maladie à 10 ou 20 ans. L'objectif de la prise en charge ne doit pas être de « mettre un éteignoir » sur la maladie pendant quelques mois, mais bien d'en changer la pente d'évolutivité.

Crohn & RCH : Ce nouveau concept de pente d'évolutivité et le fait que plusieurs travaux évaluent actuellement la possibilité d'utilisation des biothérapies très rapidement après le diagnostic de la maladie (dans le respect des indications des traitements) soulèvent la question de l'importance de disposer de marqueurs pronostiques fiables pour ces affections. À partir de quels éléments considérez-vous, aujourd'hui, qu'un nouveau patient atteint de MICI devrait bénéficier de traitements majeurs d'emblée?

Pr M. Lémann : Malgré de notables tentatives, dont celle de l'équipe de J. Cosnes [8], nous manquons encore de données pour déterminer les facteurs prédictifs du caractère invalidant à long terme. Aucun marqueur biologique ne s'est avéré utilisable en pratique pour prédire l'évolutivité de la maladie.

Sur le plan génétique, les gènes impliqués dans la maladie de Crohn ne semblent pas représenter des marqueurs de sévérité. Ainsi, NOD-2, la grande découverte des années 2000, est associé à la maladie de Crohn iléale et l'association aux complications de type sténose et au risque d'intervention chirurgicale semble en rapport, non pas avec la présence du gène, mais avec la localisation de l'atteinte. Ce relatif constat d'échec est tempéré par l'espoir que pourraient apporter les travaux étudiant la combinaison de gènes. Ces études sont en cours sur de très vastes cohortes (souvent plus de 5 000 patients), grâce à l'union des forces au niveau international. Ce type de recherche pourrait permettre de définir des sous-groupes génétiques correspondant aux profils les plus agressifs. Mais cette approche n'en est qu'à ses balbutiements et sa mise en pratique me semble encore lointaine.

Crohn & RCH : Ainsi, en l'absence actuelle de tels facteurs pronostiques, comment déterminer la stratégie thérapeutique?

Pr M. Lémann : Notre stratégie actuelle s'appuie, d'une part, sur l'enjeu (correspondant souvent au type de chirurgie en balance) et, d'autre part, sur l'échec des traitements antérieurs. Par exemple, une maladie de Crohn iléo-pancolique avec atteinte anale chez un sujet jeune fait envisager une stratégie rapidement intensive, pour éviter le recours à la stomie définitive ; à l'inverse, une atteinte non compliquée, limitée à quelques centimètres d'intestin grêle chez un sujet plus âgé laisse la possibilité de tentatives thérapeutiques successives. Mais cette approche reste empirique et seule l'identification précise de marqueurs de la pente d'évolutivité de la maladie permettrait de faire un bond en avant dans l'amélioration de nos stratégies. La place du patient dans la prise de décision a aussi évolué. Cette décennie a été marquée par l'ouverture d'un dialogue médecin-patient, scientifique et honnête, permettant une réelle discussion des enjeux et des risques liés à la maladie et aussi à la toxicité des traitements.

Crohn & RCH : Selon vous, quelle sera la stratégie de mise en 2012 chez les patients atteints de MICI?

Pr M. Lémann : À cette date, on peut espérer disposer d'indicateurs de l'évolutivité de la maladie au-delà d'une perspective de quelques mois. La cicatrisation muqueuse, témoin du processus inflammatoire, ne reflète, en effet, que partiellement l'évolution réelle de la maladie et, si la maîtrise de l'inflammation reste un objectif majeur, elle n'est pas suffisante sur le plan stratégique. En revanche, les lésions irréversibles (« damages » des Anglo-Saxons), qui peuvent faire l'objet d'une détection précoce grâce aux performances actuelles de l'imagerie (scanner et IRM), constituent certainement l'un des meilleurs indicateurs d'évolutivité.

La stratégie pourrait alors reposer sur un « état des lieux » initial de la maladie lors du diagnostic, suivi d'une réévaluation à brève échéance (sans doute dans la première année), la comparaison des deux évaluations permettant de déterminer la pente d'évolutivité de la maladie pour ajuster la thérapeutique.

Propos recueillis par A. le Masne

Crohn - RCH n° 27 - Janvier 2008
Réalisé à l'initiative de Solvay Pharma


Références

1. Etienney I, Bouhnik Y, Gendre JP et al. Crohn's disease over 20 years after diagnosis in a referral population. Gastroenterol Clin Biol 2004 ; 28 : 1233-9.

2. Lémann M, Mary JY, Duclos B et al. GETAID. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn's disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006 ; 130 : 1054-61.

3. Lémann M, Mary JY, Colombel JF et al. GETAID. A randomized, double-blind, controlled withdrawal trial in Crohn's disease patients in long-term remission on azathioprine. Gastroenterology 2005 ; 128 : 1812-8.

4. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. ACCENT I Study Group. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002 ; 359 : 1541-9.

5. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004 ; 126 : 402-13.

6. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005 ; 353 : 2462-76.

7. Cosnes J, Cattan S, Blain A et al. Long-term evolution of disease behaviour Impact of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002 ; 8 : 244-50.

8. Beaugerie L, Seksik P, Nion-Larmurier I, Gendre JP, Cosnes J. Predictors of Crohn's disease. Gastroenterology 2006 ; 130 : 650-6.





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