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par décret du 14 août 1996 J.O du 22 août 1996


2009

(2009/12) MICI : 5-ASA et diminution du risque de cancer colorectal


Le cancer colorectal est une complication grave et redoutée des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), en particulier de la rectocolite hémorragique, dont le lien est maintenant clairement établi. Plusieurs études ayant suggéré que l’utilisation des 5-ASA était associée à une réduction du risque de cancer, les sociétés savantes françaises, européennes et américaines recommandent l’administration de 5-ASA à tous les patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH).
Le cancer colorectal est le 2e cancer en termes de mortalité en France avec environ 37 000 nouveaux cas et 17 000 décès par an. Malgré les progrès du dépistage et de la prise en charge, son pronostic reste sombre avec 57 % de survie à 5 ans. C’est en 1925 que Crohn et Rosenberg publient la première observation d’un cas de cancer colorectal (CCR) survenant chez un patient atteint de RCH. D’autres suivront jusqu’à ce que le lien entre RCH et CCR soit indubitablement établi.
Des facteurs de risque bien définis
Plusieurs facteurs indépendants agissent sur le risque de transformation maligne. L’ancienneté de la maladie et l’étendue de l’inflammation de la muqueuse intestinale sont les 2 principaux facteurs de risque de survenue d’un CCR en cas de RCH. Le risque commence à augmenter à partir de 8 à 10 ans d’évolution de la maladie. L’estimation du risque cumulé est de 2 % à 10 ans, 8 % à 20 ans et 18 % à 30 ans.
Par ailleurs, un consensus général atteste du fait que le risque est d’autant plus élevé que l’atteinte est diffuse et ancienne. Les patients qui n’ont qu’une atteinte rectale ont un risque de développer un CCR identique à la population générale, ceux dont l’atteinte est localisée au colon gauche ont un risque 2,8 fois plus élevé, et ceux qui ont une atteinte colique généralisée ont un risque 14 fois plus important. La prévalence globale du CCR chez les patients atteints de RCH est de 3,7 %, mais quand on se limite à la population dont l’atteinte colique est étendue, la prévalence est alors de 5,4 %.
Ces considérations avaient amené certains chirurgiens à proposer des colectomies prophylactiques aux patients présentant une RCH diffuse évoluant depuis plus de 10 ans.
D’autres facteurs de risque entrent en jeu à des degrés divers. Les patients présentant une cholangite sclérosante associée à une RCH sont d’emblée à risque de développer une dysplasie ou un CCR. Or, 5 % des sujets atteints de RCH ont une cholangite sclérosante. Pour ces raisons, ces patients doivent être inclus dans un programme de surveillance coloscopique au regard de l’ancienneté de la RCH. Les patients présentant une cholangite sclérosante sans maladie inflammatoire intestinale, même s’ils sont asymptomatiques, doivent subir une coloscopie totale avec de nombreuses biopsies étagées même si aucune anomalie endoscopique n’est décelée. Des antécédents familiaux de CCR représentent un risque additionnel de cancer chez les patients RCH ainsi que la sévérité de l’inflammation intestinale et l’âge précoce, avant 20 ans, de début de la maladie inflammatoire.
Une surveillance codifiée
Les stratégies de prévention reposent sur les coloscopies à intervalles réguliers, la détection d’une dysplasie par biopsies de la muqueuse intestinale, et la colectomie en cas de biopsies positives. Cette stratégie a ses limites vu la difficulté de détecter certaines lésions dysplasiques qui peuvent rapidement subir une transformation maligne entre 2 examens de surveillance. Enfin cette stratégie ne réduit pas le potentiel néoplasique inhérent à la pathologie inflammatoire puisque la réduction cancéreuse est obtenue par colectomie quand la dysplasie est détectée. Cependant cette stratégie de surveillance par coloscopies répétées à intervalles définis en fonction du degré du risque a permis d’éviter les colectomies prophylactiques. Les patients ne suivant pas ce dépistage se voient découvrir des néoplasies coliques plus avancées.
Il semble que ces dernières années le risque de CCR a amorcé une décroissance, sans que l’on en connaisse les raisons exactes. L’instauration d’un traitement d’entretien, la surveillance coloscopique régulière, et des indications de colectomie plus judicieuses, ont probablement joué un rôle dans cette amélioration.
Traitement préventif par 5-ASA
Il n’existe pas de traitement médical curatif de la RCH mais les traitements actuels permettent un contrôle durable de la maladie et une qualité de vie satisfaisante. Le traitement de première ligne des poussées de RCH minimes ou modérées fait appel aux dérivés 5-ASA. La plupart des malades tirent également un bénéfice d’un traitement d’entretien continu et prolongé par 5-ASA qui maintient les périodes de rémission et donc diminue la fréquence des rechutes, d’où l’importance d’une bonne observance du traitement. Celle-ci est d’autant plus importante que le traitement doit être poursuivi la vie durant, même pendant les périodes de rémission, ce qui peut avoir un impact sur la qualité de vie.
 
Encadré
Les autorités sanitaires françaises ont pris acte de la décision des sociétés savantes européennes et américaines, et le laboratoire Ferring a reçu l'autorisation d'intégrer cette nouvelle propriété pharmacodynamique dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des formes orales de Pentasa® depuis septembre 2009.
Pentasa® est un 5-ASA qui possède une galénique spécifique. Ses microgranulés, qu'ils soient issus des sachets ou des comprimés, libèrent progressivement la mésalazine au cours du transit intestinal pour agir sur les sites iléal et colique. Le 5-ASA diffuse à travers la membrane d’éthylcellulose des microgranulés de Pentasa® sur toute la longueur de l'intestin. Ainsi, environ 75% des microgranulés  de Pentasa® passent dans le côlon. Cette libération est indépendante du temps de transit, et du pH intraluminal souvent abaissé chez les patients atteints d'une MICI.
On sait par ailleurs que plus le 5-ASA reste dans la lumière intestinale, plus il est acétylé. Or l'activité d'un 5-ASA est corrélée à son acétylation, l'acétyl 5-ASA est considéré comme un marqueur d'activité des traitements par 5-ASA. Ainsi après administration de Pentasa®, la forte concentration fécale des 24 heures d'acétyl-5-ASA est le témoin de son activité importante.

Par ailleurs, plusieurs études ont suggéré que les 5-ASA avaient un rôle dans la réduction du risque de CCR. Velayos et coll. ont réalisé une méta-analyse sur 1 932 sujets atteints de RCH (3 études de cohorte, 6 études cas-contrôle) dont 334 cas de CCR et 140 cas de dysplasie. Les critères de sélection des études étaient :
- une exposition aux 5-ASA clairement évaluée
- les cas de CCR et dysplasie rapportés
- odds ratio (OD) et risque relatif (RR) rapportés ou les données pour les calculer
Les résultats poolés suggèrent que l’utilisation de 5-ASA dans la RCH est associée à une réduction de risque de CCR (OR=0,51 ; intervalle de confiance à 95 % [IC95] de 0,37 à 0,69). Le bénéfice apparaît avec une utilisation régulière de mésalamine. L’utilisation au long cours des 5-ASA a une action préventive. Bien que le mécanisme de cette prévention ne soit pas connu, on sait que l’inflammation chronique est l’élément qui déclenche la séquence dysplasie-cancer. Les 5-ASA réduisent ce processus en diminuant le turn-over cellulaire dû à l’inflammation et en accentuant l’apoptose par les voies COX-dépendantes (inflammatoires) et COX-indépendantes (non inflammatoires). Les 5-ASA ont également des propriétés antiradicalaires et anti-oxydantes qui réduisent le stress oxydatif et l’instabilité microsatellitaire, étape précoce importante du développement néoplasique.
Considérant ces résultats et la bonne tolérance de la mésalazine, les sociétés savantes ont abouti au consensus que tous les patients atteints de RCH devaient pouvoir profiter de ce traitement, hormis ceux ayant des contre-indications.
Cependant, des études complémentaires restent nécessaires afin de répondre à des questions importantes qui permettront de déterminer l’utilisation optimale des 5-ASA dans la prévention de la néoplasie colorectale,  telles que :
- Quel est le mécanisme de l’effet chimiopréventif des 5-ASA dans les différents groupes à risque ?
- A quel moment initier la thérapie ?
- Quelles sont les doses, la durée et la fréquence d’administration optimales pour obtenir un effet anti-tumoral ?
- Combien de temps persiste l’effet après arrêt du traitement ?
Les données à disposition aujourd’hui et les avis des sociétés savantes et des autorités de santé ont permis au Laboratoire Ferring d’obtenir des Autorités de Santé une modification des propriétés pharmacodynamiques du Résumé des Caractéristiques Produit des formes orales de Pentasa® (voir encadré), dans lesquelles est mentionnée la réduction du risque de CCR chez les patients atteints de RCH prenant le produit de manière régulière.

Dr Reine Noël

Nugent SG et coll. Gut 2001 ; 48 : 571-577.
Velayos F et coll. Am J Gastroenterol 2005 ; 100 : 1345-1353.
Eaden JA et coll. Gut 2001; 48 : 526-535.
Livia Biancone et coll. ECCO 2008. Journal of Crohn's and Colitis 2008 ; 2 : 63–92.
HAS – Guide ALD 24 – rectocolite hémorragique – juin 2008.
De Vos M. et coll. Clin Pharmacokinet 2000 ; 39 : 85-97.
Wilding IR et coll. Aliment Pharmacol Ther 2000 ; 14: 163-169.
Sandborn WJ et coll. Aliment Pharmacol Ther 2003 ; 17 : 29-42.
Press AG et coll. Aliment Pharmacol Ther 1998 ; 12: 673-678.

 

Publié le 07/12/2009 

Lettre gastro du JIM du 17/12/09





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