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2010

(2010/12) Des variants génétiques rares interviennent dans le caractère héréditaire de la maladie de Crohn (accés libre)


Une équipe du GIGA Recherche de l'Université de Liège a découvert de nouvelles mutations génétiques particulières, des variants rares influençant la prédisposition héréditaire à la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Les variants rares découverts par ces chercheurs s'avèrent protecteurs contre la maladie et non à risque.

La maladie de Crohn est non mortelle mais actuellement incurable et très invalidante, caractérisée par des douleurs abdominales intenses, des hémorragies digestives, des pertes de poids et une fièvre persistante. Il s'agit d'une maladie multifactorielle : la prédisposition d'un individu dépend à la fois de facteurs environnementaux (alimentation, activité physique, ...) mais aussi génétiques. L'héritabilité de la maladie de Crohn est de l'ordre de 80%.

La recherche en génétique humaine vise à identifier les gènes qui soustendent cette héritabilité car de telles découvertes permettent de définir de nouvelles cibles thérapeutiques et de contribuer au développement d'une médecine plus personnalisée.

Grâce aux technologies de génotypage à large échelle (« Etudes d'association génome entier ») disponibles depuis environ trois ans, des dizaines de gènes (plus précisément des loci) de prédisposition héréditaire à des pathologies multifactorielles comme le cancer, l'Alzheimer, les maladies cardiovasculaires ou inflammatoires, etc., ont été découverts. Pour la maladie de Crohn, 100 régions génomiques ont déjà été découvertes contenant des variants génétiques affectant la prédisposition à cette maladie, et des développements de nouveaux médicaments sur la base de ces résultats sont en cours.

Cependant les gènes identifiés à ce jour n'expliquent qu'une faible partie de l'héritabilité (environ 10%) des pathologies complexes étudiées. Les généticiens se posent donc la question de « l'héritabilité manquante ». Plusieurs hypothèses sont à l'étude, dont celle de « variants rares ». Dans ce cas, à des variants à risque fréquents dans la population pour des maladies courantes, s'ajoute une panoplie de variants rares « privés », propres à chaque patient.

C'est à la mise au jour de ces variants rares de la maladie de Crohn qu'est partie l'équipe du GIGA Recherche de l'ULg. Les nouvelles technologies de séquençage à ultra-haut débit dont dispose le GIGA ont permis d'analyse le génome de centaines de patients. Cette exploration ultra-fine du génome a permis de découvrir des variants rares influençant la prédisposition à la maladie de Crohn. Cependant ceux-ci jouent un rôle davantage protecteur contre la maladie que comme facteurs de risque.

Plus précisément, les nouvelles mutations observées réduisent l'activité du récepteur à l'IL23, une hormone qui joue un rôle essentiel dans l'activation du système immunitaire. Ceci suggère que la maladie de Crohn résulte, en partie au moins, d'une réponse immune exagérée contre la flore bactérienne intestinale. Des individus ayant des récepteurs à l'IL23 légèrement déficients (en raison de la présence de variants rares dans le gène correspondant) auraient certainement été désavantagés, par exemple, dans le milieu « chasseur-cueilleur » qui prévalait il y a quelques centaines ou dizaines de milliers d'années, mais sont par contre avantagés dans notre milieu hyper-hygiénique actuel.

« Dans cette publication, nous confirmons que des variants rares contribuent bien à l'héritabilité de la maladie de Crohn, et nous définissons les procédures à suivre pour les identifier, explique le Pr Michel Georges (GIGA-Recherche, ULg). Mais nos calculs montrent aussi que si ces variants rares existent, il n'expliquent pas à eux-seuls toute l'héritabilité manquante. D'autres hypothèses restent encore à explorer pour comprendre de manière détaillée pourquoi nous ne sommes pas égaux face à certaines maladies, comme la maladie de Crohn. »

Source

« Resequencing of positional candidates identifies low frequency IL23R coding variants protecting against inflammatory bowel disease », Nature Genetics, publié en Advance Online Publication 12/12/2010 (doi:10.1038/ng.733)

http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/abs/ng.733.html

Auteurs

Yukihide Momozawa 1, Myriam Mni1, Kayo Nakamura1, Wouter Coppieters1, Sven Almer 2, Leila Amininejad3, Isabelle Cleynen4, Jean-Frédéric Colombel5, Peter de Rijk6, Olivier Dewit7, Yigael Finkel8, Miquel A Gassull9, Dirk Goossens6, Debby Laukens10, Marc Lémann11, Cécile Libioulle1, Colm O'Morain12, Catherine Reenaers13, Paul Rutgeerts4, Curt Tysk14, Diana Zelenika15, Mark Lathrop15, Jurgen Del-Favero6, Jean-Pierre Hugot16, Martine de Vos10, Denis Franchimont3, Severine Vermeire4, Edouard Louis13 & Michel Georges 1


1 Unit of Animal Genomics, GIGA-R and Faculty of Veterinary Medicine, University of Liège (B34), Liège, Belgium
2 Division of Gastroenterology and Hepatology, IMK Linköpings Universitet, Linköping, Sweden
3 Department of Gastroenterology, Erasme Hospital, ULB, Brussels, Belgium
4 Department of Pathophysiology, Gastroenterology Section, Catholic University of Leuven, Leuven, Belgium
5 Registre EPIMAD, Hôpital Calmette, Lille, France
6 Applied Molecular Genomics, Department of Molecular Genetics, VIB, University of Antwerp, Antwerp, Belgium
7 Department of Gastroenterology, Clinique Universitaire St Luc, UCL, Brussels, Belgium
8 Department of Gastroenterology, Karolinska Children's Hospital, Stockholm, Sweden
9 Gastroenterology Department, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain
10 Department of Gastroenterology, University Hospital, Ghent University, Ghent, Belgium
11 Department of Gastroenterology, AP-HP, Hôpital Saint-Louis, Université Paris Diderot Paris-VII, Paris, France
12 Adelaide and Meath Hospital, Dublin, Ireland
13 Unit of Hepato-gastroenterology, GIGA-R and Faculty of Medicine, University of Liège (B34), Liège, Belgium
14 Department of Gastroenterology, Örebro Medical Center Hospital, Örebro, Sweden
15 Centre National de Génotypage, Evry, France
16 INSERM U843, Hopital Robert Debré, Paris, France





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