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Bourses de recherche 2014

Nutrition et fonction de barrière intestinale dans la maladie de Crohn : impact sur le microbiote et les signatures épigénétiques


Responsable : Dr Nicolas BARNICH

UMR Inserm/Université d’Auvergne 1071, Pr A. DARFEUILLE-MICHAUD

 

Il y a actuellement un manque crucial d’études visant à combiner la génétique humaine, l'écosystème intestinal et les facteurs environnementaux dans le contexte des maladies inflammatoires de l'intestin (MICI). Des changements dans les habitudes de consommation alimentaire touchent de nombreux aspects de la biologie humaine, y compris la composition du microbiote intestinal avec des conséquences sur l'homéostasie intestinale et les réponses immunitaires. Les données épidémiologiques incriminent des facteurs alimentaires tels que la propagation du régime «occidental», riche en matières grasses et en sucre, mais pauvre en fruits et légumes, comme facteur de risque pour les MICI. En outre, l'augmentation de la perméabilité intestinale est associée à un risque relatif accru de la maladie de Crohn (MC), en particulier le risque de rechute dans l’année suivant la chirurgie, et de nombreuses études ont démontré le rôle majeur joué par les protéines des jonctions serrées dans l'homéostasie intestinale. Une meilleure compréhension des mécanismes conduisant au dysfonctionnement de la barrière et au défaut de perméabilité intestinale, notamment en étudiant ​​le rôle de la nutrition et des modifications épigénétiques, a un grand intérêt pour orienter le développement de nouvelles molécules pour une meilleure prise en charge des MICI.

Le but de ce projet est d'améliorer la compréhension des mécanismes et les conséquences de l’interaction CEACAM6/bactérie Escherichia coli Adherente-Invasive (AIEC) chez les patients atteints de maladie de Crohn en abordant des questions d'importance fondamentale pour caractériser de nouvelles cibles spécifiques à visées thérapiques. Notre projet ambitieux vise à : (1) déterminer les mécanismes impliqués dans l'altération de l'homéostasie de la barrière intestinale suite à une infection par des bactéries pathogènes, (2) définir l'impact de la nutrition sur la composition du microbiote intestinal, la sélection de bactéries pathogènes, et la susceptibilité de l'hôte à être colonisé par des bactéries pathogènes, (3) étudier les mécanismes impliqués dans l’altération de la fonction barrière induite par une nutrition de type occidentale dans un modèle murin mimant une susceptibilité de MC, et (4) étudier la modulation des marques épigénétiques par un régime spécifique qui peut influencer l’expression de gènes impliqués dans le maintien de la fonction de barrière.

Le projet comporte des nouveautés techniques et scientifiques. Cette étude prend en compte à la fois des facteurs de nutrition et de génétique pour étudier l'impact de l'infection bactérienne sur l'homéostasie de l'intestin, et combine une variété d'études in vitro et in vivo, de la biologie moléculaire au modèle animal. Nous allons élucider comment une infection par des bactéries AIEC module la perméabilité intestinale in vivo dans des conditions de régimes alimentaires particuliers. La partie ambitieuse du projet concerne la modulation des marques épigénétiques par la nutrition sur l'expression de différents gènes impliqués dans le maintien de l'intégrité de la barrière. La meilleure compréhension du mécanisme moléculaire impliqué dans la perméabilité accrue intestinale chez les patients MC dans le contexte d’une nutrition de type occidental, associée à une susceptibilité génétique et à la présence des bactéries E. coli adhérentes et invasives, devrait permettre le développement de nouvelles molécules ciblant les mécanismes spécifiques identifiés à partir de cette étude, afin de mieux prendre en charge les patients présentant une expression anormale au niveau iléale de CEACAM6 en bloquant les perturbations induites par les bactéries AIEC sur l'intégrité de la barrière intestinale.

 

Allocation : 25 000 €





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