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Bourses de recherche 2016

Ciblage des ostéoclastes comme nouvelle approche anti-inflammatoire dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)


Docteur WAKKACH Abdelilah

Equipe : CNRS UMR 7370 - Laboratoire de physiomédecine moléculaire et cellulaire

Faculté de médecine - Bât Faculté de médecine - 28 avenue de Valombrose 06107 Nice

 

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont la conséquence d’une incapacité de l’organisme à réguler les réponses immunitaires dirigées contre des antigènes intestinaux. Une des conséquences de cette réponse est l’accumulation de monocytes inflammatoires et de neutrophiles dans l’intestin qui entretiennent l’état inflammatoire. Cette myélopoïèse augmentée est corrélée avec la sévérité de la maladie et avec une hématopoïèse extramédullaire. Les MICI ont aussi des manifestations extra-intestinales dont la destruction osseuse est une des plus fréquente. Elle affecte plus de la moitié des patients et est une cause majeure d’invalidité. Elle est due à une augmentation de la différenciation et de l’activité des ostéoclastes (OCLs), cellules myéloïdes responsables de la résorption osseuse.

Des travaux récents montrent qu’en plus de leur fonction de résorption osseuse, les ostéoclastes régulent la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques (HSCs) hors des niches médullaires en réponse à un signal de danger (stress, infection, ou inflammation). Cette fonction des ostéoclastes n’a jamais été explorée dans le contexte de l’inflammation chronique. Elle représente pourtant un mécanisme extrêmement intéressant par lequel les OCLs pourraient participer à la myélopoïèse accrue observée dans les MICI et exacerber la maladie.

Le but de notre projet est d’évaluer l’impact de l’activité des ostéoclastes dans l’augmentation de l’hématopoïèse et l’engagement myéloïde observé dans les MICI. Nous évaluerons également le bénéfice thérapeutique du blocage précoce de l’activité ostéoclastique dans un modèle murin de colite induit par le transfert de lymphocytes T CD4+ naïfs chez la souris Rag1-/-. Les résultats de ce projet devraient permettre de vérifier si l’inhibition de l’activité ostéoclastique est une nouvelle cible attrayante pour les MICI, car elle permettrait de limiter à la fois l’inflammation due à une production accrue des cellules myéloïdes et la résorption osseuse. Si les résultats sont positifs, ils conduiront à une étude clinique chez les patients atteints de maladies de Crohn, pour vérifier le bénéfice thérapeutique de cette approche en clinique.

Allocation : 20 000 euros





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