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Bourses de recherche 2016

Impact et pertinence de PARP1 (Poly (ADP-ribose) polymerase 1) dans les maladies inflammatoires de l’intestin


Docteur LAHARIE David

Equipe : Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux - Avenue de Magellan 33600 Pessac

 

Description : Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont caractérisées par une inflammation incontrôlée résultant d’une activation inappropriée et persistante du système immunitaire intestinal contre la flore intestinale normale. La régulation de cette réponse immunitaire est un processus physiologique complexe impliquant de nombreux types cellulaires et mécanismes de signalisation. Les poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs) sont des enzymes de signalisation cellulaire interagissant directement avec leurs protéines cibles, notamment différents facteurs de transcription tels que NF-kB et AP-1. PARP1, l'isoforme la plus abondante, a été décrite comme modulant l’expression de différents médiateurs pro-inflammatoires contrôlant ainsi le degré et les conséquences des phénomènes inflammatoires. Dans des modèles animaux, des études préliminaires ont démontré que l'ablation génétique ou l’inhibition pharmacologique de PARP1 améliore les manifestations biologiques et physiques des MICI. Cependant, le mécanisme par lequel PARP1 contribue aux phénomènes inflammatoires chroniques n’a pas été identifié. De plus, le type cellulaire dans lequel l’inhibition de Parp1 serait le plus relevant dans le cas des MICI reste inconnu.

Problématique et Méthodes : Bien que PARP1 semble jouer un rôle important dans la régulation de l'inflammation dans les MICI et que l’inhibition de cette enzyme s’accompagne d’une amélioration des symptômes des MICI, les connaissances scientifiques relatives à son implication et aux mécanismes d’action chez les patients restent très limitées. L’objectif de ce projet de recherche clinique est par conséquent de déterminer comment PARP1 pourrait participer au contrôle des réponses immunitaires intestinales en modulant les voies de signalisation cellulaire dans les cellules épithéliales et l’activation du facteur de transcription NF-kB. L’impact de PARP1 sur la composition du microbiome ainsi que l’activation de lymphocytes T régulateurs (cellules immunitaires contrôlant les réactions inflammatoires détrimentales) sera recherché.

Les données obtenues devraient permettre de guider le développement de nouvelles stratégies therapeutiques ciblant l’activité de PARP1, dans le but d’améliorer les traitements actuels pour les patients atteint de MICI.

Relevance : PARP1 a été impliquée dans de multiples étapes conduisant à la transformation malignes des cellules épithéliales incluant le contrôle du cycle cellulaire, la prolifération et la différentiation de ces cellules. Par conséquent, les résultats générés peuvent également fournir des informations essentielles concernant non seulement le rôle de PARP1 dans les processus inflammatoires mais dans le développement (et la thérapie) des cancers.

Allocation : 20 000 euros





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