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par décret du 14 août 1996 J.O du 22 août 1996


Bourses de recherche 2017

Mise au point d’un biogel actif comme traitement de la rectite chronique inflammatoire


Dr OGIER-DENIS Eric

Equipe : Equipe Ogier-Denis/Hugot INSERM U1149 - Directeur : Pr MONTEIRO Renato

71 avenue des Martyrs – CS 90181, 38042 GRENOBLE Cedex 9

 

Au sein des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), l’atteinte isolée du rectum constitue une entité à part entière, tant au plan topographique que pronostique. La majorité des rectites correspond à des formes distales de rectocolite hémorragique (RCH), et plus rarement à des formes distales de maladie de Crohn ou de colite inclassée. Près de la moitié des patients souffrants de RCH ont une atteinte limitée au rectum, dont 10 % vont répondre à la définition de la rectite réfractaire par leur non réponse aux traitements conventionnels de la RCH. Les rectites chroniques sont dans une impasse thérapeutique majeure liée en partie au fait que les patients présentant de telles atteintes sont systématiquement exclus des essais cliniques pour la RCH. En pratique courante, les anti-TNF systémiques sont utilisés dans les rectites réfractaires avec une efficacité modérée dans 50% des cas mais avec leur lot d’effets secondaires.

L’objectif de ce projet de recherche est de valider l’efficacité thérapeutique d’un biomatériau actif injectable localement constitué de polymères de polysaccharides (sucres) et couplé à un agent thérapeutique (anti-TNF) sur deux modèles de souris développant une rectite induite par instillation intra rectale au TNBS (agent chimique qui érode la muqueuse du côlon et induit une inflammation) ou par irradiation rectale sur animal entier (par un accélérateur de particules induisant une inflammation locale intense).

Nous pensons que la combinaison d’acide hyaluronique (AH) de haut poids moléculaire ou d’autres polysaccharides produit par des champignons ou des bactéries et de grade médical (tels que le pullulane et dextrane 500) avec un anticorps anti-TNF, constituerait des biofilms actifs alliant les fonctions de reconstruction de la la muqueuse des polysaccharides aux propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrosantes de l’anticorps. Différentes techniques de couplage de l’anti-TNF aux différents polymères seront évaluées (couplage chimique covalent, couplage par nanoparticules, couplage par émulsion) et leur efficacité sur l’amélioration de la rectite sera testée séquentiellement sur les souris. Les critères d’évaluation seront basés sur l’amélioration des scores de colite clinique et histologique, l’expression des cytokines inflammatoires, l’identification des cellules immunitaires et la restauration des fonctions de la barrière épithéliale colique d’un point de vue histologique et fonctionnel. La biodisponibilité et les critères physicochimiques des biofilms seront évaluées sur animal vivant par des techniques d’imagerie comme l’IRM sur petit animal ou microscopie fluorescente. L’ensemble des techniques nécessaires à cette étude sont d’ores et déjà acquises par les différents partenaires du projet.

Résultats attendus : Dans l’hypothèse d’une efficacité thérapeutique des biofilms dans les modèles expérimentaux nous espérons mettre au point un nouveau traitement local des rectites inflammatoires chroniques chez l’homme. Le service hospitalier associé à l’étude est un des centres de références de la prise en charge des patients atteints de MICI (Y. Bouhnik, CHU Bichat, Service de Gastroentérologie, MICI et Nutrition) notamment de rectites réfractaires et l’apport biotechnologique de deux laboratoires spécialisés dans les polymères et les biomatériaux sont des atouts importants dans le développement et la faisabilité de tels traitements.

Allocation : 20 000 euros





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