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par décret du 14 août 1996 J.O du 22 août 1996


Bourses de recherche 2019

Caractérisation moléculaire des entéropathies et colites monogéniques


Responsable scientifique : Mme Nadine Cerf-Bensussan 
Equipe : Laboratoire d'Immunité intestinale, Inserm U1163
Directeur : Mme Nadine Cerf-Bensussan
Etablissement : Institut Imagine, Paris

  

Titre du projet : Caractérisation moléculaire des entéropathies et colites monogéniques

  

Objectif

Poursuivre la recherche de causes génétiques à l’origine de certaines formes rares mais particulièrement sévères de maladies intestinales chroniques inflammatoires (MICI) afin d’en améliorer le diagnostic et la prise en charge.

 

Situation du sujet

Dans la majorité des MICI, le rôle de facteurs génétiques de prédisposition apparaît faible comparé à celui des facteurs environnementaux. A l’inverse, les facteurs génétiques ont un rôle déterminant dans un petit sous groupe de patients présentant une maladie très sévère et résistante aux traitements.

Ainsi, des études récentes dont les nôtres, montrent que des cas rares mais très sévères de MICI peuvent être la conséquence d’une mutation affectant un gène indispensable au bon fonctionnement de la barrière intestinale. Ces maladies dites monogéniques débutent le plus souvent dès les premiers mois ou années de vie. Des cas se révélant chez l’adulte sont néanmoins possibles. L’identification aussi précoce que possible du défaut moléculaire est indispensable pour définir le traitement le plus pertinent et améliorer espérance et qualité de vie.

Le nombre important et croissant de défauts moléculaires identifiés complique le diagnostic. Pour circonvenir cette difficulté, nous avons mis au point au laboratoire, en collaboration avec plusieurs plateformes de l’Institut Imagine (Institut des Maladies génétiques) une méthode permettant un balayage exhaustif et simultané de 129 gènes impliqués à ce jour dans les formes monogéniques de MICI. Si ce premier balayage ne permet pas d’identifier une cause génétique, nous poursuivons les recherches en réalisant un séquençage complet de tout l’ADN codant (ou exome), en comparant un patient à sa famille (parents +/- fratrie saine). Cette approche a déjà porté ses fruits puisqu’elle nous a permis d’identifier et de publier des patients avec présentations cliniques atypiques, et de décrire des nouveaux gènes indispensables au maintien de l’équilibre de la barrière intestinale.

 

Problématique

Nous souhaitons réaliser un séquençage d’exome entier chez 6 familles sélectionnées du fait de la sévérité de leurs maladies.

 

Méthodes

La cohorte de patients avec MICI sévère chez qui nous suspectons une cause génétique comprend actuellement 415 patients, recrutés soit via le protocole de recherche multicentrique français IMMUNOBIOTA (11 centres de gastroentérologie pédiatrique et 1 centre de gastroentérologie adulte), soit grâce au réseau européen de gastroentérologues pédiatres (GENIUS group, www.genius-group.org).

Les critères d’inclusion sont un début de la maladie avant 6 ans, une histoire familiale et/ou des symptômes évoquant une maladie génétique. Approximativement 80 nouveaux patients sont recrutés chaque année.  Parmi eux, nous avons sélectionnés 6 familles pour lesquelles toutes les méthodes diagnostiques ont échoué. Nous souhaitons poursuivre leur analyse en réalisant des séquençages d’exome entier sur chaque famille (trio avec patient et 2 parents, +/- en ajoutant la fratrie saine). Les prélèvements de ces patients sont dès à présent disponibles au laboratoire. Les outils et logiciels nécessaires à la réalisation de ce travail sont disponibles et maîtrisés dans l’équipe.

 

Résultats attendus

Dans les MICI très sévères à début plus tardif, la découverte de formes monogéniques permettrait d’adapter le traitement pour cibler le défaut moléculaire. Notre objectif est d’élaborer une cartographie des gènes indispensables pour le maintien de l’équilibre de la barrière intestinale chez l’Homme, de développer une stratégie d’analyse spécifique au diagnostic de ces maladies rares et sévères, et de traduire ces résultats en une prise en charge spécifique et personnalisée pour ces patients. A terme, nous espérons que ces travaux permettront d’envisager la création d’un centre de diagnostic pour ces cas rares mais particulièrement sévères de MICI.

 

Allocation : 12 000 €

 

 

 

 

*Logo réalisé avec 





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