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Bourses de recherche 2018

Etude de la fonction immunomodulatrice d’une protéine parasitaire dans la maladie de Crohn


Dr FARCE Amaury

 

Equipe : Lille Inflammation Research International Center  - UMR U 995 Inserm / Université Lille / CHRU de Lille

Directeur : Pr DESREUMAUX Pierre 

Faculté de Pharmacie 3 rue du Professeur Laguesse 59006 Lille


Le contexte

L'origine de l'inflammation intestinale dans la maladie de Crohn est encore inconnue. Or, il a été constaté que la maladie de Crohn est plus rare dans les pays où la population est sujette à des infections par parasites – appelées parasitoses. Ces parasites modulent la réponse immunitaire de l’hôte (i.e. personne ou animal infecté par le parasite) pour survivre dans l’organisme. La suractivation du système immunitaire étant un des éléments majeurs de la maladie de Crohn, l’interaction entre le parasite et l’hôte semble être une piste d’exploration pour comprendre les mécanismes de l’inflammation impliqués dans la maladie de Crohn.

Lors de travaux antérieurs, une protéine d’œufs de parasites - appelés schistosomes - a été identifiée : la Gluthation S-Transférase (GST). Cette protéine serait responsable de l’activité immmunomodulatrice de ces parasites, via deux mécanismes :

  • La production de gluthation, molécule à propriété antioxydante,
  • L’augmentation du taux de prostaglandine D2, régulant l’inflammation.

L’objectif de ce projet est donc de comprendre laquelle de ces deux activités est responsable de l’effet positif de la GST sur l’inflammation intestinale.


L’étude

L’étude des mécanismes d’action repose sur trois phases successives :

  • Construction d’un modèle pharmacophorique, étape qui correspond à une analyse informatique de la structure 3D de la molécule GST. Cette structure 3D identifiée constitue le pharmacophore de GST et permet de comprendre quelles parties de la structure peuvent réagir avec d’autres molécules.
  • Criblage virtuel, analyse qui permet de chercher dans des bases de données informatiques les molécules pouvant interagir avec le pharmacophore de GST.
  • Activité in vitro, les molécules retenues seront testées pour analyser leur pouvoir inhibiteur de l’activité de GST. Celles qui bloquent la synthèse du glutathion mais pas de la prostaglandine D2 (et qui ne se révèleront pas toxiques), seront testées chez l’animal dans une étude ultérieure.

Le blocage spécifique de la formation du gluthation sans empêcher celle de la prostaglandine D2 permet de vérifier lequel de ces deux composés est responsable de l’activité immumodulatrice positive du GST du parasite.


Les résultats attendus

L'objectif principal de l'étude est donc une meilleure compréhension des mécanismes de la modulation de l'immunité liée au parasite. En retour, ces mécanismes identifiés pourraient être une cible privilégiée pour le développement de nouvelles thérapies.


Allocation : 15 000 euros





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