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Bourses de recherche 2015

Etude phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes MAIT intestinaux : implications pour la maladie de Crohn


TREINER Emmanuel

Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan, Inserm UMR1043, Equipe 5 : maladies inflammatoires du système nerveux central : mécanismes et traitements.

Inserm UMR1043CHU Purpan330 avenue de Grande-Bretagne31059 cedex 9 Toulouse

La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique résultant en partie d’une rupture de l’équilibre normal entre le système immunitaire intestinal et la flore bactérienne commensale du tube digestif. De très nombreux progrès ont été réalisés, en particulier dans la dernière décennie, permettant d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques grâce à l’analyse rigoureuse des différents effecteurs immunitaires impliqués dans cette pathologie. Cependant, il reste de nombreuses lacunes dans nos connaissances, comme en témoigne l’insuccès de certains essais cliniques pourtant prometteurs, tels que les biothérapies ciblant les interleukines 12, 23 et 17. Il convient donc de poursuivre cet effort de décryptage de la physiopathologie de la maladie de Crohn. Nous avons identifié il y a plusieurs années une population de lymphocytes singuliers, appelés lymphocytes MAIT (Mucosal-Associated Invariant T cells). Ces cellules sont présentes en nombre très significatif dans le sang circulant ainsi que la muqueuse intestinale des sujets sains, et présentent des capacités pro-inflammatoires et anti-infectieuses très importantes. Plusieurs travaux suggèrent leur implication potentielle au cours de différentes pathologies inflammatoires chroniques. Nous avons montré récemment que les patients atteints de maladie de Crohn présentaient une activation et un recrutement de leurs lymphocytes MAIT sanguins vers les zones inflammatoires de l’intestin. Ces lymphocytes peuvent être activés de deux façons : soit par la reconnaissance de molécules d’origine microbienne, soit par l’action de facteurs solubles produits au cours de l’inflammation (interleukines 12 et 18). A l’issue de cette activation, ils produisent eux-mêmes des facteurs inflammatoires importants dans la physiopathologie de la maladie de Crohn, tels que l’interleukine-17 et l’interféron gamma. Au cours de cette pathologie, on observe une augmentation du passage de bactéries de la flore commensale à travers la paroi intestinale, ainsi qu’une sur-production des cytokines inflammatoires IL-12 et 18. Nous faisons donc l’hypothèse que ces évènements observés dans l’épithélium intestinal sont responsables, ensemble ou séparément, de l’activation des lymphocytes MAIT et de leur recrutement au niveau intestinal. Les lymphocytes MAIT ont jusqu’à présents été étudiés essentiellement dans le sang. Ils n’ont jamais été réellement caractérisés au niveau de la muqueuse digestive, bien que ce site anatomique présente de très nombreuses particularités au plan immunologique. Le but de ce projet consiste donc à analyser cette population lymphocytaire particulièrement pertinente quant à la physiopathologie de la maladie de Crohn spécifiquement au niveau des muqueuses digestives de l’iléon terminal et du colon. Nous étudierons des prélèvements sains et inflammatoires, issus de chirurgie intestinale, afin de déterminer la fréquence de ces cellules, leur expression de différents marqueurs d’intérêts, et surtout leurs fonctions en réponse à différents stimulis activateurs in vitro. Nous comparerons également les fonctions des lymphocytes MAIT muqueux par rapport aux cellules sanguines. Cette étude offrira la première caractérisation de cette population d’intérêt au sein même du tissu digestif, et ouvrira la voie vers de possibles manipulations futures.

 

Allocation : 20 000 euros

 





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