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Bourses de recherche 2019

Fonction de la barrière intestinale dans les MICI


Responsable scientifique : Pr Sophie Thenet
Equipe : Laboratoire Microorganismes, molécules bioactives et physiopathologie intestinale, ERL Inserm U1157  
Directeur : Pr Philippe Seksik
Etablissement : Hôpital Saint-Antoine, Paris
   

Titre du projet : Fonction de barrière intestinale et quorum sensing bactérien : rôle bénéfique de l’acyl-homosérine lactone (AHL) 3-oxo-C12:2 dans les MICI

 

Résumé

L’objectif de ce projet est d’identifier et de comprendre les mécanismes qui permettent aux bactéries du microbiote intestinal d’influencer l’efficacité de la barrière intestinale. Notre équipe s’intéresse depuis plusieurs années à la fonction de la barrière intestinale et à sa dérégulation dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et dans les maladies métaboliques.

Nous avons décrypté des mécanismes qui contrôlent l’étanchéité de la barrière quand elle est soumise à des agressions affectant les jonctions intercellulaires de l’épithélium intestinal. Le microbiote est apparu durant la dernière décennie comme un acteur majeur dans les pathologies intestinales. L’équilibre entre les différentes espèces bactériennes est modifié au cours des MICI. Aujourd’hui, il est nécessaire de comprendre comment ces changements de composition du microbiote sont capables d’avoir des conséquences sur l’hôte et en particulier sur les cellules épithéliales de l’intestin, responsables de la fonction de barrière.

Nous nous sommes intéressés à des molécules impliquées dans un mode de communication inter-bactérienne, appelé quorum sensing car elles sont sécrétées à partir d’une certaine densité bactérienne (quorum). Ces molécules de la famille des N-acyl-homosérine lactones (AHLs), sont synthétisées par les bactéries et leur permettent d’adopter un comportement de groupe. Jusqu’ici, on ignorait si ce type de molécules était présent dans le microbiote de l’intestin.

Notre équipe a récemment mis en évidence plusieurs AHLs dans l’écosystème intestinal, dont l’une est perdue chez les patients MICI en période de poussée inflammatoire. De façon intéressante, la présence de cette AHL, la 3-oxo-C12:2, est associée à un microbiote normal (normobiose) et son absence à un déséquilibre (dysbiose), indiquant des effets protecteurs sur le microbiote intestinal. La structure de la 3-oxo-C12:2 est très proche d’une autre AHL, la 3-oxo-C12, qui est synthétisée par une bactérie pathogène opportuniste et qui exerce des effets délétères sur la fonction de barrière. Il est donc indispensable d’étudier si cette nouvelle AHL modifie les propriétés de la barrière intestinale.

Notre projet propose d’évaluer le rôle de cette nouvelle AHL sur la fonction de barrière intestinale.  Nous étudierons ses effets sur la perméabilité de l’épithélium intestinal et nous les comparerons à ceux exercés par l’AHL du pathogène opportuniste.

Notre étude sera réalisée à l’aide d’une lignée de cellules intestinales qui permet de reproduire une monocouche de cellules formant une barrière entre le compartiment luminal, mimant la lumière intestinale, et celui mimant le milieu intérieur. Chacune des deux AHLs sera ajoutée au pôle luminal et nous mesurerons la perméabilité de l’épithélium par le passage de traceurs fluorescents entre les deux compartiments. L’intégrité des jonctions intercellulaires assurant l’étanchéité de l’épithélium sera analysée. De plus, des premiers résultats montrent que l’AHL 3-oxo-C12 :2 exercent des effets bénéfiques sur le microbiote intestinal de souris en favorisant une composition de microbiote normale (normobiose). Nous souhaitons donc étudier chez des souris exposées à cette AHL si ces effets peuvent s’accompagner de modifications bénéfiques des propriétés de la barrière intestinale et si cette molécule peut avoir un rôle protecteur dans un modèle mimant les MICI. 

Nos premiers résultats montrent que la 3-oxo-C12:2, d’origine intestinale et déficiente chez les patients atteints de MICI, aurait un effet protecteur sur la barrière intestinale. Ce projet apportera une meilleure compréhension des mécanismes d’action de cette nouvelle molécule du quorum sensing, qui constitue une piste de traitement innovant possible pour réduire l'inflammation et restaurer la normobiose dans les MICI.

 

Allocation : 16 000 €

 

 

 

 

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