Étude du flux autophagique dans la maladie de Crohn à localisation iléale
NOM :
Pr Mathias FAURE
TITRE :
Étude du flux autophagique dans la maladie de Crohn à localisation iléale: impact des polymorphismes touchant des gènes associés à l’autophagie et du portage par des Escherichia coli adhérentes et invasives
EQUIPE :
- Pr Mathias FAURE
- Dr François LOÏC-COSSET
Equipe Autophagie Infection Immunité, INSERM U1111, CIRI Centre International de recherche en Infectiologie, Lyon
Les raisons qui conduisent au développement puis à la pérennisation de l’inflammation intestinale dans la maladie de Crohn restent méconnues. Néanmoins des anomalies de la réponse immunitaire à la flore intestinale survenant sur un terrain génétiquement prédisposé constituent l’hypothèse actuelle la plus solide pour expliquer l’origine de la maladie. L’autophagie (du grecque « se manger») constitue un ensemble de voies de dégradation de divers constituants à l’intérieur des cellules (organites, protéines, …). L’autophagie représente une activité biologique physiologique et ubiquitaire indispensable au maintien de l’homéostasie cellulaire en permettant l’élimination et le recyclage de tous les composants sénescents ou obsolètes de la cellule. Ce mécanisme cellulaire est aussi capable de répondre à différentes situations de stress, notamment à une infection par un microbe et conditionne la réponse immunitaire. Or de nombreux gènes de prédisposition de la maladie de Crohn (plus de 60 gènes) impliquent le processus d’autophagie (comme ATG16L1, IRGM, …). Des données expérimentales récentes suggèrent que l’autophagie est déficiente dans la maladie de Crohn et pourrait ainsi contribuer à l’inflammation intestinale en empêchant l’élimination notamment de certains microbes dans les cellules de l’immunité et l’épithélium intestinal. Nous savons aussi que le microbiote intestinal est modifié dans la maladie de Crohn avec une dysbiose et une prévalence accrue de bactérie, appelée E coli adhérente invasive (AIEC) notamment dans certaines localisations de la maladie affectant électivement l’intestin grêle. Nous avons récemment mis au point et validé au laboratoire une méthode unique d’analyse dynamique de l’autophagie appelée « signature autophagique », capable d’évaluer et quantifier le niveau global du flux autophagique chez l’Homme.
Nous proposons dans ce projet de comparer la signature autophagique à partir de cellules immunitaires obtenues chez des patients atteints de la maladie de Crohn avec celle de patients témoins. Nous d’analyserons aussi l’association entre le niveau du flux d’autophagie et i) la présence ou non d’un panel de gènes de prédisposition à la maladie de Crohn impliquant l’autophagie et ii) la colonisation par les bactéries AIEC. Ce travail doit permettre pour la première fois d’étudier précisément l’autophagie dans la maladie de Crohn en prenant en compte les facteurs génétiques et environnementaux (microbiote intestinal) associés et d’ouvrir ainsi des perspectives notamment en termes de stratification de la maladie mais aussi de prédiction de la réponse aux traitements et de thérapeutiques mieux ciblées.
