Evaluation préclinique d’un nouvel agoniste intestinal du récepteur aux acides biliaires TGR5 pour le traitement des MICI

NOM :

Mr. Benjamin BERTIN

 

TITRE :

Evaluation préclinique d’un nouvel agoniste intestinal du récepteur aux acides biliaires TGR5 pour le traitement des MICI

 

EQUIPE :

• Benjamin BERTIN

LIRIC UMR995 – Equipe 1 « Maladies inflammatoires digestives : physiopathologie et développement de cibles thérapeutiques » – Université de Lille – Faculté de Pharmacie

• Pierre DESREUMAUX

 

L’efficacité des traitements proposés aux patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) est globalement insuffisante, caractérisée par un manque de spécificité et l’induction d’effets indésirables. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la prise en charge des malades est toujours une nécessité.

Récemment, l’intérêt d’une nouvelle famille de molécules a été clairement démontré pour le traitement de pathologies métaboliques et inflammatoires au niveau du tube digestif. La plupart de ces molécules sont souvent peu solubles dans l’eau, les rendant difficiles à prendre par voie orale. Elles sont surtout absorbées facilement par l’estomac et l’intestin et passent très vite dans le sang, diffusant dans tout l’organisme. Dans ce contexte, peu de principe actif arrive en quantité suffisante dans le colon, impliquant de fortes doses requises et des effets secondaires non désirés. Notre consortium, constitué de partenaires chimistes, biologistes et immunologistes, a conçu un candidat médicament inédit issu de cette famille, sélectionné parmi un grand nombre de molécules synthétisées. D’un point de vue chimique, ce candidat médicament est très stable et soluble dans l’eau. Les premières expériences réalisées sur des cellules en culture montrent un effet anti-inflammatoire prometteur et l’absence de toxicité de la molécule. Dans une expérience pilote, l’efficacité de ce traitement a été évaluée dans un modèle d’inflammation intestinale chez la souris qui mime la pathologie humaine. De manière très encourageante, les résultats obtenus montrent que le traitement améliore nettement les symptômes et les marqueurs inflammatoires. Par ailleurs, le composé est très bien toléré par l’animal.

Le caractère innovant de notre projet réside ainsi en l’emploi d’une nouvelle molécule, à visée topique intestinale, puissant activateur d’un récepteur cellulaire aux acides biliaires appelé TGR5. Par ailleurs, la molécule développée présente un faible passage dans la circulation sanguine, limitant ainsi le risque d’effets indésirables.

L’objectif principal de ce projet est d’étendre ces données préliminaires et d’évaluer les propriétés anti-inflammatoires de notre composé dans deux modèles murins distincts d’inflammation intestinale. Au-delà de la confirmation de l’efficacité thérapeutique in vivo, renseignée par la mesure de multiples biomarqueurs pathologiques et l’analyse de biopsies du tube digestif, l’utilisation in vitro de cellules de l’intestin et de cellules du système immunitaire va aussi permettre d’étudier ses mécanismes d’action. En conclusion, l’issue de ce projet doit permettre de valider l’évaluation préclinique de ce nouveau candidat chez la souris et fournir suffisamment d’arguments pour considérer une future application en clinique, par une étude chez des patients atteints de MICI.